OBEZİTEDE GEN DEĞİŞİMLERİ Dr. Çiğdem GENÇ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD

Dünya sağlık örgütü (WHO): “OBEZİTE; sağlığı bozacak ölçüde yağ dokularında anormal veya aşırı miktarda yağ birikmesidir.” Vücut yağ oranının artması ve davranış, endokrin ve metabolik değişikliklerle karakterize, kompleks multifaktöriyel bir hastalıktır.

GENETİK ETYOLOJİ ÇEVRESEL ETKENLER

18 yaşındaki. E: (Vücut ağırlığının). %15-18. K: (Vücut ağırlığının) 18 yaşındaki E: (Vücut ağırlığının) %15-18 K: (Vücut ağırlığının) %20-25 E: > %25 K: > %30-35 Vücut kitle indeksi ~ vücut toplam yağı ile ilişkilidir. Bel çevresi bölgesel dağılım hakkında bilgi verir. YAĞ DOKUSU OBEZİTE

PREVALANS Endüstrileşmiş ülkelerde gelir seviyesi düşük kesimlerde sıktır. Gelişmekte olan ülkelerde ........ orta ve yüksek gelirli kesimde ­ Şehirlerde daha yaygındır. Kadın > Erkek Dünyada 1.1 milyar insan aşırı kilolu veya OBEZDİR. ABD’de toplumun %64.5 BMI > %25 Obezite prevelansı %30.5’tir.

TÜRKİYE’DE OBEZİTE: (1999). Erkek. %19. 9. Kadın. %38 TÜRKİYE’DE OBEZİTE: (1999) Erkek %19.9 Kadın %38.8 (TURDEP çalışması; 2000) BMI > %30 %22.3 Kadınlarda %30 Erkeklerde %13

Kırsal kesimde. %19. 6 Kentlerde. %23. 8 Doğu Anadolu’da. %17 Kırsal kesimde %19.6 Kentlerde %23.8 Doğu Anadolu’da %17.2 İç Anadolu’da %25

TOHTA (Türkiye Obezite ve Hipertansiyon Taraması; 2002) 23.888 kişi incelenmiş Aşırı kiloluk %41 Obezite %25.2 Kadınlarda obezite %36.17 Erkeklerde %21.56

ÇOCUKLARDA OBEZİTE Fransa’da son 10 yılda 5 kat artış ABD’de 2 kat artış ABD’de 6-19 yaş %13-14 (1960 verilerine aşırı kiloluk göre 3 kat artış) Avrupa’da %11.1 Avrupa’da OBEZİTE %14.3 Rusya’da %10 Çin’de %3.4 saptanmıştır.

OBEZİTE ARTIŞ NEDENLERİ Çevre faktörlerindeki değişiklikler: Sedanter yaşam şekli Fizik aktivite azlığı Televizyon + bilgisayar Günde > 2 saat Aşırı kiloluk %52 Obezite %28 Kompleks karbonhidrat + yağlı gıdalar

ETİYOLOJİ ve GENETİK Çocukluk çağı obezitesinde başlıca risk faktörleri: a) Anne ve babada obezite b) Ailesel aktivite azlığı Kilo alımına eğilimin arttığı dönemler: 1. 5-7 yaş 2. Adölesan dönem OBEZİTEDE; a) Kalıtım %35 b) Modifiye edici genler %15 c) Çevresel faktörler + yaşam stili %50

OBEZİTENİN ETİYOLOJİK SINIFLAMASI İatrojenik nedenler İlaçlar ve hormon tedavileri (antipsikotikler, antidepresanlar, antiepileptik (valproat, karbamazepin) steroidler, serotonin antagonistleri, anti-diabetik (insulin sülfonilüre) Hipotalamus cerrahisi Diyete bağlı obezite İnfant döneminde yeme bozukluğu Progressif hiperfajik obezite Sık yemek yeme Yüksek yağlı yemekler (Anne sütü alanlarda OBEZİTE sıklığı ¯)

OBEZİTENİN ETİYOLOJİK SINIFLAMASI Nöroendokrin obezite Hipotalamik sendrom Cushing sendromu Hipothroidizm İnsulinoma PCOS Hipogonadizm GH¯ Psödohipoparatiroidizm Binge eating (aşırı yeme epizotu) (%1-3 - %30.1) Sosyal ve davranışlara bağlı Sosyoekonomik faktörler Etnisite

OBEZİTENİN ETİYOLOJİK SINIFLAMASI Psikolojik faktörler Mevsimsel effektif bozukluk Emosyonel stres Anksiyeteye bağlı aşırı yeme Ailede alkolizm Ebeveyn kaybı GENETİK OBEZİTE OR OD X’e bağlı geçiş ve kromozom anomalileri Sedanter Yaşam Yaşlılık Virüsler Adenovirüs Tip 36 (Obezlerde %20-30)

Anne ve babası aşırı kilolu %80 Anne ya da babası aşırı kilolu %40 Anne ve babası normal kilolu %10 OBEZİTE GELİŞİR 3-10 yaş aşırı kilolu %50 Adolesan döneminde %70-80 aşırı kilolu AŞIRI KİLOLU

OBEZİTE ve GENETİK Obezite POLİGENİKTİR Obezitede genetik katkı %25-40 civarındadır Anne ve babası obez olan çocukların %25’i obezdir. Obez bir kişinin çocuklarının obez olma olasılığı 2-3 kat artar

OBEZİTE ile birlikte olan DİSMORFİK SENDROMLAR Bardet – Biedl Laurence – Moon Biedl Lipodistrofi Prader – Willi Biemond – Sendrom II Simpson – Galabi – Behmel sendromu Carpenter Albright herediter osteodistrofi

OBEZİTE ile ilişkili 200’den fazla aday gen vardır Tanımlanmış OBEZİTE’ye neden olabilecek genler b3-AR Apolipoprotein D LDL reseptör İnsulin gen UCP1 (B) Acyl carrier protein-1 Ob gen ADP-1 SREB P-1C JNK gen mutasyonu H3 reseptör gen mutasyonu Lipoprotein lipaz Apo B Dopamin reseptör D2 TNF UCP 2 Adenozin deaminaz gen SRS-1 Beacon geni HOB1 geni Mendel geçişli 24 hastalığın bir komponenti OBEZİTE’dir. 9’u OD 10’u OR 5’i X’e bağlı

OBEZİTEYE neden olan TEK GEN MUTASYONLARI Leptin (LEP) Prohormon konvertaz 1 (PC1) Peroxisome proliferatör activated reseptör gama 2 (PPAR) Melanokortin 3 reseptör gen (MC3R) Leptin reseptör (LEPR) Pro-opiomelenakortin geni (POMC) Melenakortin 4 reseptör (MC4R) SİM1 mutasyonu

LEPTİN Leptos (ince, zayıf) (Yunanca) Ob gen ürünü olan leptin, 1994 yılında Friedman ve ark. tarafından ob farelerden klonlanarak keşfedilmiştir. Obgeni sıçanlarda 6 no’lu kromozomdadır. İnsanlarda 7q31 bölgesindedir. Genin DNA’sı 15000 baz çifti içerir.

LEPTİN Protein sentezini yöneten ana kodlama bölgelerini kapsayan 3 ekzon, 2 introna sahiptir. Leptini kodlayan baz dizisi 2. ve 3. ekzonda bulunur. Leptin reseptörü, 1996 yılında keşfedilmiştir. Kemirgenler üzerinde yapılan çalışmalar : Doygunluk hormonu Gıda alımını ¯ Enerji harcanmasını ­

Son yıllardaki görüşler : Vücut yağ reservini korumak için adaptasyon yapan bir hormondur. Fizyolojik diğer alanlarda etkilidir (reproduktif sistem, anjiogenesis, hematopoesis, immün sistem, sempatik aktivasyon, beyin gelişimi, kemik metabolizması) Başlıca beyaz yağ dokusundan salınır (plasenta, mide, over, meme dokusu) İnsulin; leptin sekresyonunu stimule eder Açlıkta leptin ¯

T1/2 25 dakika ve obezlerde yarı ömrü değişmez Leptin sekresyonu sabah ¯, öğleden sonra leptin ­ Günde 30 puls, her puls 48 dak.

LEPTİN RESEPTÖRÜ 2 majör reseptör (Ob Ra (kısa form) (Ob Rb (uzun form) Kısa form; leptinin kan-beyin bariyerindeki transportundan sorumludur. BOS sıvısındaki leptin, plazmadakinin %1-20’sidir. Obezlerde plazma leptinin beyin transportu bozuktur.

Leptin BİR DOYGUNLUK HORMONU MUDUR ? Yemek sonrası plazma konsantrasyonu değişmez. Leptin gen mutasyonlu hastalarda çocukluk çağı hariç hiperfaji yoktur Yüksek leptin; iştahı daha fazla suprese etmez.

LEPTİN gen değişimleri İlk kez İngiltere’de yaşayan Pakistan’lı bir aile (8 yaş K, 2 yaş E kuzen) 10 kadar obez hastada leptin düzeyleri aşırı düşük İlk olarak 1 hastada leptin gen mutasyonu (Ailede akraba evliliği ­) Mutasyon, leptin geninin 3 numaralı ekzonu, 105 nolu kodonundadır Bugüne kadar 2 çocuk, 3 erişkinde homozigot leptin gen mutasyonu saptandı (Türkiye’de) Çocuklarda morbid obezite Erişkinde morbid obezite + hipotalamik hipogonadizm Erişkin yaşa ulaşmış ilk leptin gen mutasyonlu olgular TÜRK’tür.

LEPTİN GEN mutasyonlu olgularda saptanan klinik Hiperfaji Normal doğum kilosu, hızlı morbid obezite gelişimi Devamlı gıda arama davranışı TA ® N Sempatik sinir sistemi aktivasyonu ¯ Erişkinde hipogonadizm İmmün sistem bozukluğu Beyin hacimlerinde küçüklük FSH, LH, GH, TSH, ACTH, hormon ritimlerinde bozukluk

Leptinin diurnal ritmi bozuktur; plazma düzeyi “0”a yakındır Homozigot olgularda subklinik hipotiroidi GH sekresyonu 24 saat boyunca düşüktür, ancak boyları normaldir Anti-oksidan enzimlerde defekt vardır Se, Mn, Zn düzeyleri düşüktür Erkek hastalarda osteopeni, kadınlarda normal BMD (PTH­, Ca­)

LEPTİN YETMEZLİĞİ, multiple hormon defekti, immün sistem bozukluğu, anti-oksidan sistem yetmezliği ile karakterizedir LEPTİN yetmezliği olan hastalar, son 1 yıldır REKOMBİNANT HUMAN LEPTİN 1-2 kez/gün sc ile tedavi edilmektedirler.

LEPTİN RESEPTÖR GEN MUTASYONU Leptin (>200 ngr/ml) Hiperfaji Şiddetli obezite Hipotalamik hipotiroidi Puberte gelişim bozukluğu Hipoglisemiye GH cevap bozukluğu

Pro-opiomelanokortin gen mutasyonu MSH yetmezliği oluşur Kırmızı renkli saç ACTH ¯ Santral adrenal yetmezlik PROHORMON KONVERTAZ-1 ENZİM mutasyonu POMC a-MSH Obezite Hipogonadizm Santral adrenal yetmezlik İnsülin rezistansı Ø Prohormon konvertaz-1

LEPTİN, LEPR, POMC, PC1 > HOMOZİGOT mutasyonda Aşırı hiperfaji Çocuklukta başlayan obezite Pituiter endokrin disfonksiyon Resesif genetik geçiş

MC3R gen mutasyonu Singapur’da 1 ailede (20q13.2) SİM1 Transkripsiyon faktörüdür Paraventriküler nükleus gelişiminde gerekli gen PVN MCR’ün eksprese olduğu en önemli alandır MC4R gen mutasyonu a MSH bu reseptörü stimule eder AgRP inhibe eder Obezlerde en fazla saptanan gen mutasyonudur (%4) 40 OD obezitesi olan olguda MC4R gen mutasyonu saptandı Tek gen mutasyonuna bağlı; endokrin defekt olmayan tek gen defekti MC4R gen mutasyonudur

Sözü edilen genlerin hepsi LEPTİN – MELANOKORTİN sinyal yolunda bulunur

BESİN ALIMININ HYPOTHALAMİK KONTROLÜ Besin alım davranışı Periferik nöral Hormonal Nörokimyasal SSS entegrasyonu SİNYAL Sinyaller 5 gruba ayrılır Hipotalamik nöropeptid Beyin insulini Leptin Metabolik sinyaller (glukoz ¯) Nöral etkileşim

HYPOTHALAMİK NÖROPEPTİDLER A. Katabolik (iştahı azaltanlar) CRH / ürokortin POMC, aMSH, Melanokortinler GLP-1 (Glukogen-like peptid-1) Kolesistokinin, enterostatin Serotonin CARTC (Kokain-amfetamin-related transkript) B. Anabolik (iştahı artıranlar) NPY (nöropeptid-Y) AGRP (Aguiti releated peptid) Orexin Galanin B-endorfin Noradrenalin GHRH

(Lezyonları açlığa neden olur) ARKUAT NUKLEUS periferden sinyaller alır (DOYUM MERKEZİDİR) Yüksek oranda İNSÜLİN ve LEPTİN reseptörü bulundurur. LATERAL HYPOTHALAMUS ise YEME MERKEZİDİR (Lezyonları açlığa neden olur)

Arkuat nukleusun dorsolateral nöronlarından POMC CART Arkuat nukleusun dorsolateral nöronlarından İŞTAH¯ Prohormon konvertaz a-MSH Diğer peptidler POMC a-MSH AgRP MC4R MC3R İŞTAH ¯ NPY Arkuat nukleusun ventromedial nöronlar İŞTAH ­ AGRP

VAGUS afferent sistemi CCK Enterostatin GIDA alımını etkileyen hormonlar: Gıda alımını hemen etkileyen hormonlar : (Kolesistokinin, ghrelin) Vücut yağını uzun sürede etkileyen hormonlar: (insulin, leptin) GIS sinyalleri SSS’e iletir

YEMENİN KISA SÜRELİ HORMONAL KONTROLÜ Kolesistokinin yeme esnasında salınır DOYGUNLUK HİSSİ Mide GHRELİN İŞTAH­ Yemek öncesi kanda hızla yükselir PRADER-WİLLİ Plazma ghrelin­ GH¯ Hipogonadotropik hipogonadism (Ghrelin NPY nöronlarında disregülasyon oluşturur) GHRELİN yemeyi BAŞLATIR; KOLESİSTOKİNİN sonlandırır.

YEMENİN UZUN SÜRELİ HORMONAL KONTROLÜ ~ Leptin + insulin­ vücut yağ miktarı­ YEME inhibe olur Yağ oranı ¯ leptin+insulin¯ İŞTAH­ Peptid YY3-36 kolon ve ince bağırsak distali YEMEK sonrası artar (12 saat süreyle YEME inhibe olur) İnsulin Leptin Ghrelin PYY3-36 HYPOTHALAMUS arkuat nukleusta etkilidirler

KİLO VEYA ENERJİ DEĞİŞİKLİĞİNİN BEYNE İLETİLMESİ Kilo­ (+) enerji insulin+leptin­ NPY dengesi AGRP Melanokortinler ­ Kilo¯ (-) enerji leptin+insulin¯ NPY dengesi AGRP Melanokortinler ¯ NPY Y2res oto-inhibisyon PYY3-36 Y2res NPY¯ İŞTAH¯ ¯ ­

NÖROPEDTİDLERE YÖNELİK TEDAVİ GELİŞTİRME STRATEJİLERİ Vücut ağırlığı HYPOTHALAMUS SANTRAL etkili tarafından düzenlenir İLAÇLAR Leptin ve insulinin beyne geçişini artıracak metodlar : Küçük moleküllü insulin mimetikleri ve leptin (leptin yetmezliğinde) Leptin ve insulinin intrasellüler sinyalizasyonunu artırmak : Leptin+insülin Arkuat nukleus PI-3 kinaz’ı PTP-1B (protein tirozin fosfotaz defostorile eder) PTP-1B BLOKAJI insülin+leptin etkisini artırır PTP 1B’ı inhibe eden ilaç doku selektif olmalıdır. MC4R agonisti katabolik yol ­, anabolik yol¯ Ghrelin antagonisti : Obezlerde kilo kaybı ile GHRELİN ­ Kilo kaybı devamı için GHRELİN ­ GHRELİN antagonisti Prader-Willi GHRELİN­ Ghrelin antagonisti denenebilir. PI-3 kinaz

YAĞ HÜCRESİ VE ADİPOKİNLER İnsan vücudunda total yağ hücresi 40x109-60x109 Çocuklarda obezite gelişirse bu sayı 2-3 KAT­ Yağ hücresi ENDOKRİN bir bezdir Yağ hücresinin 2 önemli etkisi: Metabolizma İmmün sistem üzerine olan etki 2 TÜR yağ dokusu vardır: Beyaz yağ dokusu enerji depolar Kahverengi yağ dokusu enerji harcar (Memelilerde ve insanda sadece yenidoğanda)

YAĞ HÜCRESİNDEN salgılanan peptid ve diğer substanslar Leptin Adipsin ASP (Açilasyon stimule edici protein) TNF-a Plasminojen aktivatör inhibitörü (PAI-1) IL-6 Lipotransin Fosfolipid transfer protein Serbest yağ asidi Prostoglandin Monobutirin Anjiotensinojen Lipoprotein lipaz Laktat Resistin Adiponektin

SİTOKİN yapısında olanlara ADİPOSİTOKİNLER/ADİPOKİN denir ADİPOKİNLERİN insulin resistansı ve OBEZİTE ilişkileri Doku dağılımı OBEZİTE İNSULİN resistansı Plazma glukozu LEPTİN Yağ, mide, plasenta ­ ¯ TNF-a Yağ, makrofaj, lenfosit Adiponektin Yağ Resistin IL-6 Endotel, myozit, endokrin hc, yağ hc, immün hc, fibroblast

İNSÜLİN ve LEPTİN’in adiposit sinyali olarak özellikleri Yağ dokusu oranına göre artış gösterirler SS’ne girer ve beyin reseptörlerine bağlanırlar SS’e verildiğinde enerji alımını azaltırlar Her 2 hormon yetmezliğinde zıt etkiler ortaya çıkar.

TNF-a Yağ dokusundan salgılanan multifonksiyonel bir sitokindir. İnflamasyon, septik şok, otoimmün hastalıklar, obezite ve insülin rezistansı ile birliktelik gösterir TNF-a iki serin kinazı etkileyerek insülin-reseptör fonksiyonunu bozar (insülin rezistansı) 2 formu vardır 2 reseptörü vardır Soluble form Membrana bağlı form p55 p75

TNF-a TNF-a akut inflamasyon ve OBEZİTE de yükselir PAI-1’in in vivo in vitro salınımını indükler Yapılan çalışmalar; TNF-a’nın PAI-1 mRNA’sını Yağ hücresi Kc, böbrek, kalp dokusunda artırdığını göstermiştir - Kronik endojen TNF-a yüksek, ob / ob farelerde - Zayıf olup ekzojen TNF-a verilen farelerde PAI-1 ­ Am J Pathol. 162;3: March 2003

Plazminojen Aktivatör İnhibitörü (PAI-1) Adipoz dokudan salınır Koagulasyon Damar duvarı formasyonu Hücre göçü Hücre birleşmesi / ayrılması Yara iyileşmesi Anjiogenezis Gr(-) sepsis Gebeliğin 2. – 3. trimesteri OBEZİTE ve diğer insülin rezistansı durumlarında artar Adipositin ekstraselüler matriksine bağlanır ve adiposit fonksiyonunu değiştirerek OBEZİTE riski oluşturur. PAI-1 geni obezite ve Tip 2 DM’de rol oynar. Yapılan çalışmalarda PAI-1 675 4G/5G polimorfizmi OBEZİTE ile ilişkili bulunmuş

Plazminojen Aktivatör İnhibitörü (PAI-1) METOD: PAI-1 675 4G/5G polimorfizm frekansı araştırılmış (188 zayıf, 70 aşırı kilolu, 247 obez sağlıklı İskandinav) SONUÇ: Her 3 grupta genotipik dağılım farklı bulunmuş 1. 4G için homozigotluk OBEZ grupta daha fazladır 2. 5G için homozigotluk zayıf grupta daha fazladır 4G alel taşıyıcılığı her 3 grupta farklıdır 4G taşıyıcılarında obezite riski zayıf gruba göre 2 kat artmıştır Kadın ve erkekte benzer oranlar elde edilmiştir PAI-1 675 4G/5G polimorfizmi obezite ile ilişkili olmakla birlikte PAI-1 675 4G/4G homozigot form obezite ile sıkı ilişkilidir. Diabetologia. 45: 584-587, 2002

TÜRK OBEZLERDE saptanan GENETİK BOZUKLUKLAR b3 adrenerjik reseptör (b3 AR)/uncoupling protein 1 (UCP1) TERMOGENEZ Adipositlerin sempatik stimülasyonu b3 AR yoluyla : Lipoliz aktivasyonuna İntracellüler yağ asitlerinin mitokondriyumda kullanımı Çeşitli toplumlarda OBEZİTE ile birliktelik gösterilmiştir.

Trp 64 Arg polimorfizmi b3AR geninde saptanmıştır. Bu genetik bozukluk istirahat ve metabolizma hızında azalmaya neden olur (Pima yerlileri) Fransızlarda bu gen defekti kilo alımını artırır Japon ve Fin’lilerde obezite ve insulin resistansı ile birliktelik

UCP-1 genindeki A-G polimorfizmi kilo alımı üzerine etkilidir

Lipoprotein lipaz (LPL) Yağ asitlerinin adiposite girmesi Yağ olarak depolanması TG’den zengin lipoprotein hidrolizi LPL lokusunda Hind III polimorfizmi Pvu II polimorfizmi Hipertrigliseridemi + KAH ile ilişkilidir

LPL, UCP1 ve b3AR genlerinin ürünleri METABOLİK olarak ilişki içindedir.

146 obez (83E, 63K) (BMI > 30 kgr/m2) TÜRK OBEZLERDE bu genlerdeki polimorfizmin metabolik komplikasyon riski ile ilişkisi araştırılmış 146 obez (83E, 63K) (BMI > 30 kgr/m2) 94 non-obez (77E, 17K) (BMI <25 kgr/m2)

OBEZ ve KONTROL grubunda b3AR, UCP1, LPL gen polimorfizm dağılımı b3AR Trp 64 Arg Trp64 Trp64 74(%79,6) 115 (%88,5) Trp64 Arg64 18 (%19,4) 13 (%10) Arg64 Arg64 1 (%1,1) 2 (%1,5) UCP1 AA 49(%52,1) 65 (%47,8) AG 33 (%35,1) 59 (%43,4) GG 12 (%12,8) 12 (%8,8) (Homozigot GG aleli taşıyanlarda kolesterol­) LPL Hind III H+H+ 55(%61,1) 75 (%56,4) H+H- 31 (%34,4) 49 (%36,8) H-H- 4 (%4,4) 9 (%6,8) LPL Pvu II P+P+ 31(%39,2) 37 (%34,9) P+P- 31 (%39,4) 47 (%44,3) P-P- 17 (%21,5) 22 (%20,8) P+ aleli taşıyanlarda (homozigot/heterozigot) Glukoz­ (Obezite Tanı ve Tedavisi, 2003)

Sonuç olarak ; Alel dağılımı ve gen mutasyon sıklığı her 2 grupta benzerdir