AKUT VİRAL HEPATİT Prof Dr İlyas DÖKMETAŞ

Akut Viral Hepatit Değişik etkenler (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV, TTV, SENV ) tarafından oluşturulan primer olarak karaciğeri tutan ikterik veya anikterik formda seyreden sistemik bulguları olan, bildirimi zorunlu bir infeksiyon hastalığı. Hastalık etkenin türüne göre şifa ile sonlanabileceği gibi, taşıyıcılık, kronikleşme, siroz ve karaciğer kanserine de sebep olabilir. Fulminan hepatit sonucu ölümler görülebilir

Bilirubin Metabolizması Hemoglobin  Globulin Hem Hemoksijenaz  Biliverdin  Biliverdin Redüktaz  İndirekt Bilirubin  Y ve Z proteinleri  Karaciğer Glukronil Transferaz Direkt Bilirubin DB  Safra yolu ile barsak Sterkobilin , Sterkobilinojen Ürobilin, Ürobilinojen

AKUT VİRAL HEPATİT Asemptomatik hastalık Akut hepatit : Anikterik hepatit, ikterik hepatit Taşıyıcılık Kronik Hepatit Fulminant hepatit Siroz Hepatoselüler Karsinoma

AVH etkenleri ve bazı özellikleri HAV 1973 HBV 1965 HCV 1989 HDV 1977 HEV 1983, 90 HGV 1999 İD 15-40 gün 45-180 gün 2-26 hafta 2-7 hafta 15-60 gün Aile Picornavir Hepadnavir Flavivirus Viroid Calcivirus Genom RNA DNA Bulaş FO PE Taşıyıcı - + +? Kronik

AVH: Bulaş yolları Parenteral yol Cinsel ilişki Vertikal yol Horizantal yol Fekal oral bulaş Diğerleri

HAV HAV 27 - 32 nm, tek sarmallı, zarfsız RNA virusudur, tek bir serotipi vardır. Hücre – doku kültürlerinde çoğaltılabilir. EM inceleme ile dışkıda tesbit edilebilir. En önemli rezervuarı insandır. HAV ince barsak mukozası ve hepatositlerde replike olur.

HAV HAV dış ortama dirençli, UV ışına duyarlıdır Kurumuş formu oda ısısında haftalarca, - 20 C’de yıllarca, suda aylarca canlı kalır. Eter, kloroform ve mide asidine dirençlidir. Kaynatma ile 5 dakikada , otoklovda 121 C’de 30 dakikada inaktive olur. İyot’un 3 mg / lt’lik konsantrasyonunda 5', sodyum hipoklorid’de 5 –15' inaktive olur.

HAV Tüm dünyada yaygın olarak görülmekte, gelişmekte olan ülkelerde çocukluk çağında (anikterik), gelişmiş ülkelerde ileri yaşlarda (ikterik) infeksiyonlara neden olmaktadır. Tüm dünyada tek serotipi var Gelişmiş ülkelerde infeksiyonun insidensi düşüktür, nedenleri: 1-Temiz içme suyu kullanımı 2-Alt yapının düzgün olması 3-Sosyo ekonomik durum; Su, sabun, kültür !

Hepatit A Serolojisi Semptomlar 1 2 3 4 5 6 12 24 Total anti-HAV Titre 1 2 3 4 5 6 12 24 Total anti-HAV Titre ALT IgM anti-HAV Hepatit A Serolojisi Fekal HAV

Ülkemizde HAV seropozitiflik oranı % Akbulut, Elazığ 0-1 yaş: 12 0-18 yaş: 72 Öztürk, İstanbul 1-3 yaş: 17 4-6 yaş: 40 7-14 yaş: 48 Tekeli, Ankara: 99 Babacan, İst.: 67 Dündar, Adana: 99 Mıstık, Bursa: 97 Poyraz, Sivas: 91 Kılıç, Kayseri: 96 Turfan, Diyarbakır: 98 Kurt, Ankara: 89-100

HAV: Risk gurupları Temizlik işçisi, kanalizasyon çalışanları Anormal seksüel ilişki, eşcinsel yaşam Kalabalık ortam ve kırsal kesimde yaşam ! Alt yapısı bozuk arazi: Askeri personel Hastalığın yaygın olduğu bölgeye seyahat Bakım hastası, kreşteki çocuklar, bakıcılar Entelektüel yeteneği bozulmuş bakım gereken hastalar İV ilaç bağımlıları

HAV BULAŞ YOLLARI Kişiden kişiye direkt temasla: Aile içi, çocuklar Besinler ve su yoluyla: 1998 Şhangai epidemisi: Çiğ istiridye yenilmesi; 310.000 kişi etkilendi. Ortak kullanılan havuz, gıda satıcılar ABD’de son epidemi; yeşil soğan! Paranteral yol: Transfüzyon ile geçiş oranı düşük* Prenatal yol: Viremik dönemde anne kanı veya dışkı.. Bilinmeyen (Tükrük’ de HAV+, seyahat, İV uyuşturucu) *1- Kısa viremi ve düşük HAV konsantrasyonu 2- Taşıyıcılığın olmaması 3- HAV’a karşı oluşan antikorların da verilmesi

HBV HBV çift sarmallı bir DNA virusudur Suda 30 C’de 6 ay, - 20 C’de yıllarca canlı kalır. Glukoraldehide (%01-02 lik) ve sodyum hipokloride (%0.5-1 lik) duyarlıdır Kaynatma ile 10-20', otoklovda 121 C’de 15', 180 C’de 1 saatte inaktive olur. UV ışının etkisi yoktur

Vücut sıvılarında HBV konsantrasyonu ve bulaş yolu Yüksek Orta Çok az, yok Kan Semen İdrar Serum Vaginal sıvı Dışkı Yara, eksüda Tükrük Ter Gözyaşı Süt

HBV bulaş IV ilaç kullanımı ve madde bağımlıları Çok eşli yaşam Çoğul kan transfüzyonu Hemodiyaliz hastaları Transplant alıcıları Hapishane ve benzeri toplu yerlerde yaşam HBsAg (+) anneden doğan bebekler ve eşleri

Dünyada HBV endemisitesi Düşük Orta Yüksek HBsAg pozitifliği < %2 % 2-10 >% 10 Anti HBs pozitifliği % 5-10 % 20-60 % 70-90 Etkenin alındığı yaş Erişkin YD, Ç, E YD, Çocuk Bulaş yolu Cinsel ilişki Horizantal Perinetal Coğrafi bölge K. Avrupa B. Avrupa K. Amerika Avustralya Avrupa G. Amerika Japonya Orta doğu Afrika GD Asya Çin

HBV’DE SEYİR BEBEKLER ERİŞKİNLER İyileşme Kronikleşme KS HSK % 1 Akut % 99 asemptomatik % 80 Asemptomatik % 20 Akut (% 1 Fulminant ) İyileşme %5 %95 Kronikleşme KS HSK Tüm olguların % 0.5’i Tüm olguların % 40’ı

Hepatit B Serolojisi Titre Weeks after Exposure Total anti-HBc Semptomlar HBeAg anti-HBe Total anti-HBc IgM anti-HBc anti-HBs HBsAg 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Hepatit B Serolojisi Weeks after Exposure Titre

Hepatit B Serolojisi; Yaş ve Kronikleşme 100 100 80 Chronic Infection (%) 80 60 60 Kronik infeksiyon Symptomatic Infection (%) 40 40 Kronik infeksiyon (%) 20 20 Semptomatik Infeksiyon Doğum 1-6 ay 7-12 ay 1-4 yaş Genç ve erişkinler Yaş ve semptomatik Infeksiyon

Kronik HBV Infeksiyonu serolojisi Akut (6 ay) Kronik (Yıllar) HBeAg anti-HBe HBsAg Total anti-HBc Titre IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 hafta Yıllar

HCV HCV 1989’da Choo ve ark tarafından tanımlandı Dünyadaki seropozitiflik oranları % 001- % 6, Dünyada 170 milyon Anti HCV + insan var Kronik hepatit, siroz ve HCC nedeni Aşısı yok

HCV Virüsün yapısal sitrüktürel ve nonstrüktürel proteinlerine karşı oluşan nötralizan antikorların varlığı ile (Anti HCV +) tanı konulur. Oluşan antikor virusun çok sık mutasyona uğraması nedeniyle farklı genomları tanıyamaz bu nedenle bağışıklık göstergesi olarak kabul edilmez PCR: HCV RNA + KC biyopsisi ve immünohistokimyasal boyama; poliklonal veya monoklonal antikor kullanılarak KC’de HCV antijenleri tesbit edilebilir (%60-70)

HCV HCV genotipleri dünyada farklı bölgelerde dağılım gösterir Genotip 1,2,3 Avrupa, K Amerika, Çin, Japonyada Tip 1 a K Avrupa, K Amerikada, Tip 1 b Japonya, Güney ve Doğu Avrupada yaygın olarak bulunur Genotip 4 Ortadoğu ülkeleri, Mısırda Genotip 5 Güney Afrikada Genotip 6 Hong Kong, Vietnamda sık görülür Ülkemizde Genotip 1, subtip b (%65-90) sık görülür

HCV seropozitiflik oranları % Hemofilili hasta: 42 - 100 Diyaliz hastaları: 14 - 79 Sağlık personeli: 0 - 2.9 Genelev çalışan: 4 – 12 Kan donörleri: 0.2 - 10 ABD: 0.2 Avrupa: 1 G Amerika, Çin: 5 Afrika: 10 Türkiye: 1 Genel popülasyon İspanya 0.6 İtalya 0.8 ABD 1.5 İsviçre 1.5 Türkiye 1.8 Japonya 2.3 Yemen 2.6 Kamerun 9.8

HCV serolojisi Titre Time after Exposure anti-HCV ALT Normal 1 2 3 4 5 Symptoms Titre ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Months Years Time after Exposure

HCV Akut HCV infeksiyonu çoğunlukla anikterik, asemptomatik formda geçer, % 60-80 olgu kronikleşir Kronik olguların % 20’de Siroz ... HCC gelişir. HCV’de Bulaş yolları Paranteral; Transfüzyon, transplantasyon, dializ.. Perinatal yol, vertikal geçiş Cinsel ilişki; süre, sıklık, travmatik ilişki, ilave PİD Horizantal ; Diş fırçası, Jilet... Nosokomiyal bulaş; Kalp cerrahı  5 hasta, kolonoskopi

HCV PTH’lerin % 90’ından sorumlu idi İnfekte donörden transfüzyon yada transplantasyon Ortak enjektör kullanımı Hemodiyaliz İnfekte iğne batmaları Anti-HCV-pozitif birey ile cinsel ve /veya aile içi temas (?) Çok cinsel eşlilik HCV ile infekte anneden doğum (?)

HCV’de Bulaş Yüksek risk Düşük risk İV ilaç bağımlılığı Multipl transfüzyon Transplant alıcıları Hemodiyaliz hastaları Düşük risk Aile içi bulaş Sağlık personeli Vertikal geçiş HCV’li eş Alkolikler

6 ay 6 ay 10-30 yıl 10-30 yıl Kronik Kronik İnfeksiyon İnfeksiyon %85 HCV HASTALIĞIN SEYRİ Anikterik Anikterik ALT normal ALT normal %80 %80 12 yıl Kronik Kronik HCV HCV İnfeksiyonu İnfeksiyonu İnfeksiyon İnfeksiyon KPH KPH %85 %20 %20 18 yıl İkterik İkterik KAH KAH Fulminans Fulminans KS KS 24 yıl 6 ay 6 ay 10-30 yıl 10-30 yıl HSK HSK Akut Akut Hepatit Hepatit Kronik Kronik Hepatit Hepatit 6 AY 10-30 YIL

Hepatit D 35-40 nm RNA virüsü, bir viroid Tek başına patojen değil Sadece HBV varlığında replike olabilir. Ko-infeksiyonu ve Süper-infeksiyona neden olur. Spesifik tedavisi yok.

Hepatit D Özellikle ilaç bağımlıları arasında yaygındır. Ko-infeksiyonda; HBV infeksiyonunun seyri ağırlaşmaz, HBV replikasyonu baskılanabilir. Önce Anti-HBc IgM, sonra Anti-HDV IgM yüksek titrede (+) bulunur. % 2-10 olguda HBsAg (-)’ leşir. İki ALT piki ile özeldir. Süper-infeksiyonda prognoz ağırlaşır, stabil haldeki HBV taşıyıcısında relaps ve fulminant seyir gelişir, kronikleşme oranı yüksek. Tek bir ALT piki vardır. Hızla siroza ilerleyebilir.

HBV-HDV Koinfeksiyon Serolojisi Semptomlar ALT yükselmesi anti-HBs IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg Total anti-HDV

HBV-HDV Superinfeksiyon Serolojisi Sarılık Semptomlar Total anti-HDV ALT HDV RNA HBsAg IgM anti-HDV

HDV İNFEKSİYONUNDA SEYİR Koinfeksiyon Süperinfeksiyon İyileşme %90-95 %5-10 %2-7 Kronikleşme %70-95 Siroz HSK Fulminans %2-20 %10-20

Hepatit E Hastalık fekal oral yolla bulaşır, kontamine su içilmesi sonucu epidmiler görülmüş; Hindistan, Çin, Nepal, Cezayir, Pakistan, Rusya ve Meksika. Salgınlar Kasım, Aralık, Ocak tarihlerinde görülmüş; yağmurların fazla olduğu dönemlerde Kişiden kişiye bulaş nadir ABD’de görülme oranı (<2%). Ülkemizde yapılan çalışmalarda Anti HEV pozitiflik oranları % 1-34

Hepatit E İnkübasyon dönemi: 40 gün (15-60 gün) Olgu-ölüm oranı: %1-3, Hamilelerde %12-42 Hastalığın şiddeti:Yaşla birlikte artmakta, çocuklarda asemptomatik – anikterik form Kronikleşme: Yok Korunma: Temiz su kullanımı, iyi pişmiş gıdaların yenmesi Aşı yok, salgınlarda hamilelere pasif immunoprofilaksi

HEV Serolojisi Titre Haftalar ALT IgG anti-HEV IgM anti-HEV Semptomlar ALT IgG anti-HEV Titre IgM anti-HEV Dışkıda virus 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Haftalar

Salgın yada Sporadik Hepatit olgularının> % 25 HEPATİT E VİRÜSÜ Salgın yada Sporadik Hepatit olgularının> % 25

HGV: GBV-C/HGV Aynı virusun farklı izolatları. Etken kan yolu ve cinsel temas ile bulaşmaktadır. Hemofilililerde, transplantasyon uygulananlarda, hayat kadınlarında % 11-65 arasında pozitiflik bildirilmiş. Yunanistanda sağlıklı populasyonda % 10, Ülkemizde transfüzyon uygulanan çocuklarda %15, Kr Hepatit B’ lilerde %18, Kan vericilerinde %2 pozitiflik bildirilmiş. Kr hepatit, Siroz ve HCC nedeni mi? Klinik: Hafif seyir, kendi kendine şifa ile sonlanıyor Tanı: PCR ile virusun RNA’sının gösterilmesi

SEN-V HIV ile infekte damar içi uyuşturucu kullanan bir hastanın plazmasından virusun DNA’sı izole edilmiş ve hastanın baş harfleri virusa verilmiştir. İngilterede Lee ve ark SEN 2’yi tanımlamışlar. Daha sonra 8 farklı SENV izolatı bildirilmiştir Japonya’da Fulminan hepatitlilerde %32, Kronik hepatitlilerde %27, kan donörlerinde %10, İtalya ve ABD’de kan donörlerinde %2, Tayvan’da hemodializ hastalarında %68, talesemililerde %90 pozitiflik Hepatit B ve C ile SENV-D ve H koinfeksiyonu çok sık Transfüzyonla ilişkili hepatitlerde sorumlu etken ancak KC hasarı konusunda rolü ?

TTV Japonya’da 1997 yılında TT isimli bir hastanın (akut posttransfüzyonlu) serumundan izole edildi. Sağlıklı birey ve kan donörlerinde yüksek oranda pozitiflik mevcut. Asemptomatik virus taşıyıcılığı...? Tek başına KC’de fazla hasar yapmıyor Ülkemizde HIV pozitif hastalarda % 50, hemodiyaliz hastalarında % 45-75, Kr B hepatitli olgularda % 13, Renal transplantasyon uygulananlarda % 51.. Tanı: Serum ve KC dokusunda PCR ile TTV DNA’sının gösterilmesi

AVH Karaciğerde hücreyi ölüme götürme potensi taşıyan hepatosit hasarı, hepatosit rejenerasyonu, kolestaz ve iltihabi hücre infiltrasyonunun bulunduğu panlobüler bir hastalıktır.

AVH; Klinik belirti ve bulgular Halsizlik, yorgunluk Bulantı, kusma İştahsızlık, tiksinme Ateş Baş ağrısı, karın ağrısı Kas ve eklem ağrıları İshal Öksürük, nezle Kaşıntı Ciltte sararma Mukozalarda sararma İdrarda koyulaşma Dışkı renginde açılma Hepatomegali Splenomegali Lenfadenopati Ciltte döküntü Aritmi

AVH; Tanı Öykü Fizik muayene Laboratuvar: Kan biyokimyası: Alkalen fosfataz, ALT, AST yüksekliği, Bilirubin ve GGTP’de yükselme İdrarda bilirubin ve ürobilinogen pozitifliği EM’da virüsün dışkıda gösterilmesi (HAV, HEV) Seroloji: Antijen ve antikor pozitifliği PCR Radyolojik inceleme: USG

AVH; Ayırıcı tanı Prodrom dönemi: Akut batın, AGE, EMN, İnfluenza İkterik dönem: VHE, VHB, VHC.... Viral infeksiyon: HSV, CMV, HSV, Arbovirus… Bakteri inf: Tbc, Sy, Tifo, Brusella, GNBS, leptospiroz Paraziter inf: Sıtma, KC amip absesi, Kist hidatik... Hemolitik anemiler, Yanlış kan transfüzyonları Yanık, donma, doku nekrozu, travma... Toksik hepatit, ilaç, alkol, mantar zehirlenmeleri Bazı enzim eksiklikleri veya yetmezlikleri İskemi, kalp yetmezliği, siroz Tıkanma: Taş, Tm, Parazit....

İkter tanısal yaklaşım İdrar idrar Kan Bil. Ürob T Bil İB DB ALT AST AF Pre hepatik - +  N  N Hepatik  Post hepatik

AVH: Ekstrahepatik bulgular VHA VHB VHC Kİ aplazisi Kİ hipoplazisi Kolesistit Pankreatit Kriyoglobulinemi Eklem tutulumu Böbrek tutulumu Ciltte döküntü Poliarteridis nodosa Membranöz glomerulonefrit Membranoproliferatif GN Esansiyal mix kriyoglobulinemi Serum hst. benzeri tablo Gianotti - Crosti sendromu PAN Membranöz GN MembranoproliferatifGN Behçet hastalığı Tip 2 Diabetes mellitus Sjogren sendromu Porphyria cutana tarda Otoimmun tiroidit Korneal ülser

AVH; Tedavi Yatak istirahati Özel diyete gerek yok (İlaç, steroit, alkol !) Gerekirse % 20’lik dextroz, antihistaminik, K vitamini, antiemetik,... Bilirubin çok yüksek ise; ursodeoxycholik asit Fulminan hepatit şüphesi: Hastanede takip Kuagulopati Ensefalopati Karın ağrısı, inatçı kusma, yüksek ateş Bilirubin ve transaminaz yüksekliği !

Fulminant Seyir En korkulan tablo % 1 oranında gelişir. Ağır karaciğer nekrozu, ileri derecede fonksiyon bozukluğu, ensafalopati ile seyreder. Mortalitesi gelişmiş merkezlerde dahi; % 50-90 Akut olguda mortalite daha fazla Protrombin zamanı uzamış ve kanamaya meyil Presipite edici faktörler: Protein malnütrisyonu, Asit-baz dengesizliği Ek infeksiyonlar, Tirotoksikoz, Gebelik

VHA; Korunma Hijyen; su, sabun ! Ortak malzeme ! Alt yapının düzeltilmesi Yiyecek ve içecekler ! deniz ürünleri! İmmünizasyon İSG: Virusla temastan sonra 2 hafta içinde 0.02-0,06 ml/kg uygulanır. Aşı: Havrix: 2 yaş üstüne 0 ve 6. aylarda uygula Twinrix: Hepatit A ve B kombine aşısı; %98 antikor cevabı +: (11 klinik çalışma : 1551 olgu)

Hepatit A aşı endikasyonları Kronik KC hastaları (HBV, HCV...) Homosexüeller Çocuk bakım merkezi çalışanları Temizlik ve gıda çalışanları İV ilaç bağımlıları Seyahat (yüksek endemisite !) Sık kan transfüzyonu yapılan hastalar

VHB; Korunma Koruyucu önlemler Aşı veya Aşı + HBIg Kanla temas: Aşı + HBIg (0.07 ml/kg, ilk 7 gün içinde) Cinsel ilişki: Aşı + HBIg (0.07 ml/kg, ilk 14 gün içinde) Doğumda: Aşı Guadriceps adeleye İM + HBIg; 0.5 ml, Gluteal adeleye İM (12-48 saat içinde)

VHB; Risk gurupları Kronik KC hastaları (HCV...) Homosexüeller Sağlık personeli İV ilaç bağımlıları Sık kan transfüzyonu yapılan hastalar Dializ hastaları Eşi HBsAg pozitif olanlar HBsAg pozitif anneden yenidoğanlar