KARACİĞER METASTAZLARINA YAKLAŞIM Op.Dr.Yücel POLAT Dr.Osman Bilgin GÜLÇİÇEK Dr.Aşkın Kadir PERÇEM

Epidemiyoloji 130.000 / yıl Kolorektal CA %85 Cerrahiye uygun Yarısında 5 yıl içerisinde rekurrens Rekurrenslerin %20 si KC de olur. 5000 kadarı rezeksiyona uygundur. % 10-20 si rezektabl * M.D. Anderson Surgical Oncology 3 rd *Br J Surg. 1991 Jul;78(7):797-801

Kolorektal Tm karaciğer metastazı oranı %40-70 dir. Senkron metastaz %15-30 dır.* 3 yıllık sürede metakron metastaz sıklığı aynıdır.** Stage III Kolon CA Metakron metastazlar % 60 dır*** 5 yıllık sağ kalım < 2 yıl Tedavisiz ortalama sağ kalım süresi 6-18 aydır.**** * Benmark S, Hafström L. Cancer 1969;23:198-202 *** M.D. Anderson Surgical Oncology 3 rd ** Br J Surg. 1986 Dec;73(12):1046. **** Scand J Gastroenterol. 1975;10(2):221-3.

Semptomlar Ve Bulgular Genellikle geç görülür. Asit Sarılık Sağ üst kadran ağrısı Transaminazların yükselmesi

Tanı Post-op CEA veya Radyolojik kontrol. CEA artması Göğüs XR ve Kontrastlı Batın BT Yavaş artan CEA Lokal Rekurens Hızlı artan CEA Kc Metastazı ( %75-90 ) Metakron tm Baryum enema Kolonoskopi

Radyolojik Tanı Tanı Metodu Sensitivite (%) Transabd. USG 40-70 Kontrastlı batın BT 50 Multifazik kontrastlı BT 80-85 Kontrastlı MR BTAP 85-95 Intraoperatif USG 90-96

Rezeksyondan Sonra Sağ Kalımı Etkileyen Faktörler Yaş ve cins Karaciğerdeki metaztaz dağılımı Metastatik kitlenin büyüklüğü Karaciğer dışı hastalık:Rezeksiyon için kontrendikasyon oluşturur. *Akciğer tutulumu ve diyafram gibi yakın organ invazyonu hariç Hastalıksız interval:Eş zamanlı rezeksyon yapılanlarda sonuçlar daha kötü. Yaş ve cins:sağ kalımı etkilemiyor Primer kolorektal tm:Bağımsız bir faktör olarak prognozu etkilemez Karaciğerdeki metaztaz sayı ve dağılımı:Satellit nodül kötü prognozu gösterir. Metastatik kitlenin büyüklüğü:Sağ kalımı etkilemez Rezeksyon sınırı:En önemli prognostik faktördür.R0 rezeksyon yani 1 cm tümörsüz sınır bırakılmalı Karaciğer dışı hastalık:Rezesyon için kontrendikasyon oluşturur. Hastalıksız interval:Eş zamanlı rezeksyon yapılanlarda sonuçlar daha kötü.

Kötü Prognostik Faktörler Birden çok Karaciğer metastazı varlığı Metastatik lenf nodu Ekstrahepatik metastazlar CEA seviyelerinin yüksek olması Primer tümörün grade’inin yüksek olması Satellit nodül Rezeksyon sınırı:En önemli prognostik faktördür.R0 rezeksyon yani 1 cm tümörsüz sınır bırakılmalı Bunlar içinde en önemlisi Karaciğer tutulumudur.

Unrezektabilite Unrezektablitenin en önemli nedeni yeterli fonksiyonel residuel (> %30) parankim kalmamasıdır. %40 dan fazla KC düşük risk, %25-40 KC orta risk %25 den az KC yüksek risk

Hepatik metastasektomilerde sağ kalım sonuçları Kolorektal metastazlar Diğer histolojik tiplerle kıyaslandığında karaciğere izole olma olasılıkları daha yüksek Wagner ve ark. 39 hastada rezeksiyon sonrası ortalama sağ kalım 24 ay * Wood ve ark ortalama sağ kalımı 17 ay *Ann Surg. 1984 May;199(5):502-8.

Hepatik metastazektomiden sonra 5 yıllık sağ kalım % 22-39 * Cerrahi tdv sonrası 5 yıl sağ kalım % 21- 48 ** Az sayıda ve küçük boyutlu metastazlarda 5 yıllık sağ kalım % 50 üzerinde olmakta Nuzzo ve ark. <4 cm tek metakron metastazlarda 5 yıllık sağ kalımı %56 olarak bildirmiş*** Karaciğer metastazları için rezeksiyon efektif ve küratif dir. * Surgical Management of Hepatobiliary and Pancreatik Disorders E.J. Poston L.H. Blumgart 2003 ** Langenbecks Arch Surg. 1999 Aug;384(4):313-27. *** Hepatogastroenterology. 1997 May-Jun;44(15):751-9.

Tek kolorektal metastazları için yapılan rezeksiyondan sonra sağ kalım oranları 5 yıllık sağ kalım Median sağ kalım (ay) Tarih Hughs ve ark. 509 %37 - 1988 Rosen ve ark. 185 %30 1992 Scheele ve ark. 180 %36 45 1995 Taylor ve ark. 77 %47 54 1997 Fong ve ark. 240

Nöroendokrin Tümörler Semptomatik Nöroendokrin Tümörler rezeksiyon veya ablasyon için değerlendirilmelidirler. Semtomlar tumör tarafından hormon üretilmesiyle olur. Hormon seviyeleri tedavinin efektivitesini gösterir. Asemptomatik durumlarda Tm agresifliğinin araştırılması anlamlıdır. Progresyon bulguları olduğunda tedavi düşünülmelidir.

Nöröendokrin Metastazlar Kolorektal metastazlardan sonra cerrahi rezeksiyondan en fazla nöröendokrin metastazlar yarar görür. Hormonal ve fiziksel olarak semptomatik tümörlerde rezeksiyon düşünülür. Tedavisiz 5 yıllık sağ kalım %13-54 Chen ve ark. Nöröendokrin metastazların rezeksiyonunu ileri derecede anlamlı bulmuşlar* *J Am Coll Surg. 1998 Jul;187(1):88-92; discussion 92-3

Kolorektal ve nöröendokrin olmayan metastazlar Hepatik metastazektominin yararı belli değildir. Karaciğer metastazları nadiren ölüm nedenidir. Aynı zamanda önemli semptomda vermezler.

Meme Ca insidansı ve karaciğer metastazı sıklığı yüksektir. Meme Ca metastazları Meme Ca insidansı ve karaciğer metastazı sıklığı yüksektir. Raab ve ark. Hepatik metastazektomi yapılan 34 hastada 5 yıllık sağ kalımı %18.4 olarak bildirmiştir. Eliaset ve ark. rezeksiyon yapılan 21 hastada 5 yıllık sağ kalımı % 9 olarak bildirmiştir. Metastatektominin sitoredüktif önemi vardır. Semptom gelişmesini geçiktirir ve sağ kalımı uzatır fakat iyileşme sağlamaz.

Melanoma Kutanöz Melanoma metaztazları rezeksiyon sonrası tekrarlar Melanoma metaztazlarının eradik davranışı Okuler Melanoma Özellikle Karaciğer’e metaztaz yapar. Tumor progresyonuna bağlı Karaciğer yetmezliğinden kaybedilir. Multifokaldir. Rezeksiyonundan sonra sıklıkla rekurens görülür.

Diğer Gastrointestinal Kanserler Diğer GIS primerlerinden kaynaklanan metaztazların rezeksiyonun uzun dönem sağ kalıma etkisi yoktur. Ezofageal bölgesel lenf nodları Gastrik Yayılım peritoneal kavite İncebarsak Akciğer Pankreatik (KC’e ek olarak) Karaciğer yetmezliği yerine bu hastalar extra-hepatik tumor progresyonu nedeniyle kaybedilir.

Genitoüriner Tümor Metaztazları Kolorektal olmayan metaztazlar içerisinde primeri genitouriner olan metaztazların prognozu en iyidir. Harrison ve ark. ; testikular, adrenal ,ovaryan, renal, uterin ve servix tm metastazının 5 yıllık sağ-kalım %60 bulunmuş. Sarkoma Seçilmiş hastalarda uzun sağ kalım bildirilmiştir. Tam iyileşme ile sonlanma olası değildir.

Metaztazlar metaztaz yapar mı? Metastatik tümörlerin metaztaz yapabilme potansiyeline sahip oldukları açıktır. Metaztaz hücrelerinin metaztaz yapmaya daha fazla eğilimlidir. Metastatik tm metaztazları “perihepatik lenf nonlarına “ ve “ uydu tumor “ oluşumudur. Periportal lenf nodu tutulumu %10-20 dir Uydu mikrometaztazlarının görülme insidansı %56 Mikrometaztazlar Tumorden 3.8 cm uzaklığa kadar ulaşabilir.

Satellitoz ( Uydu oluşumu ) Kötü Prognoz Rezeksiyonun geçikmesi Satellitoz (Uydu oluşumu ) . Damar invazyonunu gösterir Metaztazlar metaztaz yapar mı? Satellitoz ( Uydu oluşumu ) tümörün biyolojik olarak agresif olduğun göstergesidir Küçük hepatik metaztazlar için birkaç aylık büyüme süresi rezeksiyonu engellemez Sorun ? Bekleme periodu tumorun metastatik depositten daha fazla yayılıp yayılmasına izin verecek mi? Metaztazların yayılma gücü varsa potansiyel iyileşme şansı ters olarak etkilenecek...

Hasta seçimi Tümörün boyutu ve sayısından bağımsız olan prognostik faktörler vardır. Primer tümörün rezeksiyonundan metaztaz oluşması için geçen süre CEA seviyeleri Satelitoz Extra-hepatik tutulum (+) Cerrahi sınır

Extra-hepatik tutulum hepatik rezeksiyona kontraendikasyon oluşturur. Rezeksiyon veya tm ablasyonun avantajı yoktur ; hastalar sistemik etki yüzünden kaybedilir. Cerrahi sınır veya satelitoz hasta seçiminde daha az değerlidir.

KC Rezeksiyonu yapılan 1001 hastada kötü prognoztik faktörler Nod pozitifliği 12 ay içerisinde KC tutulumu görülmesi CEA > 200 mg/dl KC tümörlerinin 1’den fazla olası Boyutunun 5 cm den fazla olması Pozitif sınır Extra-hepatik tutulum İlk beş değerden Cerrahiye uygun hastanın seçimi için Klinik Risk Skoru oluşturulmuştur.

Küçük soliter nodullerde ( < 3 cm ) uzun dönem sağ kalım (N=293) CRS ile değerlendirilir. Nod pozitif primer CA Hastalıksız süre < 12 Ay Kc’de Tümör Sayısı > 1 Tümör boyutu > 5cm CEA > 200 mg /dl

Score 0-2 (N=236) Ortalama sağ kalım 56 Ay 5 yıllık sağ kalım %47 Score 3-4 (N=57) Ortalama sağ kalım 32 Ay 5 yıllık sağ kalım %24

Eskiden metastaz sayısının 4 veya daha fazla olması rezeksiyon için kontrendikasyondu. Günümüzde değil Metastazların 5 cm den büyük olması günümüzde kontrendikasyon olarak kabul edilmemekte . Ancak prognozunun iyi olmadığı bilinmelidir.

Karsinolojik unrezektabilite Yetersiz cerrahi sınır Kural olarak 1 cm lik cerrahi sınır olmalı Multinodülarite ve damarlara yakınlık nedeni ile makroskopik olarak tutulum yoksa cerrahi sınır daha yakın olabilir.

Yüksek riskli hastalarda metaztazların yaygınlığını ortaya çıkarmak için tedavisiz veya sistemik kemoterapisiz araştırma dönemi doğrudur. Fluorodeoxyglukoz pozitron emisyon tomografisi ( FDG PET ) extra-hepatik tutulumu göstermekte faydalıdır.

Rezeksiyon Teknikleri Rezeksiyonda amaç tümörü tamamen çıkarırken normal hepatik parenkimi maksimum korumaktır. Post-op iyileşme kolaylaşır. İleriki rezeksiyonlar için esneklik sağlar Yüzeye yakın küçük Anatomik olmayan tümörler wedge rezeksiyonlar Derin lezyonlar Segmentektomiler Sektörektomiler Amaçlanan en az 1 cm sınırdır

Intraoperatif USG preoperatif farkedilemeyen diğer küçük metaztazları dışlamak için önemlidir İntersegmental planları belirlemede faydalıdır. (segmentektomiye yaklaşımda) Wedge rezeksiyonlarda vaskuler anatomiyi gösterir

Wedge Rezeksiyonlar Pozitif sınır bırakmamak için dikkatli uygulanmalıdır. Diseksiyon sırasında retraksiyon için kromik karaciğer suturleri kullanılabilir. “Kelly Clamp” tekniği normal parenkimi ezmek için kullanılabilir. Ortaya çıkan damarlar bağlanabilir, klipslenebilir, dikilebilir veya stapler konulabilir.

Pringle manevrası aralıklı olarak 5 dak Pringle manevrası aralıklı olarak 5 dak. uygulanabilir ; reperfuzyon sağlanır. Yüzeydeki küçük damarları koagule etmek için Argon koagulatörü kullanılabilir. Elektrokoter yeterli anatomik görüntü sağlanmasını engeller. Büyük damarlara veya tümöre girilmesine neden olabilir.

Derin sınır wedge rezeksiyondaki en zor bırakılan sınırdır. İntraoperatif USG kullanılarak diseksiyonun derinliği ölçülmelidir. Diseksiyon KC yüzeyine dik olmalıdır. En derin noktaya ulaşıldığında tümör kaldırılıp horizontal olarak devam edilir. V- şeklinde rezeksiyonun (+) sınır bırakılmasına neden olması daha olasıdır

Pringle manevrasından sonra Argon koagulatörü kanama kontrolü için kullanılır. Safra kaçakları suturlerle onarılır. Daha büyük tm ler için derin sınıra güvenle ulaşmak zordur. Cryoassisted Wedge rezeksiyon uygulanabilir. Cryoterapi probu tumore yerleştirilir ve USG ile eş zamanlı dondurma işlemi uygulanır .

Bölgenin donması USG ile en az 1 cm kalacak şekilde sağlanır. Buz-topunun kenarındaki parenkim rahatlıkla disseke edilir. Disseksiyon sırasında dondurma devam etmelidir; Buz-topu retrakte olup tümör ortaya çıkabilir.

Segmental Rezeksiyonlar (+) sınır bırakma oranı azdır. Sağ kalımı artırır. Küçük deri soliter lezyonlar ve ana damarlara yakın yüzeyel lezyonlara segmentektomi veya sekteröktomi uygulanması uygundur.

İntersegmental planlar intraoperatif vasküler landmarklar kullanılarak bulunur Planları kullanmak kan kaybını azaltır. Güvenli sınıra ulaşmaya yardım eder. İnflow (içe akış) okluzyonu segmental planların demarkasyonunu sağlar.

Major hepatik damarlar intersegmental planda bulunur. Segment II, III ve IV ‘ e giden portal triad umblikal fissure de bulunup çok az parenkimal disseksiyonla kontrol edilebilir. Sağ posterior sectoral pedicle sağ lobda horizontal yarıkta (Gans Fissürü) parenkim ayrılarak bulunabilir. Pedikül Segment VI ve VII deki bifukasyonuna kadar takip edilebilir. Major hepatik damarlar intersegmental planda bulunur. Segmentektomi sırasında önemli kan kaybına neden olabilirler.

Parankimal disseksiyon sırasında CVP nin düşük tutulması (0-5 mmHg) kanamanın az olmasına neden olur. Disseksiyon sırasında sağ, orta ve sol hepatik venlerin extrahepatik kontrolü yapışabilir. Geçici olarak Vena Cava birleşimine klemp konur.

………… tedavinin devamı

Teknik unrezektabilite nedenleri Unrezektabilitenin en önemli nedenidir Bunlar: Hepatik rezeksiyonun genişletilmesi ve daha radikal yapılması gerekliliği Metastaz sayısı Multinodülarite Lokalizasyon

Rezektabiliteyi artırma yöntemleri Amaç tümörün downstage sonrası R0 rezeksiyon ve en az %30 fonksiyonel karaciğer kalması. ( hasta kendi içinde değerlendirilmeli ) Kemoterapi Portal ven embolizasyonu Lokal ablasyon tedavileri İki evreli hepatektomi Tekrarlayan hepatektomiler

Kemoterapi 5 FU + folinikasit +(oksaliplatin-irinotekan) sağkalımı ve yaşam kalitesi artırır. Unrezektabl olan hastalarda downstaging (tümör boyutunu düşürerek) ile rezektabiliteyi sağlayabilir.

Bu şekilde rezeksiyon yapılan hastalardaki sağkalım eğrisi primer rezeksiyon yapılanlara benzer.

Portal ven embolizasyonu (PVE) PVE perkutan yapılabilir PVE kompansatuar hipertrofiye neden olur Daha güvenli cerrahi sınır sağlanır Kemoterapi sonrası kalacak KC dokusunun kemoterapiden görebileceği hasar akılda tutulmalıdır. 4-6 hafta sonra hipertrofi gelişir (BT tarama)

Lokal Ablasyon Tedavileri Cerrahiye uygun olmayan tümörlerde Kriyoterapi ve radyofrekans etkilidir Tümör 30 mm den büyük olmamalı Major biliyer ve vasküler yapılarla ilişkili olmamalı Multinodülaritede cerrahi tedaviye ek olarak küratif amaçla kullanılabilir Laparatomi sırasında unrezektabl olan tümörlere uygulanabilir

Lokal Ablasyon Tedavileri Multinodüler bilateral tutulumlarda geniş hepatektomiye ek olarak kalan dokudaki küçük nodüllerin ablasyonu için faydalıdır. Kryoterapi ve RF nin benzer komplikasyonları vardır. Lokal nüksde RF daha düşük oranı vardır Lokal ablasyon teknikleri PVE ile birlikte non embolize segmentte kullanılabilir

İki evreli hepatektomi Tek defada rezeke edilemeyecek iki lobuda tutmuş multinodüler metastazlarda uygulanır. İlk rezeksiyonda en fazla sayıda met. çıkarılır. Hipertrofi geliştikten sonra ve kemoterapi baskısı altında metastazların gelişmesi ve yayılımı sınırlanır

İki evreli hepatektomi Kemoterapide cerrahi öncesi kullanılan protokol kullanılır. İlk rezeksiyondan 3 hafta sonra başlar, erken KC rejenerasyonunu engellemez. İkinci seans tümör progresyonu görülmeyen ve rezeksiyon sonrası yeterli hipertrofik KC dokusu kalacak hastalara yapılır. PVE ile birlikte kullanılabilir

Tekrarlayan hepatektomiler Küratif rezeksiyon yapılan hastaların 1/3 ünde izole KC met. Rekürrensi gelişecektir. Rekürrens cerrahisi zor olmakla birlikte ilk hepatektomi ile karşılaştırılabilir mortalite, morbidite ve sağ kalım bildirilmiştir Üçüncü hepatektomilerde benzer sağkalım sonuçları verilmiştir.

Strateji Teknik unrezektabilitenin sebepleri 1-Multinodulerite ( en sık ) 2-Tümörün major hepatik damarlar ve vena kavayı tutmasıdır

Multinodulerite %60-70 den fazla rezeksiyon gerektiren durumlarda preoperatif PVE Bilober metastaz bulunup rezeksiyon sonrası sayıca 3den az, büyüklükçe 3 cm den küçük nodül kalan olgularda cerrahi yanında RF veya kriyo faydalıdır Metastazektomi sonrası 3den fazla veya 3 cm den büyük metastaz kalanlarda multistage hepatektomi uygulanabilir

Kaynaklar *,** Surgical Clinics of North America 2004 * Benmark S, Hafström L. Cancer 1969;23:198-202 ***M.D. Anderson Surgical Oncology 3 rd **Br J Surg. 1986 Dec;73(12):1046. ****Scand J Gastroenterol. 1975;10(2):221-3.