MEME KANSERİNDE MOLEKÜLER GÖRÜNTÜLEME Doç. Dr. Özgür Ömür EÜTF Nükleer Tıp AD

MOLEKÜLER GÖRÜNTÜLEME PEM FDG dışı PET/BT FDG PET/BT

MEME KANSERİNDE MOLEKÜLER HEDEFLER HER2: human epidermal growth factor res2, IGF-1R: ınsulin like growth factor res1, EGFR: Epidermal growth factor res, PDGF BR: platelet derived GF, TGF: Transforming GF, The Breast 2009;53:66-73

PRİMER MEME LEZYONUNUN KARAKTERİZASYONU

FDG PET/BT’nin LİMİTASYONLARI YANLIŞ NEGATİF LEZYONLAR 1 cm’den küçük lezyonlar Lobuler, tubuler, müsinöz karsinom İnsitu duktal karsinom Düşük mitotik aktivite Düşük histolojik derece YANLIŞ POZİTİF LEZYONLAR ve DURUMLAR Selüler aktivitesi yüksek benign lezyonlar (fibroadenom, displazi) Mastit, yağ nekrozu, post-op enflamasyon Hormonal durum Hormonoterapi Proliferatif glandüler meme dokusu

İNVAZİV DUKTAL KARSİNOM TÜMÖR HİSTOLOJİSİ İNVAZİV DUKTAL KARSİNOM LOBULER KARSİNOM

Enflamatuar Meme Ca

RELAPS, HER2 (+), ER/PgR (-) HORMON RESEPTÖR POZİTİFLİĞİ RELAPS, HER2 (+), ER/PgR (-) SUVmax: 32 HER2 (-), ER/PgR (+) SUVmax: 6.9

Primer Tümör Boyutu < 2 cm lezyonlarda ortalama duyarlılık % 58 PRİMER LEZYON BOYUTU DUYARLILIK < 1 cm % 25 1 – 2 cm % 84 2 – 3 cm 3 – 4 cm % 87 4 – 5 cm % 93 > 5 cm % 100 < 2 cm lezyonlarda ortalama duyarlılık % 58 Semin Nucl Med 2013;43:271-80

FDG PET Primer Lezyon Tanısı MMG, USG veya MR ile “indeterminate” lezyonlar (Duyarlılık > MMG+US) Multifokal/multisentrik tümörler (MMG ve USG’ye oranla 2 kat daha yüksek duyarlılık) Dens meme, implantlı olgular Post-operatif meme dokusunun incelenmesi Primeri bilinmeyen metastatik hastalar FDG PET primer tümör tanısında sadece seçilmiş olgularda kullanılmalıdır !!!

Multisentrik Enflamatuar Meme Ca

Multifokal IDC

50 y, kadın Sol memede palpabl kitlesel lezyon MMG normal, dens meme paterni FDG PET/BT Sol memede hipermetabolik lezyon (SUVmax:8.6) Cerrahi rezeksiyon İnvaziv duktal karsinom Evre I

Ortalama tümör boyutları 2 – 4 cm Memede kuşkulu FM + MMG bulgusu olanlarda FDG PET/BT ile biyopsi kararı verilebilir mi? 13 çalışma, meta-analiz Ortalama tümör boyutları 2 – 4 cm Duyarlılık % 89 (79 – 100) Özgüllük % 80 (50 – 100) Yanlış Negatiflik % 12.1 Negatif Öngörü Değeri % 87.9 FDG PET/BT ile biyopsi kararı verilemez Samson DJ et al, Acad Radiol. 2002, 773-83

Kuşkulu meme lezyonlarında MRG & FDG-PET ? DUYARLILIK (%) ÖZGÜLLÜK (%) MRG 89 74 FDG PET-BT 63 91 MRG + FDG PET/BT 95 70 PET & MR kombinasyonu ile gereksiz meme biyopsileri % 55 %17 Walter C, Eur Radiol. 2003, 1651-56

POZİTRON EMİSYON MAMOGRAFİ

MEME PET SİSTEMLERİ AVANTAJLARI Yüksek uzaysal rezolüsyon (1-2 mm) Yüksek duyarlılık Kısa görüntüleme süresi (~ 3 dk) Kantitatif tümör yanıt değerlendirmesinde daha yüksek doğruluk Mamografi, USG, MR ve Optik tarayıcılar ile füzyon Düşük radyasyon dozu Biyopsi rehberliği

PEM Flex II Solo Mammı PET 3-D tomographic görüntüleme Prone ve oturma pozisyonunda görüntüleme 2 mm uzaysal rezolüsyon 4-10 dk görüntüleme süresi İmmobilizasyon ve kompresyon (+) FDA onaylı meme biyopsi rehberliği Silindirik dedektör dizayn 1.4 mm rezolüsyon Kompresyon (-) Prone görüntüleme 5-15 dk görüntüleme süresi Stereotaksik biyopsi (-)

WB PET/BT vs PEM 1.5 mm Uzaysal Rezolüsyon Irving AW.IIEE International Symposium on Biomedical Imaging 2: 1396-1399 (2004)

Sol memede invaziv duktal karsinom

İntermediate grade DCIS, mamografide mikrokalsifikasyon gözlenen alanda yoğun FDG tutulumu Breast J 2006;12:309-23

PEM vs WB PET/BT < 2 cm lezyonlarda PEM’in duyarlılığı WB PET’ten anlamlı yüksek The Breast 2011;1-6

178 olgu, PEM + WB PET/BT ile preoperatif değerlendirme Ortalama tümör boyutu 1.5 cm (0.5-4 cm) PEM WB PET/BT İndeks tümör saptama % 92 % 87 İpsilateral malignite % 47 % 13 Lezyon boyutu ile azalan sensitivite (-) (+)

PEM İndeks tümör ve satellit lezyon PET/BT İndeks tümör (+), satellit lezyon (-)

PEM, WB PET/BT & MR Konservatif meme cerrahisine aday Meme MR (n=182) PEM WB PET (n=173) Duyarlılık % 93 % 68 Doğruluk % 89 % 88 PÖD % 95 % 94 % 96 Konservatif meme cerrahisine aday Yeni tanı meme Ca 182 index lezyon (p<0.001) Hormonoterapi, menapoz ve meme dansitesi PEM’in duyarlılığını etkilemiyor Multifokal lezyonları görüntülemede MR+PEM kombinasyonu en yüksek duyarlılığa sahip Schilling K., et al. PEM in Breast Cancer Pre-Surgical Planning: Comparisons with MRI. European Journal of Nuclear Medicine (2010)

PEM Kraniokaudal PEM, mediolateral oblik MR, aksial Sağ memede grade II invaziv duktal Ca Sol memede intraduktal Ca ve inferiorunda intraduktal komponenti

Neoadjuvan KT Yanıtının Değerlendirilmesi 0.GÜN 7.GÜN Day 14 PEM CC PEM ile erken dönemde tedavi yanıtını değerlendirmek mümkün PEM MLO Mary K. Hayes, MD, Memorial Healthcare System, Hollywood, FL

İmplantlı Olgularda PEM 45 yaş bayan, Mmg sonrası PEM Retroareolar lezyon: ILC Diagnostic Speciality Imaging, Penn

PEM Eşliğinde Meme Biyopsi USG’de görüntülenemeyen Stereotaksik biyopsi sonucunda uyumsuz patoloji saptanan olgularda kullanılabilir Kalinyak JE, The Breast Journal 2011; 17

PET/MR Lezyonun anatomik-patolojik karakterizasyonu Lokalizasyonu Yaygınlığı (infiltrasyon alanı) Patofizyolojisi Moleküler ve metabolik durumu daha doğru değerlendirilebilir Düşük radyasyon riski 1.2 cm IDC Magn Reson Mater Phy 2013; 26:57–69

İnvaziv duktal Ca

Onkolojik PET/BT endikasyonu bulunan 63 hasta (7’si meme Ca), 126 PET (+) lezyon WB coil ile PET/MR, IV kontrastsız WB PET/BT 17/126 lezyon CT (+), MR(-): Lenf nodu, akciğer, tiroid ve kemik 6/126 lezyon MR(+), CT (-): Yumuşak doku, mediasten ve karaciğer Genel değerlendirmede PET/BT ve PET/MR arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yok Akciğer lezyonları ve lenf nodu değerlendirmede PET/BT, PET/MR’dan anlamlı üstün

EVRELEME

SLNB EVRE 0 Tis, N0, M0 EVRE IA T1, N0, M0 EVRE IB EVRE IIA EVRE IIB T0, N1mi, M0 T1, N1mi, M0 EVRE IIA T0, N1, M0 T1, N1, M0 T2, N0, M0 EVRE IIB T2, N1, M0 T3, N0, M0 SLNB PET/BT’nin aksiller evrelemede duyarlılığı yetersiz Uzak metastaz olasılığı düşük Yanlış pozitif sonuçlar gereksiz ALND’a neden olabilir SEMPTOM VARLIĞINDA PET/BT

PET/BT EVRE IIIA T0, N2, M0 T1, N2, M0 T2, N2, M0 T3, N1, M0 EVRE IIIB T4, N0, M0 T4, N1, M0 T4, N2, M0 EVRE IIIC Herhangi bir T, N3, M0 EVRE IV Herhangi bir T, herhangi bir N, M1 PET/BT Uzak metastaz olasılığı Sentinel nodun yoğun infiltrasyonu fagositoz kapasitesini bozacağından SLNB yanlış negatif olabilir

AKSİLLER EVRELEMEDE FDG PET/BT Hasta Sayısı DUYARLILIK (%) ÖZGÜLLÜK Wahl et al, 2004 360 61 80 Zornoza et al, 2004 200 84 98 Gil-rendo et al, 2006 275 Chung et al, 2006 54 60 100 Veronesi et al, 2007 236 37 96 Ueda et al, 2008 183 58 95 Taira et al, 2009 92 48 Kim et al, 2009 137 77 Heusner et al, 2009 59 91 Chae et al, 2009 108 Özgüllüğü yüksek ancak duyarlılığı SLNB’den düşük, Aksiller metastaz varlığını ekarte etmek için yeterli değil !

Aksilla dışı Nodal Evreleme İnternal mammarial, supraklaviküler, mediastinal ve yüksek seviye aksiller (Berg seviye III) lenf nodu metastazlarının saptanmasında PET/BT konvansiyonel yöntemlerden üstün

Yüksek aksiller LAP

Multisentrik IDC Karşı aksiller LAP

SİSTEMİK EVRELEMEDE PET/BT HASTA SAYISI DUYARLILIK (%) ÖZGÜLLÜK Moon et al, 1998 57 93 79 Schirrmeister et al, 2001 117 75 Eubank et al, 2001 73 85 90 Kanel et al, 2004 60 89 84 Mahner et al, 2008 119 87 83 PET/BT ile % 52 hastada beklenmeyen metastaz saptanarak evrede değişiklik Semin Nucl Med 2013;43:294-98

Okkült Uzak Metastaz Saptamada PET/BT En sık okkült uzak metastaz lokalizasyonu kemik Erken evre litik, intramedüller metastazlarda FDG PET üstün Plevral, mediastinal, abdominal ve pelvik metastazlarda FDG PET/BT üstün Beyin metastazlarında PET/BT duyarlılığı konvansiyonel yöntemlerden düşük

Tümör Marker Yüksekliği Klinik remisyonda, semptom (-), progresif CEA ya da CA 15.3 yüksekliği olan olgularda PET/BT’nin duyarlılığı % 92-96, özgüllüğü % 75-86

KEMİK METASTAZLARI Uzak metastazların %90’ı En sık ve en erken uzak organ metastazı Litik ve intramedüller metastazlarda FDG PET/BT, blastik lezyonlarda kemik sintigrafisi daha üstün F-18 NaF PET, kemik metastazlarının tanısında sintigrafi ve FDG PET’ten daha etkin olabilir

F18 NaF Kemik PET/BT Kemik sintigrafisinde kullanılan fosfonatlar ile benzer şekilde kemik metabolizmasını yansıtır Tc-99m işaretli fosfonatlara göre avantajları Yüksek rezolüsyon Yüksek lezyon kontrastı Vasküler yataktan hızlı klire olma özelliği (erken görüntüleme) Aksiyel iskelet ve osteolitik lezyonlarda daha yüksek sensitivite FDG’ye göre avantajları Osteolitik ve osteoblastik lezyonların her ikisinde yüksek sensitivite Uptake tümör tipine göre değişken değil MDP FDG NaF

MDP FDG NaF

RELAPS DEĞERLENDİRME % 45 hastada konvansiyonel görüntülemelerde izlenmeyen ek lezyonlar % 48 olguda tedavi-izlem kararında değişiklik % 36 olguda cerrahiyi önleme ve palyatif tedavi değişikliği Duyarlılık % 97, özgüllük % 92 Aukema TS, Eur J Surg Oncl 2010, 387-92 FDG PET/BT KONVANSİYONEL (BT, MR, USG, MG, XR) DUYARLILIK % 97 % 84 ÖZGÜLLÜK % 82 % 60 Gallowitsch HJ, Invest 2003, 250-6

EVRELEME METASTAZ (-) YENİDEN EVRELEME PERİTON METASTAZI

TEDAVİ YANITI DEĞERLENDİRMEDE PET/BT NEOADJUVAN KT YANITI REKÜRREN ya da METASTATİK HASTALIKTA KT YANITI

NEOADJUVAN KT YANITI FDG PET > %90 doğrulukta tedavi yanıtını belirleyebilir En yüksek duyarlılık ve doğruluk değerleri 2. kür KT sonrası Erken tedavi yanıtında volümetrik değerlendirme yanıltıcı Morfolojik yöntemlerin NÖD düşük (yanıtsız olguyu doğru belirleme % 45- 50) Boyut-yanıt ilişkisi uyumsuz olan kemik ve lenf nodu gibi metastatik odakları PET ile doğru değerlendirmek mümkün J Clin Oncol 2006; 24: 5366-5372

Tedaviye İyi Yanıt Diyebilmek İçin ∆ SUVmax > % 50 Olmalı ∆ SUVmax < % 25 ise Kötü Yanıt ∆ SUVmax ne kadar az ise progresyon süresi o kadar kısa Semin Nucl Med 2013;43:299-216

Kemik met, Aksiller , mediastinal LAP NEOADJUVAN KT Tam-tama yakın metabolik yanıt

Karaciğer metastazı > %90 metabolik regresyon

Kemik met Neoadjuvan KT’ye iyi yanıt Progresif Hastalık

Lenf nodu, kemik met İyi yanıt İzlemde progresyon

Antihormonal Tedavi Yanıtını Değerlendirmede PET/BT İyi prognoz Daha uzun hastalıksız sağkalım süresi Tedavi sonrası tümöral dokuda düşük Ki-67 indeksi Metabolik yanıt İlk 7-10 gün SUV’da geçici artış olabilir (metabolik flare) Tümör markerları ilk 3 ay geçici yükselip, sonra azalabiliyor (tümöral flare) Tümör marker yüksekliği FDG PET/BT ile desteklenmeden progresyon yönünde karar verilmemeli Antihormonal tedaviye yanıt için de PET/BT güvenilir Metabolik flare sadece tamoksifen için gösterilmiş. İlk iki hafta antagonist etkisi başlamadan agonist etkileri ortaya çıktığı için…. Yanıt olan hastalarda ilk 2 hafta SUV’da yakşalık %30 artış varken hormonal tedaviye yanıt olmayanlarda artış yok. KT ve endokrinolojik ajanlarda (aromataz inh) metabolik flare bildirilmiyor Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39:450-60 Eur J Nucl Med Mol Imaging Res 2012;2:34

HORMON RESEPTÖR GÖRÜNTÜLEME Meme tümörlerinin ~ % 70’i tanı anında hormon reseptör (+) Bu patolojik inceleme ile belirlenerek tedavi planlanıyor Nüks hastalıkta ~ % 30 olguda hormon reseptör ekspresyonu değişebiliyor Senkron metastatik lezyonlarda da reseptör dağılımı farklı olabiliyor Patolojik Örnekleme Sorunları Nüks hastalıkta tedavi planlama ve tedavi yanıtını değerlendirmek için hormon reseptör durumunu belirlemek önemli

Floro-17-β-östradiol (FES) % 90 immünohistokimyasal örnekleme ile uyumlu FES-PET rutin görüntüleme yöntemi değil Nüks ve metastatik hastalıkta hormonal tedaviye uygunluk kararı ve tedavi yanıtını belirlemede etkin FDG FES FDG FES ER (+) ER (-)

Hormonoterapi Sonrası Hormonoterapi Öncesi Hormonoterapi Sonrası ER (+) FES FDG FDG ER (-) J Clin Oncol 2006;18:246-51

PROGESTERON RESEPTÖR GÖRÜNTÜLEME ER (+) olguların yaklaşık % 50’si PgR (+) Pg östrojen regüle edici gen olduğu için anti-hormonal tedavi yanıtını değerlendirmede daha güvenilir 21-18F-fluoro-16α,17α-[(R)-(1′-α-furylmethylidene) dioxy]-19- norpregn-4-ene-3,20-dione (FFNP): PgR afinitesi çok yüksek PgR pozitifliği ve tedavi yanıtını değerlendirmede preklinik çalışmalarda oldukça başarılı FFNP

HER2 RESEPTÖR GÖRÜNTÜLEME Hücre büyümesi ve canlılığında önemli rolü olan tirozin kinaz reseptörlerinden %20-30 Meme Ca’da HER2 (+) Rölatif kötü prognoz Sistemik KT yanıtı Hormonal tedavi yanıtı HER2 hedefli tedaviler İntratümöral-intertümöral heterojenite ~ % 30 HER2 R GÖRÜNTÜLEME PROGNOZ ve TEDAVİ YANITI İÇİN ÖNEMLİ

HER2 Reseptör RF’leri İndium-111-trastuzumaband 99mTc-ICR1 64Cu-trastuzumab 64Cu-DOTA-Z HER2:477 68Ga-trastuzumab F(ab′)2 fragmanı 68Ga-ABY-002 89Zr-trastuzumab Gamma Kamera PET

Moleküler görüntüleme yöntemlerinde ulaşılan son noktada birçok sorunun yanıtını bulabiliriz

Yaşam boyu yerine koyamadığımız eksik parçalar vardır…

Özgür Ömür