Gram pozitif sepsiste ampirik tedavide yeni yaklaşım Prof. Dr. Mehmet BAKIR

Nozokomiyal kan dolaşımı infeksiyonu (NKDİ), Özellikle de YBÜ de mortalite ve morbiditenin önemli bir nedeni olmuştur Gram pozitif bakteriler, antibiyotik dirençli KDİ’nun yaygın etkenleridir, özellikle S.aureus, koagülaz negatif stafilokoklar ve enterokoklar Son yıllarda, belli raporlar, YBÜ deki hastalardan izole edilen GPB arasında antibiyotik direncinde bir artma gösterilmiştir.

MRSA büyük sorundur Avrupa da YBÜ de S.aureus izolatlarının % 50 den çoğu metisilin dirençlidir Vankomisin MRSA yaygın olarak seçilen ilaçtır Bir çok çalışma vakomisin MİK değeri yüksek ise, vankomisinin MRSA ya daha az etkili olduğunu teyit eder

Burada YBÜ hastalarında şiddetli infeksiyonlarda yeni anbakteriyellerin mikrobiyolojik, farmakolojik, ve klinik özellikleri tanımlayacağız: linezolid, tigesiklin ve daptomisin

YBÜ de yatan bir hasta YBÜ de yatmayan hastalara göre 5-7 kat daha fazla nozokomiyal infeksiyon riskine sahiptir Üstelik bütün nozokomiyal infeksiyonların üçte biri YBÜ de gelişir GP mikroorganizmalardan dolayı nozokomiyal infeksiyonlar önemli mortalite ve morbidite nedeni olmaya devam etmektedir Son yıllarda YBÜ’de GP bakterileri de antimikrobiyal dirençte bir artma görülmüştür Bu bağlamda MRSA önemli bir sorundur

Avrupa da YBÜ deki S.aureus’ların %50 den fazlası metisilin direncine sahiptir. Vankomisinin hala yaygın kullanılan bir ilaç bir çok çalışma vankomisin MİK duyarlılık değerleri üst noktada olduğu zaman, vankomisinin MRSA ya karşı daha az etkili olduğunu teyit etmiştir Ampirik olarak GP bakterileri kapsama alanına almak için vankomisinin yaygın olarak kullanımı, yüksek MRSA prevalansı ile kombine olduğu zaman, sorunlar ile karşılaşılabilir

MRSA lı hastalarda mortalite ile ilgili önemli bir risk faktörünün uygun olmayan antibiyotik tedavisi olduğu bulunmuştur Bunun için uygun antibiyotik tedavisi önemlidir

Genel Epidemiyoloji KDİ mortalite ve morbidetinin önemli bir nedenidir ABD de her yıl yaklaşık 250 bin KDİ gelişir, KDİ onuncu ölüm nedenidir (YBÜ de nozokomiyal infeksiyonların %12 den %80’ne kaba mortalitesi ile ilgili) Fransa da yapılan iki yeni çalışmada çalışma peryodu süresince septik şokun insidansının önemli oranda arttığı bulunmuştur İtalyan hastanelerinde, KDİ insidansı heterojendir YBÜ de%12 den kemik iliği transplantasyonu alanlarda %36’ya kadar değişir Nozokomiyal KDİ larının 12 yıllık değerlendirmesinde her 1000 kabülde 6.7 den 188.4’e lineer olarak yükselmiştir

1960 ve 1970’li yıllarda yapılan çalışmalar GP bakterilerin KDİ’larının yaygın etkeni olduğunu gösterir 1980 li ve 1990’lı yıllarda da direnç oranlarında artışla birlikte GPB, özelliklede S.aureus, koagülaz negatif stafilokokar ve enterokoklarda artış gözlenmiştir Yeni bir çalışma YBÜ de GPB lerin yüksek prevalansını göstermiştir. En sık izole edilen etkenler KNS (%35.9), S.aureus (%16.8) ve enterokoklar (%9.8)

Son yıllarda kritik hastalıklı hastalarda infeksiyona neden olan GPB’lerde çoklu ilaç direnç insidansı not edilebilir olarak artmıştır Daha yeni epidemiyolojik taramalar S.aureus bakteriyemisinin insidansının artıyor olduğunu ve bu artışın primer olarakta MRSA dan dolayı olduğu gösterilmiştir Tartışmalı olmasına rağmen, MSSA ile MRSA KDİ karşılaştırıldığında MRSA KDİ’lu hastaların sonuçları daha kötüdür

İlk MRSA 1960’lı yılın başlarında tespit edilmiştir fakat MRSA 1980’li yıllarda bazı hastanelerde endemik hale gelmiştir 1990’lı yılların sonunda, MRSA YBÜ deki izolatların %50’den çoğundan sorumlu olmuştur İtalya da YBÜ de MRSA prevalansı %50-70 dir MRSA nın bu yaygınlığı vankomisinin geniş ampirik kullanımına yol açmıştır

Son yıllarda MRSA’nın vankomisin ve teikoplanin MİK düzeylerinde bir artış dünyada yaygın olarak gözlenmiştir Yüksek MİK değerli suşlar daha yaygın olmuştur Sakoulas ve ark. KDİ’lu 30 dan fazla hastada 30 MRSA izole etmiştir. MRSA izolatları Vankomsin MİK değer<0.5  g/mL olan izolatlar ile vankomisin MİK değer 1-2  g/mL olan izolatlar karşılaltırıldığı zaman vankomsisin etkinliğinin önemli olarak azaldığı görülmüştür

CDC tarafından MİK  g/mL arasında olduğu zaman VİSA olarak,  g/mL arasında olduğu zaman heteroresistant VİSA (h- VİSA), MİK >32  g/mL olduğu zamanda vankomsisn dirençli olarak sınıflandırılmıştır. MRSA bakteriyemisi ile ilgili mortalite önemli olarak daha yüksektir, (amprik antibiyotik uygun olmadığı zaman ve vankomsisin yüksek MİK li suşlarla infekte hastaları tedavi etmek gerektiği zaman her ikisinde de) Üstelik yüksek konsantrasyon elde etmek için kullanılan yüksek dozlar renal disfonksiyonla ilgilidir

Vankomisine daha az hassas olan MRSA’lı hastalar daha uzun süre bakteriyemi, daha yükse rekürens olasılığı, ve daha uzun süre hastanede kalışa sahiptirler Bu düşüncelere bağlı olarak, vankomisin dışı MRSA tedavisi vankomisin MİK’i >1  g/mL olan MRSA infeksiyonlu hastalarda düşünülmelidir

YBÜ de çıkan bir problemde vankomsisin dirençli veya azalan hassasiyetli enterokokal infeksiyonların insidansında artmadır ABD de, VRE oranı yüksektir E.faecalis için %20, E.faecium için %60 İtalya da bu direnç önemli olarak daha düşüktür (%6) VRE ile ilgili bakteriyeminin yüksek mortalite ile ilgili olduğu rapor edilmiştir Bir tarihsel kohort çalışmasında, VRE ye atfedilen mortalite %37 dır ve ölüm için risk oranı 2.3 dür Daha yeni bilgiler VSE ile karşılaştırıldığı zaman VRE’li hastalarda mortalite oranı 2.52 oranında artmış bir riskle ilgili olduğu gösterilmiştir

Antimikrobiyal tedaviye yeni yaklaşımlar GP KDİ karşı ideal antibiyotik hızlı etkili, biyofilme iyi penetre olan, uygulaması kolay yönetilen, iyi güvenlik profilli, ve MSSA, MRSA, VRE, h-VİSA nın farklı suşlarına benzer mikrobiyolojik etkili bir bakterisidal ajan olmalıdır

Antimikrobiyal tedaviye yeni yaklaşımlar GP infeksiyonun ampirik tedavisi için elde mevcut bazı antibiyotiklerin linezolid, tigesiklin ve daptomisin

GPB lere karşı yeni antibiyotiklerin etkileri Özelliklerlinezolidtigesiklindaptomisin Gr + lere karşı bakterisidal etki yok var Biyofilm aktivitesiyok var Primer Gram + bakteriyemi için kanıtlanmış etkinlik varyokvar Optimal dozvar Uygulama modeliOral ve İVİV İyi güvenlik profiliEvet, nadiren trombositopeni ve miyelosüpresyona neden olur Evet, Bazen GİS etkileri Evet Tanımlanmış dirençVar, fakat nadirvar

S.aureus için ampirik tedavi AntibiyotikDeri ve YDİ PnömoniKateter ilişkili-KDİ KDİ Vankomisin++ Teikoplanin++ Daptomisin+++- Linezolid Tigesiklin++++++

Linezolid Sentetik bir oksazalidon Etki mekanizması bakteriyel ribozoma bağlanma ve böylece protein sentezini inhibe etme ile ilişkilidir MSSA, MRSA, hVİSA ve VRE karşı iyi mikrobiyolojik aktiviteye sahiptir Bakteriostatik aktiviteye sahiptir Bu nedenle tedavideki rolü sınırlıdır

Linezolid Aktivite bakteriostatik olmasına rağmen, MRSA bakteriyemi ve endokarditinde klinik ve mikrobiyolojik etkinliğine dair raporlar vardır Yeni bir çalışma patojenik organizmaların izolasyon ve identifikasyonundan önce Kİ-KDİ ampirik tedavi olarak linezolidin verilmemesi gerektiğini teyit eder

Aksi olarak, bir kez GPB izole edilip, identifiye edildi mi, klinik şartlara bağlı olmak üzere linezolidin uygulanabileceğini gösterir Vankomisin ve linezolidi karşılaştıran beş çalışmada MRSA bakteriyemili 144 hastanın bir meta analizinde klinik kür oranlarında istatistiksel fark gösterilmemiştir Linezolid ardışik tedavide önemli bir rol oynayabilir, bakteriyeminin iyileştiği ve oral antibiyotikle evde tedavi siklusunu tamamlamaya ihtiyaç olduğu zamanlar gibi

Bu antimikrobiyal için diğer önemli bir saha MRSA dan dolayı pnömoniyi tedavi etmektir çünkü linozolid akciğer epitelyal hat sıvısına mükemmel bir geçiş gösterir Malesef, linezolide dirençli olan S.aureus ve S.epidermidis suşlarına dair raporlar vardır Yeni genetik çalışmalarda, stafilokoklarda linezolid direnci multple klonlarda çıkmıştır Aynı direnç fenomeni E.faeciumda gözlenmiştir, özellikle geniş spektrumlu antibiyotik alan prostetik araçlı hastalarda

Tigesiklin Bir glisiklin derivesidir (yapısal olarak minosiklinle ilgili) Etkinliği ribozomun 30S alt birimine bağlanma yoluyla protein sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. Tigesiklin multi resistan gram pozitif koklar ( MRSA, VRE), anaeroplar, P.aeruginosa ve P.mirabilis hariç Gram negatif mikroorganizmaları içine alan geniş spektrumlu etkiye sahiptir Çok geniş spektrumlu aktivite gösterir faka linezolid gibi GPB karşı bakteriostatiktir Antibiyotikler FDA tarafından komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonları ve intraabdominal infeksiyonların tedavisi için onaylanmıştır

Tigesiklinin avantajlarından biri güvenlik profilidir Böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya hemodiyalizli hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir Multisenter faz 3 çalışmasında, tigesiklin MRSA veya VRE tarafından neden oluna ciddi infeksiyonlu hastalarda vankomisin ve linezolide eşit etki göstermiştir Tigesikline direnç Providencia spp ve Morganella morganii suşlarında rapor edilmiştir. Direnç multidrug efluks pompa sisteminin aşırı ekspresyonu ile ilişkilidir

Daptomisin Yeni bir etki mekanizmasına sahip olan lipopeptid olarak adlandırılan antibiyotik grubunun bir üyesidir Kalsiyuma bağlı bir proçes yoluyla bakteri hücre membranına bağlanır ve sonuç olarak oligomerize olur ve hızlı hücre ölümüyle membran depolarizasyonuna neden olarak bir por veya iyon kanalı oluşturur

Daptomisin 2006 da FDA tarafından MRSA bakteriyemisi ve sağ yan endokarditinin tedavisi için onaylanmıştır Daptomisinin anibakteriyel spektrumu GPB büyük çoğunluğu satfilokoklar (MSSA, MRSA, hVİSA, VİSA; VRSA, KNS), enterokoklar (VRE dahil), grup A ve B streptokoklar Cl.difficile, Cl.perfringens, Proponiobacterium acne, Corynebacterium jeikeium, ve Peptostreptococcus spp

Biyofilm meydana getiren suşları da içine alan potent bakterisidal in vitro aktivite sağlar, Komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonların tedavisi için 4mg/Kg dozunda onaylanmıştır Sağ yan endokarditini de içine alan KDİ için 6 mg/kg dozunda onaylanmıştır

Kendi endikasyonları için bu dozlarda etkinliği ve güvenirliliği prospektif randomize kontrollü çalışmalarda talep edilmesine rağmen, optimal doz seviyeleri sıkı olarak tespit edilmemiştir Son yıllarda, daptomisin tedavisini takiben klinik yetersizlik ve dirençli suşların çıkması endişeleri artırmıştır Bir sonuç olarak, komplike bakteriyemi ve endokardit gibi infeksiyonları tedavi etmede bazı güçlükler için alternatif dozlar önerilmektedir (yüksek doz daptomsin)

Sağlıklı gönüllülerden farmokkinetik bilgiler 12 mg/kg günde bir kez uygulandığında, yaklaşık 20  g/mL lik bir seviye sağlayarak, yüksek MİK li mikroorganizmalara yeterli etki sağlayabileceğine işaret eder > 6mg/kg/gün lük bir dozla klinik deneyimler sınırlıdır fakat yüksek dozlarda güvenli ve iyi tolere edildiğini teyit eden bilgiler rapor edilmiştir Yayınlanan bilgiler ve kişisel tecrübelerin temelinde, yüksek dozda (>8mg/kg/gün) daptomisin güvenli görünür ve S.aureus infeksiyonlarında standart dozlardan daha etkilidir

Bu antibiyotiğin en önemli sınırlaması surfaktan inaktivasyonundan dolayı akciğer dokusuna zayıf penetrasyonudur Son yıllarda, belli S.aureus ve enterokok suşlarının daptomisine azalmış duyarlılığa sahip olduğu gösterilmiştir Bu bakteriler uygun olmayan dozlarda daptomisin tedavisi veya diğer antibiyotiklerle önceden tedavi alan kritik hastalıklı hastalarda rapor edilmiştir