RESPİRATUVAR DİSTRES SENDROMU VE SURFAKTAN TEDAVİSİ Dr. Hasan ÖZKAN Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi

Tanım Surfaktanın eksikliği ya da immatüritesiyle birlikte akciğerin yapısal immatüritesi

İnsidans Tüm yenidoğanların yaklaşık 0.5 %’inde görülür Pretermlerde en sık solunum sıkıntısı nedeni Gestasyonel yaş ve doğum ağırlığı ile ters orantılı 2500 gramın üstünde %1-2 1500 gramın altında 44% Yenidoğan ölümlerinin % 6’sından sorumludur Sağkalım surfaktan tedavisiyle % 90’ın üzerine çıkmıştır

İnsidans Gebelik haftası RDS sıklığı (%) 23-25 91 26-27 88 28-29 74 23-25 91 26-27 88 28-29 74 30-31 52 32-36 30 >37 5 EuroNeoStat, 2006

Risk Faktörleri Arttıranlar Azaltanlar Prematürite Çoğul gebelik Beyaz ırk Erkek cinsiyet C/S Asfiksi Hipotermi Enfeksiyon (koryoamniyonit) Diyabetik anne bebeği Kronik intrauterin stres PPROM Maternal hipertansiyon Kokain kullanımı IUGR Kortikosteroidler Tiroid hormonu Tokolitik ajanlar

Akciğer embriyolojisi Tip 1 ve Tip 2 pnömosit farklılaşması başlar

Surfaktanın yapısı İçerik Yüzde Lipidler 90-95 Fosfolipid Doymuş fosfotidilkolin (60% DPPC) 45 Doymamış fosfotidilkolin 20 Fosfotidilgliserol 8 Diğer fosfolipidler 5 Nötral lipidler 10 Diğer lipidler 2 Proteinler 5-10 Serum 0-5 Apoproteinler Hidrofilik proteinler (SP-A, SP-D) 2-4 Hidrofobik proteinler (SP-B, SP-C) 1-2 DPPC, alveoldeki hava-su etkileşimi alanında yüzey gerilimini düşürür 22. gebelik haftasından sonra lameller cisimciklerin ortaya çıkması ile miktarı artmaya başlar %5-15 fosfotidilgliserol veya fosfotidilinositol içerir, matürasyon arttıkça PTG, PTI yerine geçmeye başlar SPB eksikliği RDS benzeri bir tablo ile kendini gösterir SPC eksikliği ise yaşamın ilk yıllarında interstisyel Ac hastalığı ile kendini gösterebilir. SPA ise immün yanıtta görevlidir, akciğer zedelenmesinde düzeyi azalır, SPD ise düzeyi artar (immün fonksiyon)

Surfaktan sentez ve salınımı Yapım yeri 20-24. haftadan sonra tip II pnömotositler Depolanma 24. haftadan sonra lameller cisimcikler Sekresyon 28-30 hf dan sonra

Surfaktan Yüzey gerilimini azaltır Küçük akciğer hacimlerinde bu etkisi daha belirgindir Kompliyansı arttırır Fonksiyonel rezidüel kapasite oluşmasını sağlar

Surfaktan işlevleri

Surfaktan işlevleri

Surfaktan proteinlerinin işlevleri

Surfaktan proteinlerinin işlevleri

İmmatürite Surfaktan eksikliği atelektazi Pulmoner hyalen membranlar V VD CL FRC W Tip II hücreler yeniden kullanım sekresyon sentez perinatal hipoksi hipoksi surfaktan inaktivasyonu pulmoner vazokonstruksiyon alveolar protein sızıntısı R L şant endotel epitel hasarı hipotermi mekanik ventilasyon oksijen, enfeksiyon pulmoner hipoperfüzyon

Surfaktan Matüritesi L/S Oranı RDS İnsidansı > 2 % 2 1.5-1.9 % 50 < 1.5 % 70 Birçok memelide sürfaktan yarı ömrü 5 saattir Salgılanan tübüler yapıdaki sürfaktanın DPPC’sinin %50’si geri alınıp sentez için tekrar kullanılır Preterm bebeklerde ise durum çok farklıdır; DPPC’nin %90’ı geri alınıp tekrar kullanılır, yarı ömrü 34 saat

Tanı Öykü ve klinik bulgular Radyoloji Arteriyel kan gazları R/O Erken neonatal sepsis Neonatal pnömoni Konjenital kalp hastalığı Ekokardiyografik inceleme Kültür

RDS- tanı İnleme, çekilmeler, siyanoz Solunum hızının bir saatten fazla 60/dk’nın üzerinde olması Bu bulguların hayatın ilk 4 saatinde ortaya çıkması ve 24 saatten uzun sürmesi Akciğer grafisinde hipoaerasyon, yaygın retikülogranüler opasiteler ve hava bronkogramları Enfeksiyonun ekarte edilmesi Klasik akciğer grafi bulguları ile birlikte oda havasında santral siyanoz varlığı (PaO2< 50 mmHg)

RDS- radyoloji Grade I Yalnızca kardiotimik sınırda görünen hava bronkogramları ve çok ince granüler patern izlenir kalp sınırları belirgin şekilde seçilebilir

RDS- radyoloji Grade II Tipik generalize retikülogranüler patern ile havalanma kaybına bağlı akciğerlerin tamamında hafif dansite artışı izlenir Hava brankogramları kardiyotimik kenarlardan perifere doğru yayılmıştır

RDS- radyoloji hava bronkogramları çok fazladır Grade III çok sayıda retikülogranüler opasitenin biraraya gelmesiyle tüm akciğerde yoğun bir dansite artışı oluşur hava bronkogramları çok fazladır

RDS- radyoloji Grade IV hava bronkogramlarının olmaması ve akciğerin tam opasifikasyonu ile karakterizedir kalp sınırları izlenemez “buzlu cam görünümü”

Arteriyel kan gazları Hipoksemi Hiperkarbi Respiratuvar ve Metabolik asidoz PaO2<50 mmHg (oda havası) Santral siyanoz (oda havası) PaO2’yi >50 mmHg için oksijen verme gereksinimi + Radyolojik görüntü Vermont Oxford Neonatal Network

Tedavi Destek tedavisi -Isı kontrolü Ventilasyon tedavisi Surfaktan -Doku perfüzyonunun sağlanması -Beslenme -Ağrı kontrolü Ventilasyon tedavisi Surfaktan -İlk 6 saatte -2 ya da 3 doza kadar verilebilir

Surfaktan nedir? Suda veya sulu bir çözeltide çözündüğünde yüzey gerilimini etkileyen (çoğunlukla azaltan) kimyasal bileşik. surface active agent yüzey aktif madde surfactant surfaktan

Surfaktan-Tarihçe İlk kez 1959 yılında tanımlandı (Avery et al) Klinik kullanımı 1980’lerde (Fujiwara et al) 1990 yılında ise FDA tarafından onaylandı

Surfaktan Preperatları (Doğal) Ticari adı Jenerik adı Kaynak İçerik Alveofact SF-RI1 Sığır DPPC, SPB, SPC BLES Bovine lipid extract surfactant Curosurf Poractant Domuz Infasurf Calf lung surfactant extract Dana Surfacten Surfactant_TA DPPC, PG, SPB, SPC Survanta Beractant

Surfaktan Preperatları (Yapay) Ticari adı Jenerik adı Kaynak İçerik Exosurf Colfosceril palmitat, hexadecanol, tyloxapol - DPPC, %9 hekzadekanol, %6 tiloksapol, protein yok Surfaxin Lucinactant Sinapultid, DPPC, POPG, palmitik asit Venticute rSP-C surfactant rSP-C, DPPC, POPG, palmitik asit

RDS’de surfaktan kullanımı Önleme (profilaksi) İlk 15-30 dakikada Kurtarma (selektif) RDS tanısı sonrası 1-6 saat içerisinde Erken < 2 saat Geç > 2 saat RDS prematüre yenidoğanların en sık gözlenen ve en önemli hastalığıdır Prematüre bebeklerdeki mortalite ve morbiditenin en önemli nedeni RDS ve buna bağlı komplikasyonlardır RDS’nin ana nedeni akciğerlerin, özellikle de surfaktan sisteminin yetersiz olgunlaşmasıdır Prematüre bebeklerde, RDS önlenmesinde ve tedavisinde endikedir. Önleme (proflaksi) İlk 15 dakikada İyi-homojen dağılım, azalmış barotravma Kurtarma (selektif) RDS tanısı sonrası 1-6 saat içerisinde Erken kurtarma < 2 saat Geç kurtarma > 2 saat

Surfaktan verilme yöntemleri Surfaktanın akciğerde dağılımı büyük ölçüde yerçekimi ile belirlenir, verilme sonrası göğüs pozisyonu dağılımı etkilemez. Göğsün horizontal pozisyonda tutulması en dengeli dağılımı sağlayabilir. Greenough A, Miller AD. Pulmonary diseases of the newborn: acute respiratory disease.In : Rennie JM(ed) Robertson’s textbook of neonatology. Elsevier Churchill Livinstone; 2005:468-553.

Surfaktan verilme yöntemi Endotrakeal tüp içerisine sarkıtılan bir kateter ile ya da ETT’e bağlanan side-port adaptör ile verilebilir.

Surfaktan verilme yöntemi Çift lümenli ETT kullanımı; Daha az hipoksi, Daha az kardiyak Daha az SaO2’de etkilenme, Daha az O2 desteği İki ya da dört dozda verilmesi arasında fark bulunmamıştır. Aerosolizasyon, nebulizasyon ya da inutero verilmesi deneysel aşamadadır. Greenough A, Miller AD. Pulmonary diseases of the newborn: acute respiratory disease.In : rennie JM(ed) Robertson’s textbook of neonatology. Elsevier Churchill Livinstone; 2005:468-553.

31 hafta altı yenidoğanlar (n:1541) İnce bir kateter ile entübe etmeden sürfaktan ve bu esnada nCPAP ile entübe edilerek sürfaktan tedavisi karşılaştırılmış İlk 72 saatte mekanik ventilasyon, BPD, taburculukta oksijen ihtiyacı ve mortalite daha az izlenmiş Sürfaktan dozu daha çok, daha fazla kafein ve aminofilin tedavisi PDA, ağır IVH ve pulmoner sonuçlar daha iyi

Surfaktan tedavisine yanıt ve tedavi tekrarı Surfaktan tedavisi tekrarı için, İlk surfaktan dozu sonrası, Yetersiz klinik yanıt ya da ilerleyici klinik kötüleşme kanıtları aranır. MAP ve FiO2’de beklenen düşmenin olmaması ya da artış FiO2 % 40 üzerinde ya da MAP>7 cmH2O Ancak perinatal komplikasyonlar veya infeksiyon ile komplike olmuş RDS vakalarında bu eşik değer daha düşürülebilir. 2. doz en erken 2 saat sonra verilebilirse de, genelde 6 saat sonra verilir. En erken 6 saat ara ile maksimum 3 doz??? Canadian Pediatric Society Position Statement: FN 2005-01. Recommendations for neonatal surfactant therapy. Paediatr Child Health 2005;10:109-16.

Surfaktan vs Plasebo Pnömotoraks riskinde 30-65% azalma Mortalite riskinde 40% azalma ANCAK PDA, IVH, BPD gibi morbiditelerin sıklığında değişiklik yok

Doğal vs Sentetik Doğal surfaktanlar ile tedavi edilen bebeklerde yapay surfactanlarla tedavi edilenlere göre pnömotoraks ve mortalite riski düşük (relatif risk 0.63 ve 0.86, NNT 25 ve 50) olduğu belirlenmiştir. PDA, IVH ve BPD gelişme riski arasında fark yok Doğal sürfaktanlarda etki daha hızlı çıkıyor, ventilatör ayarları hızlı düşülebiliyor

Profilaktik vs Selektif RDS geliştirme riski olan bebeklere profilaktik sürfaktan tedavisi, selektif sürfaktan tedavisi ile karşılaştırılmış Profilaktik grupta daha az pnömotoraks, interstisyel amfizem ve mortalite izlenmiş Riskli olan yenidoğanlar hangisi?

Erken vs Geç Mortalite, hava kaçağı ve BPD ilk iki saatte sürfaktan tedavisi alan bebeklerde daha az izlenmiş

CPAP CPAP, FRC oluşturmada sürfaktan kadar etkin olup, mekanik ventilatör hasarını da engeller Ne kadar erken CPAP uygulanırsa o kadar mekanik ventilatörden korunma sağlanıyor (relatif risk 0.55, NNT 6)

COIN Trial 25-28 hafta yenidoğanlar Doğumhanede CPAP ile entübasyon randomize edilmiş Mortalite ve BPD üzerine iki grup arasında fark yok CPAP grubunda daha az sürfaktan kullanılmış, 28. günde daha az oksijen ihtiyacı ve daha az mekanik ventilatör gün süresi CPAP grubunda daha fazla pnömotoraks

CURPAP Trial INSURE -nCPAP ile nCPAP-erken selektif sürfaktan karşılaştırılmış 25-28 hafta yenidoğanlar Her iki grup arasında ilk beş günde mekanik ventilatörden ayrılma, mortalite ve morbidite arasında fark bulunamamış INSURE yöntemi kişi bağımlı, fayda???

SUPPORT Trial 24-28 hafta yenidoğanlar Doğum odasında CPAP ya da entübe edilip sürfaktan verilmiş Mortalite ve BPD üzerine iki grup arasında fark yok CPAP grubunun %83’ü entübe edilmiş ve %67’si sürfaktan izlemde almış CPAP grubunda daha az mortalite, daha az mekanik ventilatör günü ve 7. günde daha az mekanik ventilatör tedavisi alma

Bebek doğmadan önce Erken doğum olasılığı varsa anne RDS tecrübesi olan bir perinatal merkeze gönderilmeli (C) 23-35 hafta arası gebeliklerde antenatal steroid (A) PPRM de anneye antibiyotik uygulanmalı (A) Antenatal steroid tedavisine ya da transfere zaman kazandırmak için kısa süreli tokolitik tedavi (A) Çoğul gebeliklerde ya da ağır RDS riskinde 2.kür steroid tedavisi düşünülebilir (C )

Doğum odası Canlandırma sırasında hava-O2 blender ve pulse oksimetre kullanılmalı. % 30’luk O2 yeterli (B) Spontan solunumu olan bebeklere 5-6 cmH2O CPAP(B) PPV gerekirse yüksek tidal hacimden sakınılmalı (D) Entübasyon PPV’a yanıt vermeyen ya da surfaktan alacak bebekler için düşünülmeli (D)

Surfaktan tedavisi RDS olan ya da riski olan bebeklere doğal surfaktan (A) <26 hf bebeklere ve stabilizasyon için entübasyon gerektirenlere ilk 15 dk.da profilaktik surfaktan (A) Profilaksi almayıp RDS geliştiren bebeklere erken ‘rescue’ tedavisi (A) Orta-ağır RDS’de 200mg/kg poractant alfa, 100mg/kg poractant veya beractant’dan daha etkili (B) Bebek stabilse surfaktan sonrası erken ekstübasyonu (CPAP veya NIPPV) düşünmeli (B) RDS devam ediyorsa 2. ya da 3.doz surfaktan verilmelidir (A)

Ventilasyon tedavisi Oksijen alan bebeklerde saturasyon %85-93 arasında tutulmalı (D) <30 hf bebeklere doğumdan hemen sonra CPAP başlanmalıdır (D) Kısa binazal prong ve en az 5 cmH2O basınç (A) MV gereksinimini  için erken surfaktan tedavisiyle birlikte CPAP tedavisi düşünülmelidir (D)

Mekanik ventilasyon Solunum yetmezliğindeki bebeklere uygulanmalıdır (A) BPD ve PVL riskini artırdığı için hipokapniye dikkat edilmelidir (B) Akciğer hasarını engellemek için MV süresi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır (B) MV süresini kısaltabilmek için CPAP ya da NIPPV tercih edilmelidir (B) Weaning sırasında pH 7.22’nin üzerinde kalacak şekilde orta dereceli hiperkapniye izin verilmelidir

Antibiyotik tedavisi Sepsis ekarte edilinceye kadar penisilin/ampisilin ve aminoglikozid başlanmalıdır. Her ünite kendi bakteriyel patojen profiline göre protokol belirleyebilir (D) Çok küçük prematürelere lokal insidans ve risklere göre antifungal profilaksi protokolleri geliştirilmelidir

Teşekkürler…

Surfaktan sentez ve salınımı

Morfolojik Görünüm

Histopatoloji

Surfaktan Verilme Yöntemleri Ekzojen surfaktan endotrakeal tüp aracılığıyla verilir. Trakeadan geçişi sırasında büyük hava yollarını tıkar, fakat mekanik ventilasyonla perifere doğru itilen bir sıvı tıkaç oluşturur. Hava yollarında ilerleyen sıvı tıkaç ince bir film tabakası oluştur. Küçük hava yollarında yüzey gerilim farkı nedeniyle bir yüzey tabakası oluşturur. Alveolar kompartmana ulaşır ve ilk-sıra kinetiğine göre temizlenir.

Surfaktan tedavisine yanıt ve tedavi tekrarı Erken pulmoner yanıt veya geç dönem mortalite ve morbidite açısından yetersiz yanıta yol açan faktörler; Erken gebelik haftası DDA, erkek cinsiyet Dış merkezde doğmuş olmak(geç uygulama)*** Perinatal asfiksi İlk gün yüksek miktarda kolloid ya da sıvı verilmesi Başlangıçta yüksek FiO2 ya da MAP’a gereksinim olması Pnömoni, PHT gibi ek akciğer hastalığı varlığı*** Sistemik enfeksiyon Diğer prematürelik komplikasyonları

Akut yan etkileri Geçici hipoksi ve bradikardi Faringeal reflü Tüp içi regurjitasyon CO2 düzeyinde artma Taşikardi Geçici hipotansiyon Serebral kan akım hızında geçici azalma Serebral oksihemoglobin konsantrasyonunda geçici azalma EEG’de depresyon

Subakut yan etkiler Pulmoner hemoraji İntraventriküler Hemoraji Etyolojide PDA nedeniyle artmış pulmoner kan akımı ve pulmoner konjesyon Sitotoksik etki Doğal surfaktanda % 5-6, Sentetik surfaktan verilenlerde %1-3 Buna bağlı mortalite artışı yok, genel olarak mortalitede azalma var. İntraventriküler Hemoraji İVH oranının arttığını gösteren ve tersi çalışmalar vardır. Milner AD. Surfactant and respiratory distress syndrome. Turk J Pediatr. 1996 Jan-Mar;38(1):37-43.

Kronik yan etkiler İmmunolojik yanıt Değişik kaynaklı surfaktan proteinlerine karşı antikor ve immun kompleks gelişimi? Enfeksiyöz ajan bulaşı(virus ve prionlar) Saflaştırma işlemleri Canadian Pediatric Society Position Statement: FN 2005-01. Recommendations for neonatal surfactant therapy. Paediatr Child Health 2005;10:109-16.