VİRAL HEPATİTLER Dr. Meltem Uğraş

VİRAL HEPATİT ETKENLERİ Hepatit A virüsü Hepatit B virüsü Hepatit C virüsü Hepatit D virüsü Hepatit E virüsü Diğer hepatit virüsleri Hepatit G virüsü “Transfusion transmitted” virüs

HEPATİT A VİRÜSÜ Picornaviridae ailesi, hepatovirus genusunda Zarfsız, 27-28 nm boyutlarında dayanıklı bir RNA virüsü Bir çok genotip (Genotip IA, IB, II, IIIA,IIIB, IV, V, VI, VII) Deneysel infeksiyon oluşturulabilir ve hücre kültürlerinde üretilebilir

HAV genomunun organizasyonu

Epidemiyoloji (1) Fekal-oral yol ile bulaşır Parenteral bulaş oranı düşük Vertikal bulaş? İnsan dışı kaynaklardan bulaş olmaz Tekrarlayan epidemiler tipik

Epidemiyoloji (2) Gelişmekte olan ülkeler başta olmak üzere tüm dünyada yaygın Prevalans yaş, sosyoekonomik ve gelişmişlik düzeyi ile paralel Gelişmekte olan ülkelerde sıklıkla çocukluk çağında

Epidemiyoloji (3) Gelişmekte olan ülkelerde salgınlardan kontamine su ve besinler Düşük endemisite bölgelerinde Eşcinsellik

Epidemiyoloji (4) İskandinav ülkeleri, Japonya, Batı Avrupa ülkeleri, ve Avusturalya’da insidans düşük Akdeniz kıyısı ülkeler, Afrika ülkeleri ve bazı gelişmekte olan ülkelerde sık Seroprevalans çalışmaları: Norveç %17 İsviçre %39 B. Almanya %55 Fransa %75 Yunanistan %82 İsveç %13

Türkiye’de HAV Epidemiyolojisi HAV infeksiyonu yaygın Erişkin yaş grubunda anti-HAV pozitifliği % 88.8-100 İnfeksiyon 2-6 yaş arasında pik yapar ve 14 yaşına kadar erişkin düzeyine ulaşır

Yüksek risk grupları Özel bakım gerektiren hastaların olduğu kurumlardaki hastalar ve çalışanlar Yuva ve kreşlerdeki çocuklar ve çalışanlar Homoseksüel gruplar

Yüksek risk grupları Damar içi uyuşturucu bağımlıları Yüksek endemisite bölgesine seyahat edenler Uygun olmayan koşullarda eğitim yapan askeri personel Kanalizasyon işlerinde çalışanlar

Klinik İnkübasyon süresi 2-8 hafta İnfeksiyon Belirtisiz hepatit Subklinik hepatit Klinik hepatit İkterik Anikterik Atipik infeksiyon Kolestatik “relapsing” Fulminant Ekstrahepatik bulgular Kronik karaciğer hastalığı görülmez

Tipik akut viral hepatit seyri İnkübasyon dönemi Prodromal dönem İkterik dönem İyileşme dönemi

Hastalığın seyri Yaşa bağlı 5 yaş altı %90 sessiz 18 yaş ve üstü 2/3olgu ikterik

Tanı Anamnez, fizik muayene Laboratuvar bulguları Genel bulgular Karaciğer hasarına ilişkin bulgular İnfeksiyonu tanımlayan özgül testler Ag ve HAV-RNA Anti-HAV IgM Anti-HAV IgG

HAV infeksiyonunda klinik, virolojik ve serolojik bulgular

Tedavi Özgül tedavisi yok Destekleyici tedavi Dinlenme Beslenme Komplike olgularda hastanede izlem

Korunma Bulaşın engellenmesi Pasif immünizasyon Aktif immünizasyon Alt yapı düzeltilmesi Kişisel hijyenik önlemler Eğitim ve öğretim Pasif immünizasyon Aktif immünizasyon

Pasif immünizasyon ISG kullanılır Temas sonrası ikincil intrahepatik yayılım ve viremi engellenir İnfeksiyon ya tamamen önlenir ya da semptomlar hafifler

Pasif immünizasyon Erken inkübasyon döneminde koruyuculuk %80-90 Virusla temastan 2 hafta önce veya 2 hafta sonra uygulanmalıdır Koruyuculuk süresi 4-6 ay

Aktif immünizasyon İnaktif aşılar lisanslı İlk dozu takiben 6. veya 12. aylarda booster doz uygulanır Koruyuculuk süresi 10-30 yıl

HAV aşısı önerilen risk grupları (1) Gelişmiş ülkelerde askeri birlikler ve insidansın yüksek olduğu bölgelerde yaşayanlar Gelişmekte olan ülkeye seyahat edenler Çocuk bakım evinde kalanlar ve çalışanlar

HAV aşısı önerilen risk grupları (2) Mental özürlülerin bakıldığı merkezlerde kalanlar ve çalışanlar Kronik karaciğer hastalığı olanlar Temizlik işçileri

HAV aşısı önerilen risk grupları (3) Laboratuvarda virüsla direkt olarak çalışan sağlık personeli Uyuşturucu kullananlar

HAV aşısı önerilen risk grupları (4) Sık kan transfüzyonu ve faktör VIII uygulananlar Akut A hepatitli hasta ile aynı evde yaşayanlar ve yakın temaslılar Mahkumlar, gıda işlerinde çalışanlar

HEPATİT B VİRÜSÜ S HBsAg’yi kodlar Hepadnavirus grubunda, zarflı, DNA virüsü Virion 42 nm boyutlarında Major genler S HBsAg’yi kodlar C HBcAg ve HBeAg’yi kodlar P Viral replikasyon X Transaktivasyon ve transkripsiyon

HEPATİT B VİRÜSÜ HBsAg’de bulunan a, d, y, w aminoasitlerine göre 4 alt tip: adw, adr, ayw, ayr Yedi genotip (A G) Mutantlar gelişebilir

Epidemiyoloji Bulaş yolları: Parenteral Cinsel ilişki Perinatal Antenatal Natal Postnatal Horizontal

Perinatal bulaşta etkili olan faktörler Gebenin akut veya kronik hepatit olması Gebeliğin dönemi İnfektivite durumu HBV-DNA ve HBeAg pozitif bulaş riski %70-90 HBV-DNA ve HBeAg negatif bulaş riski %10-40

Bulaş yollarına göre risk grupları (1) Parenteral bulaş Çoğul transfüzyon yapılanlar Hemodiyaliz hastaları Damar içi uyuşturucu bağımlıları Dövme yaptıranlar Sağlık çalışanları Cerrahlar Diş hekimleri Hemşireler Hastabakıcılar Laboratuvar teknisyenleri İlk yardım çalışanları

Bulaş yollarına göre risk grupları (2) Cinsel temas ile bulaş Erkek eşcinseller HBV taşıyıcılarının cinsel partnerleri Hayat kadınları Çok partnerli heteroseksüeller Perinatal bulaş HBV taşıyıcı annelerin bebekleri Horizontal bulaş Kötü hijyen ve düşük sosyoekonomik durumda yaşayan kalabalık topluluklar Mental özürlüler

Dünyada HBV’nun endemisitesi Endemisite Bölgeleri Düşük Orta Yüksek HBsAg pozitifliği %2 %2-10 %10 Anti-HBs pozitifliği %5-10 %20-60 %70-90 İnfeksiyonun alındığı yaş Erişkin Yenidoğan Yenidoğan Çocuk Erken Erişkin çocukluk Başlıca bulaşma yolu Cinsel Horizontal Perinatal Perkütan Horizontal Düşük: K. Avrupa, B. Avrupa, K. Amerika, Avustralya, Yeni Zelanda Orta: G. Avrupa, D. Avrupa, G. Amerika, O. Amerika, Ortadoğu, O. Asya, Japonya Yüksek: Güneydoğu Asya, Çin, Pasifik adaları, Alaska, Amazon

Türkiye’de HBV epidemiyolojisi HBsAg pozitifliği (%) Asker donörler 7.4 Kızılay Kan Merkezi 5.1 Sivil donörler 5.2 Normal popülasyon 6.8 Sağlık personeli 4.8 Hemodiyaliz hastaları 10.1 Hayat kadınları 9.6 Kr. karaciğer hastalığı ve siroz 57.3 Primer karaciğer kanseri 47.9

Klinik İnkübasyon dönemi 60-80 (ort. 70-80) gün Klinik şekiller İkterik hepatit Anikterik hepatit Fulminant hepatit Kronik hepatit

İmmuntolerans dönemi semptomsuzdur. HBsAg ve HBV DNA yüksek titrelerde pozitif bulunur, ALT düzeyi normal veya hafif yüksektir. Bu dönemin özelliği, virüse karşı gösterilen tolerans nedeniyle hepatoselüler hasar olmaksızın gerçekleşen yüksek bir viral replikasyon hızının varlığıdır. Hastalarda HBeAg de pozitiftir. Karaciğer biyopsisi normal veya minimal inflamatuvar aktivite gösterir. İmmunohistokimyasal incelemede hepatositlerde nukleus içinde lokalize HBcAg bulnur. Bu evre birkaç hafta gibi kısa bir süre olabilece¤i gibi uzun y›lar boyunca da devam edebilir.

İmmün yanıt dönemi Serokonversiyon fazı. HBV DNA ve HBsAg titresi bir önceki döneme göre daha düşüktür. Hastaların çoğunda HBeAg pozitifliği devam etmektedir, ancak yılda %3-25 oranında spontan HBeAg/Anti HBe serokonversiyonu gözlenir. ALT düzeyi yüksektir. Bu durum infekte hepatositlerin hasarını yansıtır. karaciğer biyopsilerinde belirgin inflamatuvar aktivite ve hastalığınn süresi ile ilşkili olmak üzere değişik derecelerde fibrozis gözlenebilir. HBcAg hepatosit nukleuslarının yanısıra sitoplazmada da bulunur. Bu dönem uzun yıllar devam edebilir ve bazı hastalar latent döneme geçmeden bu evre içerisinde kaybedilebilirler. Gerçekte hastalığınn nihai prognozunu belirleyen en önemli faktör, immün yanıt döneminin süresi ve şiddetidir.

Latent dönem Nonreplikatif dönem de denir. HBsAg pozitifli¤i devam etmektedir, ancak aktif viral replikasyonun göstergesi olan HBV DNA (-) bulunur. HBeAg/Anti HBe serokonversiyonu tamamlanmıştır ve hastalarda HBeAg (-), Anti HBe (+) bulunur. immünohistokimyasal yöntemlerle hepatosit sitoplazmasına HBsAg bulunmasına karşın HBcAg bulunmaz. Transaminazlar önceki dönemden daha düşük hatta normal sınırlarda olabilir. Karaciğer biyopsilerinde nekroinflamatuvar aktivitenin azalmış olduğu görülür, ancak önceki belirgin fibrozise rastlanılabilir.

Ekstrahepatik tablolar Serum hastalığına benzer tablo PAN Glomerülonefritler Papüler akrodermatit Guillain Barré sendromu Miyokardit Polimiyalji romatika Kryoglobulinemi Polinöropati.......

ERİŞKİNLER HBV infeksiyonu BEBEKLER %80 Belirtisiz hast %1 Akut hepatit %20 Akut hepatit %95 İYİLEŞME %5 %99 Belirtisiz hast. %1 Fulminant hep. %5 %95 KRONİKLEŞME SİROZ KANSER

Özgül Tanı HBsAg HBeAg Anti-HBc Ig M Anti-HBc Ig G Anti-HBe Anti-HBs HBV-DNA

HBV infeksiyonunda klinik, virolojik ve serolojik bulgular

HBV infeksiyonunda serolojik göstergeler İnfeksiyon HBsAg Anti- Anti- HBc HBeAg Anti- HBs Ig G IgM HBe Geç inkübasyon + - - -  - Akut B hepatiti + - + + + - Akut B hepatiti - - + + - - HBsAg taşıyıcılığı + - + -   Kronik hepatit + - + -   HBV aşısı - + - - - -

Korunma Genel önlemler İmmünoprofilaksi Pasif bağışıklama Aktif bağışıklama Pasif+aktif bağışıklama

Hepatit B immünglobulin profilaksisi Perkütan veya direkt mukozal temas yoluyla HBV içeren materyalle karşılaşanlar İnfekte hasta ile cinsel ilişkide bulunanlar HBV ile infekte gebeden doğan bebekler

HBV aşısının önerildiği gruplar Etkenin bulaşı için risk faktörü olanlar HBV infeksiyon insidansının yüksek olduğu toplumlar

Türkiye’de bulunan HBV aşıları Aşı adı Firma Sunum şekli Engerix-B SmithKline E.dozu: 20mg HBsAg/ml Beecham Ç dozu: 10mg HBsAg/0.5ml Euvax B Berk 10mg HBsAg/0.5ml; 0.5, 1, 3 ve 10 ml’lik bir ve yirmi flakon/kutu Genhevac-B Aventis 20 mg HBsAg Pasteur Pasteur (S ve PreS protein)/0.5ml H-B-Vax II Merk E.dozu: 10mg HBsAg/ml Sharp&Dohme Ç.Dozu: 5mg HBsAg/0.5ml Diyaliz hast:40mg HBsAg/ml Heberbiovac Poyraz E.dozu: 20 mg HBsAg/ml Ç.dozu: 10mg HBsAg/0.5 ml Hepavax-Gene Onko& 10 yaş :10mgHBsAg/0.5 ml Koçsel 10 yaş:20mg HBsAg

HEPATİT C VİRÜSÜ Flaviridae ailesi, Hepacivirus genusunda 40-50 nm boyutlarında RNA virüsü Altı major genotip, 50’den fazla subtip Hücre kültüründe üretilemez

Epidemiyoloji (1) Parenteral Cinsel yol Perinatal yol Aile içi bulaş Bulaş yolları Parenteral Sağlık çalışanları Kan ve kan ürünleri transfüzyonu yapılanlar Hemodiyaliz hastaları İV ilaç bağımlıları Cinsel yol Perinatal yol Aile içi bulaş

Epidemiyoloji (2) Dünyada yaygın Yaklaşık 170 milyon insan infekte İnfeksiyon görülme oranı yaşla beraber artar Avrupa ve ABD’inde genel popülasyonda prevalans %1-2 Risk gruplarında prevalans yüksek Hemodiyaliz hastaları %10-36 (ABD) Diş hekimleri % 6 (İtalya) Diyaliz ünitesi çal. % 2 (ABD) İV ilaç bağımlıları % 86 (Avustralya) % 85.3 (ABD)

Türkiye’de HCV epidemiyoloji Anti-HCV pozitifliği (%) Kan donörleri 0.6 Normal popülasyon 0-2.1 (değişik yaş grupları) Sağlık personeli 0.7 Hemodiyaliz hastaları 41.5 Hayat kadınları 4.2 Kr. karaciğer hastalığı, 0.2-72.4 siroz ve primer karaciğer kanseri

Klinik şekiller Akut hepatit Kronik hepatit Karaciğer yetmezliği Siroz Hepatosellüler karsinom Ekstrahepatik hastalıklar

Akut C hepatiti İnkübasyon süresi ort. 7-8 hafta %70-80 subklinik Klinik infeksiyon genellikle hafif semptomlarla anikterik seyreder Toplumdan kazanılan infeksiyonlarda pottransfüzyonel olanlara göre semptomatik seyir daha fazla

Akut C hepatiti ALT düzeyi HAV ve HBV akut hepatitlerine göre daha düşük ALT düzeyi 8-12 haftada pik yapar ve genellikle dalgalanmalarla seyreder Birkaç ayda spontan düzelme olur

HCV infeksiyonunun seyri Akut C hepatiti İyileşme Kronik hepatit Fulminant hepatit (%10-15) (%85-95) (%4) Siroz (%20-30) Kanser (%10, risk:% 1-4/yıl)

Akut C hepatitinin tipik seyri

Kronik C hepatitinin tipik seyri

HCV’nun ekstrahepatik bulguları Şüpheli ilişki Otoimmüntiroid hast. Porfiria kutanea tarda Aplastik anemi Otoimmün trombositopeni Lenfoma Diyabetes mellitus Nöropati Artrit Liken planus İdiyopatik pulmoner fibrozis Fibromiyalji sendromu Güçlü ilişki Miks kriyoglobulinemi Membranoproliferatif gln. Panarteritis nodoza Sikka sendromu

Korunma Temas sonrası profilakside immünglobulinler etkili değil Koruyucu aşı geliştirilememiştir Bulaş yolları bilinmeli ve buna yönelik önlemler alınmalıdır

HEPATİT D VİRÜSÜ HBV’nün subviral bir satellitidir (defektif virüs) HDV-RNA ve HDVAg içeren 36-43nm boyutlarında bir partikül HDVAg SHDAg Replikasyon için gerekli LHDAg Replikasyonu baskılar ve HBsAg ile birlikte virion partiküllerinin biraraya gelmesini sağlar Kılıf HBsAg proteinlerinden oluşur Üç genotip (Genotip 1, 2, 3)

Hepatit D virüsünün yapısı

Epidemiyoloji (1) Dünyada 15 milyon insan HDV ile infekte HBV’na benzer yollarla bulaşır Düşük endemisite bölgelerinde İV ilaç kullanımı önemli

Epidemiyoloji (2) HBV endemisine göre HDV seroprevalansı (%) Asemp. HBV Kronik HBV taşıyıcılığı infeksiyonu 1.Çok düşük endemisite 0-2 10 2. Düşük endemisite 3-9 10-25 3. Orta endemisite 10-19 30-60 4. Yüksek endemisite 20 60 1. Uruguay, Şili, Arjantin, Güney Brezilya... 2. Batı Avrupa, Kuzey Amerika, Güney Afrika... 3. Nijerya, Somali, Kuzey Uganda, Burundi, Irak, Türkiye... 4. İtalya, Doğu Avrupa, Amazon Havzası, Kolombiya, Venezüella, Batı Asya, bazı Pasifik adaları...

Türkiye’de HDV Epidemiyolojisi Asemp. HBsAg taşıyıcılarnda %5.3 Primer karaciğer kanserlilerinde %33.3 Kronik karaciğer hast. ve siroz %18.1 Akut B hepatitli olgular ve %11 diğer bazı gruplar

Klinik Koinfeksiyon Süperinfeksiyon Kronik karaciğer hastalığı

Koinfeksiyon İnkübasyon süresi 3-7 hafta Akut B hepatitinden ayrım zor Aminotransferazlarda genellikle bifazik artış olur Prodromal belirtiler  3-7 gün

Koinfeksiyon HBV sentezi baskılanır Kr.karaciğer hastalığı görülme şansı %5 Fulminant hepatit sıklığı HBV’denve mortalite oranı %2-20 Genellikle tam klinik iyileşme

Süperinfeksiyon Kronik karaciğer hastalığı görülme riski %90  Fulminant hepatit gelişme riski  İyileşme son derece nadir

KOİNFEKSİYON %90-95 %5-10 İyileşme %2-20 %10-20 Fulminant %2-7 %70-95 %90-95 %5-10 İyileşme %2-20 %10-20 Fulminant %2-7 %70-95 Kronikleşme Siroz Kanser KOİNFEKSİYON SÜPERİNFEKSİYON

HDV infeksiyonunda serolojik tanı Klinik HBsAg Anti-HBc HDV HDV Anti-HDV Total Yorum IgM Ag RNA IgM anti-HDV Ak.hepatit +/- + - - - - Ak.HBV +/- + + + + + Koinf. + - + + + + Süperinf. Kr. Hepatit + - - - - - Kr.HBV + - +/- + + + Kr.HBV + HDV

Hepatit D virus koinfeksiyonunda klinik ve serolojik seyir

Hepatit D virus süperinfeksiyonunda klinik ve serolojik seyir

Korunma HBV için önerilen önlemler

HEPATİT E VİRÜSÜ Zarfsız, 27-34nm boyutlarında RNA virüsü Taksonomik yeri? Caliciviridae ailesi Cailicivirus genusu Togavidae ailesi ile benzerlik “Alpha-like” RNA virüs üst grubu?

HEPATİT E VİRÜSÜ Fizikokimyasal özellikler tam olarak? Replikasyon özellikleri? Tek bir serotip, 8 genotip Deneysel infeksiyon oluşturulabilir İzolasyonu sağlayacak rutin yöntemler yok

HEV’nun genomik yapısı “Papain- like “ proteaz Metiltransferaz Helikaz Prolinden zengin bölge “X” RNA polimeraz ORF2 (nt 5147-7126) 31 NTR (nt 7127-94) Kapsid 73-75 kDa (660 aminoasit) 14kDa (123 aminoasit) “Cytoskeleton-associated” fosfoprotein (33 aminoasit) 51 NTR (nt 1-27) ORF 1 (nt 28-5106) “Hypervariable” bölge ORF 3 (nt 5106-5474) HEV’nun genomik yapısı

Epidemiyoloji (1) Fekal-oral yol ile bulaşır İnkübasyon süresi 2-8 hafta Aile içinde kişiler arası bulaş oranı düşük (sekonder atak oranı %0.7-2.2) Tranplasental, parenteral ve seksüel geçiş?

Epidemiyoloji (2) İnsan dışı kaynaklardan bulaş olmaz Genç erişkinlerde atak hızı (%3-30) çocuklara göre (%0.2-10) yüksek Gebelerde özellikle 3. trimestirde mortalite oranı yüksek (%15-25)

Epidemiyoloji (3) Salgınlarda kontamine su kaynaklarının rolü büyük Salgınlar ilk temastan yaklaşık 6 hafta sonra pik yapar Hastalık Hindistan, Nepal, Burma, Çin, Meksika ve bazı Avrupa ülkelerinde endemik Gelişmekte olan ülkelerde endemik, gelişmiş ülkelerde sporadik

Epidemiyoloji (4) Gelişmekte olan ülkelerde endemik bölgelerde anti-HEV oranı %5-60 Gelişmiş ülkelerde anti-HEV pozitifliği %3’ün altında

Türkiye’de HEV epidemiyolojisi Güneydoğu Anadolu bölgesi dışında anti-HEV prevalansı %5-10 Güneydoğu Anadolu Bölgesi’nde prevalans %20 dolaylarında Ülke genelinde sporadik, Güneydoğu Anadolu Bölgesi’nde endemik

HEV’nün HAV ile benzerlikleri Fekal-oral bulaş Diğer bulaş yollarıyla geçiş oranı düşüklüğü Antikor prevalansının yaşla artış göstermesi Kronik karaciğer hastalığına yol açmaması

HEV’nün HAV’den farklılıkları Gebelerde yüksek mortalite oranı Sekonder atak hızının düşük olması Kolestazın belirginliği Endemik formların daha çok erişkinleri etkilemesi

HEV’nün HAV’den farklılıkları İnkübasyon süresinin uzunluğu Salgınların dağılımının üniform olmaması Anti-HEV konsantrasyonunun akut faz ve erken konvelesan dönemde yüksek düzeyde olması Hepatitin başlangıç döneminde anti-HEV Ig G’nin saptanabilir olması

Klinik İnokülum miktarı ile hastalığın ciddiyeti arasında korelasyon yok Klinik formlar Semptomatik infeksiyon İkterik hepatit (kolestatik hepatit belirgin) Anikterik hepatit Fulminant hepatit Asemptomatik infeksiyon

Klinik Fulminant hepatitte mortalite oranı %0.5-3 Gebelerdeki infeksiyon perinatal morbidite ve mortaliteye yol açar Kronik karaciğer hastalığı ve kalıcı viremi olmaz

Özgül tanı Virus veya antijenik yapıları saptama testleri Antikor saptama testleri Anti-HEV IgM Anti-HEV IgG

HEV infeksiyonunda virolojik, histopatolojik, serolojik ve klinik bulgular

Korunma Genel önlemler Pasif immünoprofilaksi Aktif immünizasyon

Hepatit etyolojisinde sorgulanan yeni virüsler Non A-E hepatitlerin %10-20’sinin etyolojisi? Yeni tanımlanan hepatit virüsleri GB virüsü tip C/hepatit G virüsü TT virüs SEN-V

GBV-C/HGV Flaviridae ailesinde RNA virüsü Bir çok genotipi var HCV’na benzer yollarla bulaşır Karaciğer hastalıklarındaki etyolojik rolü? Posttransfüzyonel hafif akut hepatit Konik karaciğer hastalığına neden olduğuna ilişkin kanıt yok HBV veya HCV infeksiyonlarında HGV ile koinfeksiyon infeksiyon seyrini etkilemez

TT Virüs Zarfsız DNA virüsü Circoviridae ailesi ile ilişki? SEN-V TTV ailesinin bir üyesi Tek başına belirgin karaciğer hasarına yol açmaz Transfüzyon ile bulaşır Parenteral yol dışı bulaşa ilişkin kanıtlar var