HİRŞUTİZM’de MONOTERAPİ HİRŞUTİZM’de MONOTERAPİ Ercan M Aygen Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hast. ve Doğum AD, Reproduktif Endokrinoloji ve İVF Ünitesi

Hirşutizm; Kadın vücudunun androjen bağımlı bölgelerinde fazla miktarda terminal kılların bulunması. Toplumda etkilenen reprodüktif dönem kadının oranı % 5-10 civarındadır.

Hirşutizm nedenleri PKOS İdiyopatik hirşutizm Kongenital adrenal hiperplazi Androgen-sekrete eden adrenal veya ovarian tümör

Tedavi 1-Genel prensipler - Varsa altta yatan hastalığın tanı ve tedavisi - Obezite tedavisi 2-İlaç tedavisi - Adrenal supresyon - Ovariyan supresyon - Anti-androgen tedavi - insulin rezistansı tedavisi 3-Kozmetik tedavi 4-Eğitim ve psikoterapi 5-Kombine tedaviler

en az 6 - 9 ay tedavi gereklidir. Klinik cevap için en az 6 - 9 ay tedavi gereklidir.

İlaç Tedavisi - Adrenal supresyon - Ovarian supresyon - Anti-androgen tedavi - insulin rezistansı tedavisi

Oral Kontraseptif Ajanlar Hirşutizm tedavisi sırasında ilk seçenektir. LH   ovarian androgen  SHBG   Free testosterone  Ayrıca adrenal androjen üretimini de baskılarlar

Drospirenon OKS ajanlarda progesteron olarak kullanılan spironolakton analogudur Progesteronun antiandrogenik ve antimineralokortikoid özelliklerine sahiptir Androgenik, estrogenik, glukokortikoid aktivitesi yoktur.

Drospirenon 17 a -spirolakton derivesi progestin olan drospirenone içeren OK lerin hirşutizmde kullanımı ile ilgili çalışmalar yetersiz ve veriler de çelişkilidir. Guido M. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jun;89(6):2817-23. Palep-Sing M. J Fam Plann Reprod Health Care. 2004 Jul;30(3):163-5. Ibanez L. Hum Reprod. 2004 Aug;19(8):1725-7

Drospirenon 3 mg drospirenone 25 mg spiranolakton veya 1 mg CPA aktivitesine eşittir. 52 genç kadın ( 18 PCOS 34 İH) Drsp/EE SHBG testosteron ( serbest ve total) Hirşutizm 91 hasta; Drsp/EE CPA/EE kadar etkili Gregoriou O. Gynecol Endocrinol 2008:24;220-223 Peytavi UB Dermatologic Therapy 2008: 21;329-339 Batukan C Gynecol Endokrinol 2007:23;38-44

İlaç Tedavisi - Adrenal supresyon - Ovarian supresyon - Anti-androgen tedavi - insulin rezistansı tedavisi

Anti-androgen tedavi 1. Spironolakton 2. Siproteron Asetat 3. Flutamid 4. Finasterid (5- Redüktaz İnhibitörü)

Spironolakton Aldosteron ve androjen antagonisti Doza bağlı olarak 5  redüktaz aktivitesi gösterir Androjen sentezi inhibisyonu Hirşutizm’de tedavi doz aralığı 50-200 mg/gün dür

Spironolakton 1- Diurezis 2- Gastrointestinal yan etkiler (20%) - Bulantı - Kusma - Diare - Abdominal rahatsızlık

3- Nörologik yan etkiler (%20) - Somnolans - Mental konfüzyon - Başağrısı - Vertigo 4- Memelerde gerginlik (high dose % 40) 5- Düzensiz menses (polimenore: %70) 6- Hiperkalemi

Spironolakton 1- Emniyetlidir 2- Önemli yan etkisi yoktur 3- Etkilidir

Siproteron asetat 17-OHP derivesi steroidik anti-androgen Testosterone ve DHT reseptörlerine bağlanır LH sekresyonu inhibisyonu ile ovaryan testosteron üretimini azaltır Ticari olarak 35 g EE+ 2 mg CPA kombinasyon olarak bulunur

Siproteron asetat Yan etkiler Menstruel düzensizlik Kilo alma Ödem Libido azalması Başağrısı Kusma Hepatotoksisite Yorgunluk Memelerde dolgunluk Yan etkiler

Flutamid Non-steroid, periferik androgen antagonisti

Flutamid - Yan etkiler 1- Kuru cilt 2- Libido azalması 3- Bulantı - kusma 4- Karaciğer toksisitesi - Anormal transaminaz seviyesi - Kolestatik sarılık - Hepatik nekroz - Hepatik ensefalopati

Flutamid Etkilidir Kc toksisitesi yapabilir Pahalıdır

Finasterid * 5 -redüktaz inhibitörü * Testosteronun DHT’a konversiyonunu inhibe eder * Testosteron sekresyonuna etkisi yoktur

19.1 20.3 27.2 31.5 36 38.4 41.3

Spironolakton vs plasebo 6 ay, 100 mg spironolakton 6 çalışmadan ikisinde kıl gelişiminde anlamlı azalma Farquhar C. Cochrane Database Syst Rev 2001 (4):CD000194.

Dianette + placebo Dianette + 20 mg CPA Dianette + 100 mg CPA CPA: day 1-10 Dozlar benzer iyileşme sağladı. CPA 2 mg yüksek dozlar kadar etkili Barth JH. Clin Endocrinol (Oxf). 1991 Jul;35(1):5-10.

Finasterid Otuzbeş kadın 1 yıl 5 mg finasterid ile tedavi FG skoru %45 düştü İyi tolere edilir, önemli yan etkisi yok 52 kadın bir yıl süreyle izlenmiş; 2.5 ve 5 mg finasterid 6 ve 12. aylarda hirşutizm skorunda anlamlı düşüş Düşük doz finasterid yüksek doz kadar etkili Bayram F. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999. Bayram F Eur J Endocrinol 2002 Oct;147(4):467-71.

Tedavi sonuçları benzer İdiyopatik Hirşutizm Ginera+CPA (12.5 mg/gün, 10 gün) Ginera+Finasterid (5 mg/gün) Ginera+Spironolakton (100 mg/gün), 12 ay tedavi Tedavi sonuçları benzer Lumachi F, Rondinone R. Fertil Steril 2003.

Diane 35 vs finasterid Diane 35 daha etkili 42 hasta, 9 ay tedavi Y. Şahin. J Endocrinol Invest 1998.

Maliyet analizi Bir aylık tedavi Spironolakton 100 mg : $14 EE+ CPA : $7 EE+ Dspr : $8 Finasterid 5 mg : $24 2.5 mg : $12 Flutamid 250 mg : $36 125 mg : $18

Antiandrogenler yeterli kontrasepsiyonla kullanılmalı. Antiandrojenler teratojenik potansiyele sahiptir (Erkek fetusda ambiguous genitalia?) Antiandrogenler yeterli kontrasepsiyonla kullanılmalı.

İlaç Tedavisi - Adrenal supresyon - Ovarian supresyon - Anti-androgen tedavi - insulin rezistansı tedavisi

İnsülin Hassaslaştırıcı Ajanlar Metformin, thiazolidinedion’lar bu gruptadır Adrenal ve ovaryan androjen üretimini azaltırlar, SHBG düzeyinde artışa Gn sekresyonunda düzelmeye yol açarlar.

Topical eflornithin Eflornithine kıl follikülünde matriks hücre proliferasyonunu regüle eden, kıl büyüme fizyolojisinde rol alan ve androjenler tarafından modüle edilen bir enzim olan ornitin dekarboksilazın irreverzibl inhibitörüdür Sistemik absorbsiyon yok denecek kadar azdır. Kaşıntı ve kuru cilt başlıca yan etkisidir Eflornithine fasiyal hirşutizmin topikal tedavisi için lisans almıştır. Balfour JA. Topical eflornithine. Am J Clin Dermatol 2001.

Topical eflornithin Kısa süreli plasebo kontrollü çalışmalarda, eflornithine 15% krem fasial kıllanması olan kadınlarda hirsutizmi önemli derecede azaldığı görüldü. Tedavi bırakılınca kıllar hemen yeniden büyümeye başladı. Balfour JA. Topical eflornithine. Am J Clin Dermatol 2001.

Sonuçlar 1. Düşük doz (2 mg/gün) CPA yüksek doz (50 mg/gün) kadar etkilidir. Düşük doz daha ekonomiktir. 2. CPA+EE veya Dspr+EE hirşutizmde ucuz, etkili ilk tedavi seçeneğidir

Sonuçlar 3. Flutamidin karaciğer toksisitesi unutulmamalıdır. 4. Düşük doz finasterid ve flutamid yüksek dozlar kadar etkilidir.

Teşekkür Ederim