Genomiks ve Onun Bilim ve Toplum Üzerine Etkisi: İnsan Genom Projesi ve Ötesi

Ana hatlar İnsan Genom Projesi ile ilgili arka plan bilgisi Çeşitli uygulama alanları Farmakogenomiks Nutrigenomiks 3

2003’te İnsan Genom projesindeki (Human Genome Project) bilimciler insan genomunu oluşturan yaklaşık 3.2 milyar baz çifti DNA dizisini elde ettiler

İnsan Genom Projesi (HGP) Hedefler Şunlardı:  ■ İnsan DNA’sını oluşturan kimyasal baz çifti dizilimini belirlemek :  ■ İnsan genomundaki yaklaşık gen sayısını belirlemek, ■ bu bilgileri veri tabanlarında saklamak, ■ veri analizi için araçları geliştirmek, ■ ilgili teknolojileri özel sektöre transfer, ve ■ Projeden dolayı doğabilecek bazı etik, legal, ve sosyal problemlere(ELSI) ele almak ve açıklık getirmek

İnsan Genom Projesi (HGP) Köşe Taşları: ■ 1990: Proje ABD Enerji Bakanlığı ve Milli Sağlık Enstitüsü (NIH) ortak girişimi olarak başladı ■ Haziran 2000: Tasarı insan genomunun tümünün tamamlanması ■ Şubat 2001: Tasarı insan genomunun analizleri yayımlandı ■ April 2003: İnsan genomunun sekanslanması tamamlandı ve proje planlananın 2 yıl öncesinde bittiği ilan edildi.

İnsan Genom Projesi (HGP) Sonuç İnsan Genomunun tümünün diziliminin bitişi Yeni bilim ve Tıp dalı – Genomiks ve alt dallarının ortaya çıkması

İnsan genomu? Genom: Bir organizmanın DNA’sının tümü Human Genomu Çekirdek: Kromozomlar halinde paketlenen 3.2 milyar baz çifti (3,164,700,000 bp) Mitokondri: tek bir sirküler kromozom halinde paketlenen 16,600 baz çifti

İnsan Genom Projesi’nden Öğrendiklerimiz İnsan genomu tüm insanlarda hemen hemen aynıdır (%99.9), sadece % 0.1’i farklıdır İnsan genomunun yaklaşık sadece %2’si genler içermektedir, ki bu bölümler proteinler için kod taşımaktadırlar İnsan Genom Projesi’nden Öğrendiklerimiz

Projeden öğrendiğimiz diğer bazı demografik bilgiler Sayılarla • Ortalama gen büyüklüğü 3000 bazdan ibaret olmakla beraber, bu büyüklükler büyük değişim götermektedir; en büyüğü 2.4 milyon bazla distrofin genidir. • Toplam gen sayısı önceki tahmin 80,000 to 140,000’in çok altında 25,000 civarında çıkmış bulunmaktadır.  • Keşfedilen genlerin %50’sinden fazlasının fonksiyonu bilinmemektedir  • 1. Kromozom en fazla gene sahiptir (2968), en az gen sahip olan da Y kromozomudur (231).

Bilinmeyen daha çok şey var!

Hala bilmediklerimiz • Gen regülasyonu • Kromozomal yapı ve and organization • kodlamayan DNA tipleri, amiktarı, dağılımı, bilgi içeriği, ve kesin fonksiyonları • Gen ekspresyonu, protein sentezi ve translasyon sonrası olayların koordinasyonu • Proteinlerin kompleks moleküler makineler halinde etkileşimi • Tahmin edilen vs deneysel olarak belirlenen gen fonksiyonu

Hala bilmediklerimiz - devam. • Organismlardaki Proteomlar (total protein içeriği ve foksiyonu) • SNPler (single-base DNA variations among individuals) ile sağlık ve hastalık korelasyonu • Gen dizi varyasyonuna dayalı hastalık-yatkınlık tahmini • Kompleks özellikler ve multigen hastalıklarında iş gören genler • Mikroplar konsorsyumları dahil Kompleks sistemler biyolojisi • Gelşim gentiği ve genomiği

İnsan genom Projesi Sonrası Çeşitli Uygulamalar

DNA Veri ve Teknolojilerinin Çeşitli Uygulamaları Medicine Energy Environment Agriculture Identification Bioanthropology

Çevre ve enerji için Mikroplar Toksik artıkları temizleme Global iklim değişimlerini azaltmak için fazla karbonu tutma Temiz enerji kaynakları üretme (hidrojen gibi) Mikroplar yeryüzünde her ortamda yaşayabilirler, fakatbüyük çoğunluğu hastalığa YOL AÇMAZ. Temel düzeyde onları anlamak bize onların farklı ve karmaşık becerilerini kullanma fırsatı tanıyacaktır. Diverse Applications

Biyoantropoloji İnsan soy ve ırklarını anlama Zaman içindeki Göç kalıplarını keşif Diverse Applications

Tarım, hayvancılık biyoişlemcilik Hastalıklara, pestlere, ve çevresel koşullara dayanıklı ürünler ve hayvanlar üretme, Daha besleyici ve çok ürünler yetiştirme Aşıları gıda ürünleri içine incorpore etme Daha etkin endüstriyel işlemler geliştirme Diverse Applications

DNA kimlik tesbiti AkrabaIık ilişkilerini belirleme Suç zanlılarının beraati veya kanıtlanması Hava, su, toprak ve besinlerdeki bulaşıcıları belirleme Hayvanlar, bitkiler, ve besinlerin pedigrilerini teyit Diverse Applications

Moleküler Tıp Daha doğru ve hızlı diagnostik geliştirme Ismarlama ilaçlar dizayn etme Diverse Applications

Hastalıklarla ilişkili genlerdeki artış 7

Farmakogenomiks Bireylerin genotiplerine göre ilaçları ayarlama Belli ilaçların özel genetik profilli hastalarda daha çok (veya) daha az etkili olduğu bilinmektedir. Örnek: Leptin terapisi leptin genlerinde mutasyon taşıyan obez hastalarda etkili olması gibi 7

LEPTİN Terapisi Leptin geninde mutasyonu olan bir çocuk leptin terapisinden önce ve sonra Farooqi, I. S. and S. O'Rahilly (2004). Recent Prog Horm Res 59: 409-24. 7

Farmakogenomiks Avantajları Farmakogenomiks uses genomik bilgiyi terapiyi kişiselleştirmek için kullanır. Farmakogenomiks bir gün genetik profile bağlı olarak kişiselleştirilmiş terapi seçeneklerine götüren bilgiyi sağlayabilir.

Nutrigenomiks: Giriş • Nutrigenomiks ise nisbeten daha yeni bir alan olup genomiks ile beslenmeyi beraber inceler. • Örneğin: besinlerden maksimal oranda yararlanmak ve hastalıklardan korunmak için dietler bireylerin genetik profiline göre ayarlanabilir ve ona göre yaşam stili tavsiye edilebilir. •Bu yaklaşım umut vadetmektedir, ama bazı endişeler de söz konusudur

Nutrigenomiks: Yeni Dönem ■ Genomiks’in icadı ve HGP bize önceden hiç elde edlemeyen bazı konuları daha iyi anlamak için bilgilerimiz artırmağa yönelik bir fırsat sunmuştur. - Besinler gen ve protein ekspresyonunu nasıl değiştirir? - ve böylece hücre ve organizma metabolizmasını nasıl etkiler? ■ Bu nedenle, Nutrigenomiks, sağlık, diet ve genomiks arasında bir köprü olarak görülebilir ve moleküler beslenme ve genomiksin birlikteliğini sağlar

Nutrigenomiks: Tanımlar ■ Yeni moleküler beslenme devri bize bazı yeni yaklaşım ve fırsatlar sağlamaktadır ■ Bu bağlamda, iki yeni disiplinden bahsetmek gerekir: Nutrigenomiks ve Nutrigenetik. ■ Nutrigenomiks besinlerin (veya bioaktiflerinin) gen ekspresyonunun düzenlenmsine etkilerine odaklanır ■ Halbuki, Nutrigenetik bir bireyin genetik yapısındaki değişimlerin besinlere karşı olan yanıtları üzerindeki etkisine yoğunlaşır.

Nutrigenomiks: Besinlerin etkileri Besinlerin farklı doku ve organ-spesifik etkileri şöyledir:  ■ Gen-ekspresyon kalıpları (transcriptome) üzerindeki ■ Kromatin organizasyonu (epigenome) üzerindeki ■ Protein ekspresyon kalıpları , including translasyon-sonrası modifikasyonlar dahil (proteome) üzerindeki ■ Metabolit profilleri (metabolome) üzerindeki etkileri

Nutrigenomiks: Beklenen Yararları Nutrigenomiks şunları da anlamamıza yardımcı olacaktır:  ■ Besinler metabolik yolakları ve onların homeostatik kontrollerini nasıl etkiler? ■ Dietle-ilgili hastalıkların erken fazlarında bu düzenleme nasıl bozulur? ■ Bu tip hastalıklara bireysel yatkınlık yapıcı genotiplerin boyutları? ■ Böylece, en sonunda tekrar sağlığa kavuşabilmek ve dietle-ilgili hastalıkları önlemek için delil-bazlı diet müdahale stratejilerinin gelişimine ön ayak olmak.

Nutrigenomiks: other benefits Nutrigenomiks aynı zamanda: ■ her bir besinin etkilediği moleküler yolakları ■ ve bu düzenlemenin downstream etkilerini, ■ genom-çaplı beslenmedeki hedef genlerin karakterizasyonuna izin vererek, ■ ve nihai olarak da, kanıt-bazlı sağlıklı gıda ve yaşam stili tavsiyeleri ve buna göre çağdaş insan için diet müdahalelerinin geliştirilmesine de yol açabilecektir.  U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003

Nutrigenomiks: amaçlar ■ Nutrigenomiks araştırmalarının önemli bir amacı: Beslenmenin genom-çaplı etkilerini çalışmaktır Ki bunda özellikle metabolik stresin rolüne aşağıdaki durumların oluşmasında incelemektir: - metabolik sendrom, - metabolik stres, - insülin direnci, - ve diabet. U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003

Nutrigenomics: Diet sinyalleri ve gıda sensörleri ■ Besinlerin onlar arcılığıyla gen ekspresyonu etkiledikleri başlıca ajanlar transkripsiyon faktörleridir. ■ En önemli Besin sensörleri grubu arasında çekirdek reseptörleri süper ailesi gelir ki bu ailenin insan genomunda 48 üyesi vardır. ■ Çekirdek reseptörleri besin metabolizmasının, embryonik gelişimin, hücre proliferasyonu, ve hücrefarklılaşmasının düzenlenmesinde önemli rollere sahiptir.

Nutrigenomiks: gen-besin maddesi etkileşimlerine örnek ■ PPARlar ligandların-aktifleştirdiği receptorlerdir ki yağların depolanması ve metabolizmasında iş gören genlerin ekspresyonunu düzenlerler. ■ 3 alt tipi mevcut (PPARa, PPARg, PPARd); ■ PPARG insulin direncini düzenlemedeki görevi ile tanınmıştır. ■ PPARG geninde spesifik bir polimorfizmin (Pro12Ala) belli alellerini taşıyan fertlerde, düşük polyunsature (P) yağın sature (S) yağa oranı artmış BMI ve açlık insulin konsantrasyonları ile ilişkili bulunmuştur.

Nutrigenomiks: Besinlere fertlerin cevabı ■ Bazı gen polimorfizmleri hastalık riskini tahmin etmek için bir tarama aracı olarak belirlenmişlerdir, herediter hemokromatoz için HFE genindeki polimorfizm (ler) for ve kolesterol homeostazı ve Alzheimer hastalığı için APOE geninin E4 aleli (leri) ■ Her nekadar single nucleotide polimorfizmleri (SNPler)in bazı durumlar için bu amaçlı kullanımı isabetli olsa da, fenotip çoğunlukla başka genler, çevresel faktörler ve davranışın kombinasyonuna bağlıdır. ■ Buna rağmen, SNPler besin öğelerine verilen cevaplardaki değişimlerin bir kısmını açıklamak için önemli oldukları gözükmektedir.

Nutrigenomiks: Tek tek besin öğelerine genetik cevaplar ■ Bazı VDR polimorfizmleri, Fok1, ve Bsm1 dahil, çeşitli diet öğelerine cevabı ve muhtemelen de hastalık riskini etkileyebilir. ■ Dietteki kalsiyum veya yağ FF genotiplilerde kolon kanseri riskini etkilemediği halde, dietteki kalsiyum veya yağ alımının azalması birden fazla f alleli kopyesi taşıyan bireylerde artan kolon kanseri riski ile ilişkilendirilmiştir. ■ Yani, ff genotipine sahip bireyler 2.5-kat artan kolon kanseri riski taşımaktadırlar dietle düşük-kalsiyum ve düşük-yağ tükettikleri zaman

Nutrigenomiks: Transkriptomiks ve Mikroarray Teknolojileri ■ Hernekadar, tek tek SNPler besin öğelerine cevaplardaki farklılıkların bir bölümünü açıklamada önemli görünse de; tam tabloyu yansıtmayabilir. ■ Yani, dietteki çeşitli faktörlerin etkisinin bir kişinin fenotipine nasıl katkıda bulunduğu konusunda. ■ Mikroarray teknolojisinin gelişimi bize besin öğelerinin potansiyel etki yerlerini ve onların çeşitli hücresel proseslerle etkileşimini incelemek için güçlü bir araç sağlamaktadır.

Nutrigenomiks: Microarray Technolojileri ■ DNA microarraylar kullanılarak gen ekspresyonunun Genom-çaplı inceleme onlarca, binlerce genin transkripsiyonunun ve ayrıca normal ve hasta hücreler arasındaki veya farklı dietsel öğelere maruziyet öncesi ve sonrasındaki göreceli ekspresyonun eşzamanlı değerlendirilmesini sağlar ■ Microarray teknolojisi hastalıklı ve sağlıklı hücrelerde olan gen ekspresyonu değişimlerini aydınlatmak için araçalr sağlar. Bu bilgiler hastalık tanısı, prognoz tahmini ve yeni terapötik araçlar için yeni biomarkerlerın keşfedilmesinde yardımcı olabilecektir.

Beslenmenin “Omics”leri ve Fenotip Diet faktörlerinin bir fenotipin oluşumundaki katkılarını belirlemek için beslenmenin “omics”lerini kullanmak 7

Nutrigenomiks: Endişeler • Halen bunun etkin olduğunu ve özellikle de kilo verme ve obeziteyi önlemde etkinliğini destekleyen çok az kanıt bulunmakatadır. • Bununla beraber, kanıt yokluğuna rağmen, birçok şirket fonksiyonları tam olarak anlaşılmamış genleri ve belli varyantları içeren testlere dayalı olarak kişiseleştirilmiş dietler pazarlamaktadırlar. - besin gereksinimleri ve optimal egzersiz/eğitim programları hakkında Kişiselleştirilmiş öğütler - No evidence for efficacy - Bu da bazı potansiyel problemlere yol açabilir. U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003

ELSI: Etik, Legal, ve Sosyal Konular • Genetik bilginin özel ve gizli olması • Genetik bilgiyi kullanmada adaletli davranma. Sigorta şirketleri, işverenler, mahkemeler, okullar, evlat edinme merkezleri, askeriye ve diğerleri tarafından…. • Psikolojik etkileme, stigmatizasyon (damgalama), ve ayrımcılık (bir kimsenin genetik farklılığından dolayı) • Reproduktif konular bilgilendirilmiş rıza and reproduktif karar vermede genetik bilgiyi kullanma. • Clinical problemler doktorların, diğer sağlık-servisi sağlayıcıların, genetik durumlu hastaların eğitimi.

ELSI: Etik, Legal, ve Sosyal Konular (devam) • Gen testleri ve Kompleks durumlara (kalp hastalıkları, diabet, ve AD gibi) yatkınlıkla ilgili belirsizlikleri açıklık getirme • İleri genomik teknolojilere erişimde eşitlik. • Kavramsal ve felsefi kanaatler regarding insanın sorumluluğu, özgür irade v genetik determinizma, ve sağlık ve hastalık kavramları. (“Genes are for risk not for destiny”= “Genler risk içindie, kader için değil”) • Sağlık ve Çevre konuları: genetik olarak değiştirilmiş (GM) gıdalar ve mikroplar. • Ürünlerin ticarileştirilmesi (mülkiyet hakları ) verilerin ve erişilebilirlikleri

Small Businesses and Health Insurance Bir şirkette çalışan bir hasta Amfizem için hem anne ve hem de baba tarafından pozitif aile öyküsüne sahiptir. Doktoru ona 1-antitrypsin (1AT) dahil bazı testleri yptırmasını tavsiye eder.

Small Businesses and Health Insurance Doktor hastanın 1AT testinin anormal olduğunu öğrendiğinde, ona bu bulgunun ailesindeki amfizemi açıklayabileceğini ve Onu da akciğer kanseri açısından büyük bir riske attığını söyler. Doktoru aynı zamanda değerlendirme sonucunu Onun sigorta şirketine rapor eder (as required). Birkaç gün sonra hasta çalışan işverenin tarafından ofisine çağrılır ve işine son verilir.

Human Genome Project Information Website Daha fazla bilgi için... Human Genome Project Information Website http://www.ornl.gov/hgmis 9

Teşekkürler Dr. Mustafa Solak Dr. Hale Şamlı Tüm Tıbbi Biyoloji ABD çalışanları Sempozyum organizatörleri ve emeği geçen herkese...

Kaynaklar 1. http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml 2. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature. 2001 Feb 15;409(6822):860-921. Erratum in: Nature 2001 Aug 2;412(6846):565. Nature 2001 Jun 7;411(6838):720. Szustakowki, J [corrected to Szustakowski, J]. ; International Human Genome Sequencing Consortium. 3. International Human Genome Sequencing Consortium (IHGSH). Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature. 2004 Oct 21;431(7011):931-45. 4. http://www.hapmap.org/ 5. The International HapMap Consortium. The International HapMap Project. Nature, 426: 789-796. 2003. 6. http://genomicsgtl.energy.gov/ 7. http://www.systems-biology.org/ 8. Trujillo E, Davis C, Milner J. Nutrigenomics, proteomics, metabolomics, and the practice of dietetics.J Am Diet Assoc. 2006 Mar;106(3):403-13. Review. 9. Kussmann M, Raymond F, Affolter M. OMICS-driven biomarker discovery in nutrition and health. J Biotechnol. 2006 Aug 5;124(4):758-87. Epub 2006 Apr 4. Review. 10. Afman L, Muller M. Nutrigenomics: from molecular nutrition to prevention of disease. J Am Diet Assoc. 2006 Apr;106(4):569-76. Review. 11. Bepler G. Pharmacogenomics: A reality or still a promise? Lung Cancer. 2006 Dec;54 Suppl 2:S3-7. Epub 2006 Oct 24. 12. Smart A, Martin P. The promise of pharmacogenetics: assessing the prospects for disease and patient stratification. Stud Hist Philos Biol Biomed Sci. 2006 Sep;37(3):583-601. Epub 2006 Aug 23.

Teşekkürler…