Transplantasyonda Sensitizasyon Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji B.D.

58 Y, Tip 2DM, DN-SDBY Kızından böbrek nakli planlanıyor Tek haplotip Kan transfüzyonu yok 4 çocuk PRA Clas I (-), Class II (+) CDC XM T ve B (-) DSA; Donor DR13’e karşı alıcıda Ab (+) Nakil? Risk?

Ab aracılı Rejeksiyon Anti-HLA Antikorları Sensitizasyona neden olan bir olaya maruz kalan her hasta (kan transfüzyonu, gebelik, önceki transplantasyon) anti-HLA antikor gelişim riskine sahiptir Bu nedenle nakil öncesi bu antikorlar mutlaka aranmalıdır.

CDC Crossmatch Rejeksiyon (+) Rejeksiyon (-) Pozitif XM 24 6 Negatif XM 8 187 Patel Terasaki, 1969, NEJM Pozitif XM yüksek greft kaybı ile birlikte Pozitif XM varlığında nakil yapılmamalı Bazı XM pozitif olgularda Ab’lar anti-HLA Ab değil

PRA (Panel reaktif Antikor) ve Crossmatch Panel hücre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif ve spesifik antikorların gösterilmesi PRA pozitif hücre oranını gösterir Negatif Crossmatch Transplant Pozitif Crossmatch Kontrendikasyon

1969. CDC XM 1970. Amos CDC XM 1972. AHG CDC XM T 1984. AHG CDC XM B 1984. Flow Cytometric XM - CDC XM’e göre 25-250 kat daha hassas - B ve T hücre aynı anda çalışılabilir - Semi-kantitatif bir değer vermek mümkün

Gebel Transplantation 2003

Düşük titre ve/veya non-kompleman fikse edici antikorların klinik önemi CDC XM (-), FC XM (+) Kabul edilemez bir risk mi? Hiperakut rejeksiyon riski? Transplantasyona engel mi?

Risk Düşük Risk yüksek Antikor titreleri

Düşük titre ve/veya non-kompleman fikse edici antikorların klinik önemi: FC XM(+), CDC XM (-) İnsidans - İlk transplantasyon %15 - Retransplantasyon %34 Erken greft kaybı < 3 ay FC XM (+) FC XM (-) İlk transplant %20 %5 Re-transplant %60 %15 Gebel et al. AJT 2003

Ab-Aracılı Rejeksiyon Consensus Opinion from the Antibody Working Group (Transplantation 2004; 78: 181) Hiperakut Ab mediated rejection (AMR): Yüksek donor spesifik Ab (DSA); hemen hemen tüm olgular ilk 24 saatte greft kaybına uğrar Akselere AMR: Düşük DSA; ilk 24 saatten sonra rejeksiyon meydana gelir ve standart tedaviye refrakterdir Akut AMR: ‘De novo’ DSA; 1 hafta 3-6 ay sonra oluşur. Standart tedaviye dirençlidir Geç veya Kronik AMR: ‘De novo’ DSA oluşumu. 1 yıldan sonra yavaş fakat progresif seyirli. Tedaviye dirençli.

Neden Desensitizasyon-ABD Verileri 74.000 hasta SDBY kadavra listesinde Her yıl 30.000 hasta listeye ekleniyor Her yıl 18.000 böbrek nakli %30 bekleme listesi hastasında sensitizasyon kanıtı var Her yıl yüksek oranda sensitize (PRA>%80) grupta (%20) ancak %6,5 nakil gerçekleşmekte. www.optn.org.data

Desensitizasyon Protokolü-Kime CDC XM (+) olan canlı vericisi olanlar PRA >%80 olup bekleme listesinde olanlar CDC (-) olup FM XM (+) olanlar artmış risk kabul edilse de yüksek risk grubuna dahil edilmiyorlar

Desensitizasyon Protokolleri Yüksek doz IVIG Düşük doz IVIG + Plazmaferez Rituximab + IVIG

Yüksek Doz IVIG

1997-2000 12 ABD Transplant merkezi 101 PRA>%50 bekleme listesi hastası 1:1 IVIG-Plasebo uygulanmış IVIG: 2 mg/kg (max 180 gr) dozda her ay toplam 4 ay uygulanıyor 30 ay takip

Sonuçlar IVIG kolunda %31 ve plasebo kolunda %12 kadavradan nakil gerçekleşmiş (p=0.013)

PRA IgG ve IgG+IgM düzeyleri IVIG sonrası anlamlı azalmış Ancak olguların tümünde PRA %40 üzerinde kalmış Ortalama son infüzyondan 6 ay sonra PRA bazal düzeye dönüyor

Greft AR oranı IVIG grubunda daha fazla IVIG PRA da azalmaya yol açıyor ama elimine edemiyor Bekleme süresini azaltıyor Sonuçlar kabul edilebilir düzeyde PRA oranı 6 ay sonra bazale dönse de nasıl oluyor da kadavra nakil ihtimali artıyor?

Plazmaferez + IVIG Renal Transplantation in Patients With Positive Lymphocytotoxicity Crossmatches: One Center’s Experience Magee, Colm C.; Felgueiras, Joana; Tinckam, Kathryn; Malek, Sayeed; Mah, Helen; Tullius, Stefan Transplantation 2008, Boston

Hastalar Nakil olsa da olmasa da Önceden nakil olan hastalarda Son yapılan T hücre CDC XM (+) Önceden nakil olan hastalarda B hücre CDC XM (+) CDC CM (-) ve Flow CM (+) olanlar bu gruba alınmamış The higher risk of severe rejection and allograft loss was specifically discussed with all living donors and recipients. The risks associated with plasmapheresis, IVIG and a higher cumulative dose of immunosuppression were discussed with all recipients. Standard informed consent for donation or transplantation was obtained in all cases.

IVIG ve IS 29 hasta bu protokol ile nakil oluyor 0.1 g/kg her seans plazmaferez gününde uygulanmakta Tac+MMF plazmaferezden 1 hafta önce başlanıyor Nakil CDC XM (-) olduğunda gerçekleştiriliyor Basiliximab indüksiyon yapılıyor

Hiperakut R yok %42 Akut Rejeksiyon %39 AMR 1 CMV PTLD yok PC (-) FIGURE. Kaplan-Meier plot of renal allograft survival.

20 Bekleme Listesi Hastasında, FC XM, Flow PRA , CDC XM Campath indüksiyon 2 gr/kg IVIg Rituximab Rituximab IVIg 7 22 30. gün

AR %50, %34 AMR, Tümü ilk ay

Major Histocompatibility Complex (MHC) Class I related Chain A (MICA) Ag’ne karşı Ab ve Akut Rejeksiyon Tüm Hastalar PRA %0 Hasta Grubu Zou et al, NEJM 2007

Anti Endotelyal Cell Antikor Endotelyal Precursor Cell (angiopoietin reseptör) Tie -2 Ab

Endotelyal Cell XM : Breimer, Şubat 2009, Transplantation

ECXM (+) hastalarda daha yüksek akut rejeksiyon 2 hafta AR > 3 ay AR ECXM (+) 13/35 (%37) 16/35 (%46) ECXM (-) 6/112 (%5) 13/112 (%12) P<0.0005

Anti-HLA Ab (-) olan ECXM (+) hastalarda Ab aracılı AR yüksek

3-6 ay serum kreatinin düzeyleri ECXM (+) olgularda daha yüksek

Posttransplant DSA, NDSA ve MICA Ab gelişimi

Antikor – 5N, 1K Neden Ne zaman oluşmuş (Pre-transplant/PostTx) Ne kadar oluşmuş (Düşük, yüksek) Neye karşı oluşmuş (DSA, NDSA, MICA) Ne ile saptanmış (ELISA, FCXM, Luminex) Kimde oluşmuş?

Surrogate Marker-Endpoint indicator of progress of disease: the result of a biochemical or other laboratory pathology test that provides an indication of the stage to which a disease has progressed The National Institutes of Health (USA) define surrogate endpoint as "a biomarker intended to substitute for a clinical endpoint Surrogate marker, endpoint DSA? NDSA? Tx Greft Kaybı AMR

Transplantasyonda Surrogate Marker ABO uyumsuz böbrek nakli Anti A veya B (1/32-1/16) BK Nefropati Decoy hücresi, BK virüri, viremi Akut Rejeksiyon (Belirleyicisi nedir ???????) Kronik Allograft Nefropati (Surrogate endpoint ????????) Kronik AMR (Belirleyicisi ?????????????)

PREDICTING KIDNEY GRAFT FAILURE BY HLA ANTIBODIES: A PROSPECTIVE TRIAL Paul I. Terasaki and Miyuki Ozawa Am J Transplant 2004; 4: 438

Pre-transplant Ab olmayan hastalarda immünsupresif tedavi ve post-transplant DSA gelişimi İlaç kombinasyonu Hastalar %Ab p CsA+Aza 536 %18.1 Referans 533 %9.8 0.00082 CsA+MMF %13.4 0.34 Tac+Aza 67 %12.9 0.073 Tac+MMF 233 Terasaki, AJT, 2004

Böbrek nakli hastalarında posttransplant dönemde %30 oranında HLA ve/veya MICA Ab gelişiyor . Ab düzeyleri 1-10 yıl genelde sabit HLA Ab ve MICA Ab gelişimi daha kötü greft fonksiyonu ile birlikte

Posttransplant DSA ve NDSA gelişimi daha kötü greft fonksiyonu ile birlikte

Mean fluorescent intensity (MFI) >2000 Kabul edilemez antijenler 2000-6000 Orta >6000 güçlü pozitif MFI 1000-2000 İzlenmesi gerekli MFI <1000 Kabul edilebilir

HLA Antijenleri HLA –A : 2 Ag HLA-B: 2 Ag HLA-DR: 2Ag Özel (Private) Epitoplar Tek bir spesifik HLA Ab oluştururlar Genel (Public) Epitoplar Yaygın HLA Ab oluştururlar Oluşan Ab’ların %90’ından sorumlu

Piazza, Transplantation 2006

Sonuç 1 Transplantasyon öncesi sensitize hasta sayısı gittikçe artan oranlarda görülmekte Bu hastalar transplant merkezlerini zorlamakta Posttransplant sensitizasyon gerek akut antikor aracılı rejeksiyon gerek kronik antikor aracılı rejeksiyona yol açarak greft fonksiyonunu bozmakta

Sonuç 2 Posttransplant rutin DSA ve NDSA taranması yapılmalı mı? Antikor miktarı tayin edilmeli İmmunsupresyon değiştirilmeli?? NIH sponsorluğunda Posttransplant DSA gelişen hastalarda Rituximab Plasebo çalışması başlanması planlanmış Tx Rituximab (+) DSA (+) Plasebo

Risk İnsan sağlığına zararlı olma olasılığının ölçüsü Bir olayın meydana gelme olasılığı. Epidemiyolojik çalışmalarda, bir bireyin, belli bir toplum ve dönem içinde belli bir hastalığı taşıma olasılığı İktisadi karar birimlerinin verecekleri kararlar sonucunda ortaya çıkacak getiriyi olumsuz etkileyebilecek olayların gerçekleşme olasılığı, diğer bir deyişle olayların gerçekleşme olasılığının bilindiği durum, belirsizlik

Relatif Risk ve Görelilik Kuramı G. Galileo A. Einstein