Kırım Kongo Hemorajik Ateşi -Etiyoloji ve Patogenez- KKHA Kırım Kongo Hemorajik Ateşi -Etiyoloji ve Patogenez- Doç.Dr. Necla TÜLEK S.B. Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

Hemorajik Ateş Virusları KKHA Hemorajik Ateş Virusları Filoviridae :Marburg HA, Ebola HA Arenaviridae:Lassa ateşi, Arjantin HA, Bolivya HA, Venezuela HA, Brezilya HA Bunyaviridae: Flaviviridae :Sarı humma, Dang HA, OMSK HA, Kyasanur Ormanı hastalığı Ortak özellikleri; tümü tek sarmal RNA virusu, lipid zarf içerir, çoğalmaları ya da amplifikasyonu için revers transkriptaz enzimi gerekir

Bunyaviridae Ailesi Virusları KKHA Bunyaviridae Ailesi Virusları Cins Üyeleri Bunyavirus Bunyamwero virus Kaliforniya ensefaliti v. LaCrosse virusu Hantavirus Hantaan virus MuerttoCanyon virus Phlebovirus Rift Vadisi Ateşi virusu Nairovirus Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi v. Tospovirus İnsanlarda patojen değil

Bunyavirusların Özellikleri KKHA Bunyavirusların Özellikleri Küresel yapıda, zarflı viruslardır, 90-100 nm çapındadır, Nükleoproteinle birleşik tek sarmal RNA’ları vardır, Yüzeylerinde iki glikoprotein bulunur (nötralizasyon ve hemaglütinasyondan sorumlu), Sitoplazmada çoğalır, Viriyonunda transkriptazı vardır, Yakın akraba üyeler arasında RNA segment alışverişi olabilir.

Bunyaviruslarda Genetik Alışveriş KKHA Bunyaviruslarda Genetik Alışveriş

Nairoviruslar İki önemli serogrup: KKHA Nairoviruslar İki önemli serogrup: Kırım-Kongo Hemorajik Ateş (KKHA) virusu grubu; KKHA virusu ve Hazara virus Nairobi Koyun Hastalığı Grubu; Nairobi Koyun virusu ve Dugbe virus İnsanlara argasid veya ixodid keneleriyle geçer, İnsanlarda infeksiyon tesadüfidir.

Kırım- Kongo Hemorajik Ateşi KKHA Kırım- Kongo Hemorajik Ateşi İlk kez 1944’de Kırım’da tanımlanmış Kırım Hemorajik Ateşi 1956’da Kongo’da tanımlanmışKongo Hastalığı 1969’da iki etkenin aynı olduğu bulunmuş Kırım-Kongo Hemorajik Ateşi

Kırım-Kongo Hemorajik Ateş Etkeni KKHA Kırım-Kongo Hemorajik Ateş Etkeni RNA virusudur Bunyaviridae ailesi içinde yer alır. Nairovirusların keneyle taşınan bir üyesidir.

Kırım Kongo Hemorajik Ateş Virusu KKHA Kırım Kongo Hemorajik Ateş Virusu Virus genomu: L segmenti:Viral RNA bağımlı RNA polimerazı M segmenti: İki yapısal yüzey glikoprotein G1 ve G2’yi ve NSm’i S segmenti; nükleokapsid proteinlerini ve NSs’i kodlar.

KKHA Kırım Kongo Hemorajik Ateş Virusunun S Segment Dizinlerinin Filogenetik Analizi

Rusya’da KKHA virus genotiplerinin filogenetik analizi

Rusya ve Orta Asya KKHA Viruslarının Filogenetik Analizi

KKHA Virusunun Özellikleri Nisbeten dayanıksızdır,konakçı dışında yaşayamaz. Ultraviyole ile hızla ölür. 56°C’de 30 dak.da inaktive olur? Kanda 40°C’.de 10 gün yaşayabilir. %1 hipoklorit ve %2 glutaraldehite duyarlıdır. Hücre kültürlerinde üretilebilir. Ribavirine duyarlıdır. Mevcut sistemlerde yüksek konsantrasyonda üretilememesi nedeniyle biyoterörizm ajanları arasında ilk sıralarda yer almamaktadır.

Virusun İnsanlara Geçişi KKHA Virusun İnsanlara Geçişi İxodid kenelerin ısırması, ezilmesi, Viremik çiftlik hayvanlarının kan veya dokularıyla temas, Akut infekte hastayla temas ile olmaktadır.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-1 KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-1 Hemorajik ateş virusları kan akımına çeşitli yollarla girerler (sivrisinek veya kene ısırması, inhalasyon, müköz membran teması, parenteral temas). Hantaviruslar haricinde viremi döneminde hastalığa neden olurlar. Hemorajik ateşlerde infeksiyöz doz oldukça düşüktür(1-10 virus). Viruslar hızla konakçı hücresini işgalr ve tahrip ederler.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-2 KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-2 İnfeksiyonlar farklı klinik seyir gösterirler. Ortak kardinal semptomları; ateş, kanama ve şoktur. Genel olarak VHA’lar; yaygın damarsal hasar ve düzensizliğiyle giden ,şiddetli ve çoğul organ tutulumu gösteren hastalıklardır. VHA’ların vasküler hastalıklar olduğu düşünülmektedir.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-3 KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-3 Hedef hücreler mononükleer fagositik sistem hücreleridir, bunların damar dışına çıkışlarıyla fokal doku nekrozları oluşur. Vasküler sistem, özellikle de endotel hastalık gelişiminde anahtar rol oynamaktadır. Endotel hücreleri virusların doğrudan ya da dolaylı hedefleridir.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-4 KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-4 Virus vasküler sistemi nasıl etkileyebilir? Doğrudan endotel hücrelerinde çoğalma ve endotel hücrelerinde değişim, Dolaylı olarak mononükleer vb hücrelerden salınan sitokin, kemokin ve diğer mediyatörlerin etkisiyle endotel aktivasyonu ve bariyer fonksiyonun bozulması (LPS ile indüklenen şok benzeri), Mononükleer hücrelerin virus replikasyonundan bağımsız olarak aktive olması (virus membran glikoproteinleri ya da çözünür GP’lerin hedef hücre reseptörlerine bağlanması?) SchnittlerHJ, Feldmann H. Thromb Haemost 2003;89:967-72

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-5 KKHA Hemorajik bulgular, endoteliyal fonksiyon bozukluğuyla birlikte trombositopeni veya ağır trombosit disfonksiyonu sonucudur. Kanama bulguları ; hastalığın şiddeti ve yaygın doku tulumuyla ilgilidir Trombositopeni sık görülmesine rağmen DIC, trombosit ve endoteliyal fonksiyon bozukluğu hakkındaki bilgiler yeterli değildir. Ebola, Marburg, Rift Vadisi Ateşi ve KKHA virusları yaygın damar içi pıhtılaşmaya yol açar, diğerlerinde gösterilmemiştir. Koagülasyon bozukluğu, endotel hasarından çok infekte mononükleer fagositik hücrelerden doku faktör ve sitokin salınımıyla ilgili olabilir.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-6 KKHA Vasküler geçirgenlikte artış periorbital ödem veya hemokonsantrasyonla sonuçlanabilir. Organlarda hemoraji, seröz boşluklarda efüzyon ve yaygın nekroz gelişebilir. Karaciğer ve lenfoid sistem daima etkilenir. Miyokart kontraktilitesi azalır ve doğrudan viral invazyona bağlı değildir. Hastalarda kardiyak output düşüktür, sıvı tedavisine yanıt zayıftır. Klinik bulgular sepsisten farklıdır. İntersitisyel pnömoni ve hemoraji olabilir. İnflamatuvar yanıt yok veya zayıftır.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-7 KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-7 RNA virusları vücuda girince hücre membranı boyunca kaçar Hücre normal görünür ve immün sistem alarm vermez. Virus konakçı hücresi DNa’sını kullanarak kendini kopyalar. İlk 5-7 günde spesifik IGM yükselmeye başlar ama hızla 10 gün içinde azalır, IgG yerini alır. İnterferonlar ilk savunma mekanizmasıdır. Antikor oluşumu bazılarında hastalığın seyrini değiştirmez Viral patogenezde antikor ve komplemanının rolü olabilir.

KKHA/Patogenez-1 Nairoviruslar içinde en patojen olan KKHA virusudur. İnsanlarda infeksiyon sonrası hastalık yaygındır ve ağır tablolara neden olabilir. Virus glikoproteini kene ,vertebralı konakçı seçiminde,virusun hücre tropizminde ve insanlardaki yüksek patojeniteden sorumlu durmaktadır. Viral glikoproteinlerin önemli bir bölümü , hücre içi proteazlarla , küçük bir bölümü de salınan proteazlarla yıkılır. Viral glikoprotein ve hücresel proteazların etkileşiminin, konakçı seçimi ve patojenitede rol aldığı düşünülmektedir.

KKHA/Patogenez-2 Virusun primer replikasyon yeri bilinmemektedir. İnsanlarda hastalığın erken safhalarında viremi yüksektir. Viremiye ateş eşlik eder. Virus temel olarak mononukleer fagositleri, endoteli, karaciğeri etkiler, ağır hemorajik ateş tablosuna neden olur

KKHA KKHA/Patogenez-3 Masif kutaneoz ekimoz, koagülasyon sistemi ve endotel bütünlüğünde bozulmayı göstermektedir.

KKHA/Patogenez-4 Histopatolojik incelemelerde : Karaciğerde hemoraji nekroz, hepatoselüler nekroz, eosinofilik nekroz ,Kupffer hücre hiperplazisi,mononükleer hücre infiltrasyonu, Dalakta lenfosit tüketimi, Akciğerde hemoraji, ödem Birçok organda hemoraji ve hücresel nekroz olduğu gösterilmiştir. İnfekte ve hasarlı hücrelerde belirgin inflamatuvar yanıt olmaması virusun sitopatik etkisinin olabileceğini düşündürmektedir. Burt et al. Arch Pathol Lab Med 1997;121:839-46

KKHA KKHA/Patogenez-5 Ölümler genelde hastalığın 5.-14.gününde oluyor. Klinik patolojik değişimler hastalığın erken döneminde ortaya çıkar ve hastalığın fatal seyri ile ilgili belirleyicidir. Nötralizan antikorların oluşmasıyla çoğunlukla iyileşme görülür ve viremi geriler.