MALİGN LENFOMALAR

MALİGN LENFOMALAR Bu grup hastalıklar Hodgkin hastalığı (HH) ve Hodgkin dışı lenfomalar (HDL) olmak üzere iki gruba ayrılır. Her iki grup hastalıkta da normal lenfoid yapı yerine anormal hücre birikimi vardır. Hodgkin hastalığında Reed - Sternberg (RS) hücreleri, Hodgkin dışı lenfomalarda ise anormal lenfosit veya histiositlerin, diffüz veya nodüler birikimi söz konusudur.

HODGKİN HASTALIĞI

HH EPİDEMİYOLOJİ HH gelişmiş ülkelerde malign hastalıkların % 1 kadarını oluşturur. Erkek / kadın oranı 2:1’dir. HH’nın görülme sıklığı 100 000’de 2-3’tür. HH her yaşta görülmekle birlikte çocuklarda nadirdir. 20-30 yaşları ve 70 yaş üzerinde daha sık görülmektedir. HH kardeşler arasında toplumun diğer kesimlerine göre 7 kat daha sık görülmektedir. HH sosyal statüsü yüksek, kalabalık olmayan ailelerde yaşayan kişilerde daha sık görülür.

HH PATOGENEZ HH ile tüberküloz ve diğer infeksiyon hastalıkları arasındaki ilişki uzun yıllardan beri incelenmektedir. HH olan kişilerde tüberküloz sıklığı % 20 gibi yüksek bir oran bulunmuş. HH olanlarda tüberkülin deri testi genellikle negatif bulunmuş. Hücresel immünitedeki bu bozukluğa karşın hümoral immünitede ciddi bir bozukluk saptanmamış. Ebstein Barr virusu (EBV), HH oluşumunda rolü olduğu sanılan bir ajandır. İnfeksiyöz mononükleozisin serolojik olarak gösterildiği olgularda HH oluşma riskinin 3 kat yüksek olduğu bildirilmektedir.

HH bulunan kişilerde EBV genomu %20-50 oranında saptanmıştır. AIDS gibi immun yetmezlik durumlarında da HH ortaya çıkmaktadır. Bunlarda tedaviye yanıt ve prognoz kötüdür. EBV ile Afrika tipi HDL arasında, adult T-hücre lösemi/lenfoma (ATL) ile HTLV-I arasında anlamlı bir ilişkinin olduğu ortaya konulmuştur.

HH KLİNİK BULGULAR Lenf nodu büyümesi: Hastaların çoğu ağrısız, hassasiyeti olmayan, asimetrik, lastik kıvamında lenf nodu büyümesi yakınması ile başvurur. Lenf nodu büyümesi olguların %60-70’inde boyundan başlar. %10-15 kadarında aksiller, %6-12 kadarında inguinal lenf nodları büyür. Bazı olgularda lenf nodlarında spontan büyüme ve küçülmeler görülebilir. Splenomegali: Olguların yaklaşık yarısında splenomegali saptanır. Nadiren massiv splenomegali olabilir. Karaciğer tutulumu olursa hepatomegali saptanır. KC tutulumu dalak tutulumu ile birliktedir.

Hastalığın başlangıcında mediastinal lenf nodları %6-11 oranında hastalığa katılmıştır. Özellikle nodüler sklerozan tipteki genç kadınlarda görülür. Plevral effüzyon ve vena kava superior sendromu ile birliktedir. Deri tutulumuu: Olguların yaklaşık %10 kadarında geç komplikasyon olarak karşımıza çıkabilir. Diğer organ (GİS, kemik, akciğer, spinal kord veya beyin) tutulumu olabilir, ancak HDL’lara göre daha nadirdir.

Sistemik semptomlar: Ateş: Olguların % 30 kadarında sürekli veya ondülan tipte (Pel-Ebstein ateşi) ateş vardır. Kaşıntı: Olguların % 25 kadarında çoğu kez ciddi kaşıntı vardır. Alkol alımından sonra tutulan lenf nodlarında ağrı olabilir. Nadirdir ama karakteristik bir bulgudur. Kilo kaybı Gece terlemesi İştahsızlık Halsizlik

HH HİSTOPATOLOJİ Hastalığın kesin tanısı histopatolojik olarak konulabilir. Eksizyonel lenf bezi biyopsisi yapılmalıdır. Multinükleer dev Reed-Sternberg hücreleri diagnostiktir. Hastalık Rye sınıflamasına göre histolojik olarak dört tipe ayrılır. Histolojik tiplere göre prognozda değişiklikler olmaktadır.

HH HİSTOPATOLOJİ Lenfositten zengin tip: Lenfosit proliferasyonu belirgindir. RS hücreleri seyrektir. Olay diffüz ya da belli belirsiz nodüler yapıda olabilir. Prognozu en iyi olan tiptir. Nodüler sklerozan tip: Kollagen bantlar ve laküner RS hücreleri karakteristik histopatolojik özelliklerdir. Diğer üç histolojik tiple birarada bulunabilir. Eosinofili sıktır. En sık görülen histolojik tiptir. Gençlerde ve kadınlarda daha sıktır. Prognozu, miks sellüler tip ve lenfositten fakir tipten iyidir.

HH HİSTOPATOLOJİ Miks sellüler tip: Bol miktarda RS hücreleri, orta derecede lenfosit ve diğer nonneoplastik hücreler vardır. Yaşlılarda daha sık görülmektedir. Prognozu lenfositten fakir tipten iyidir. Lenfositten fakir tip: Azalmış lenfosit sayısı, artmış RS hücreleri ile retiküler patern veya çok az lenfosit ve RS hücreleri ile diffüz patern saptanabilir. Prognozu en kötü olan histolojik tiptir.

LABORATUVAR BULGULARI Erken evrelerde laboratuvar bulguları normaldir. Anemi: NN bir anemi vardır. Kİ infiltrasyonu sonucu Kİ yetmezliği ile myelofitizik bir anemi vardır. Nadiren Coombs (+) immun hemolitik anemi görülebilir. Lökositoz: İleri evre hastaların 1/3’ünde lökositoz saptanabilir. Eosinofili sıktır. İleri evre hastalarda lenfopeni bulunabilir. Erken evrelerde trombosit sayısı normal veya artmıştır, ileri evrelerde trombositopeni olabilir.

ESH genellikle artmıştır ve hastalığın izlenmesinde yararlı olabilir. Erken evrelerde kemik iliği tutulumu nadirdir. İleri evrelerde Kİ tutulumu olabilir. Kİ biyopsisi ile tutulum saptanabilir. T lenfosit sayısında düşüş olabilir, hastalığın ileri evrelerine kadar antikor yapımı devam eder. Herpes zoster, CMV ve mantar infeksiyonları sıktır. Tüberküloz görülebilir.

Kemik tutulumu olan hastalarda hiperkalsemi, hipofosfatemi ve serum alkalen fosfataz düzeyinde artış saptanabilir. Olguların %30-40’ında başlangıçta LDH düzeyi yüksek olabilir. Prognozun kötü olduğuna işaret eder. Serum transaminazlarının yüksekliği KC tutulumuna, bilirubin yüksekliği porta hepatiste büyüyen lenf nodlarının neden olduğu bilier obstruksiyonu gösterir. Hiperürisemi olabilir. Serum bakır düzeyi yüksek, serum çinko düzeyi düşük olabilir. CRP yüksekliği saptanabilir.

HH AYIRICI TANI İnfeksiyonlar Sekonder karsinomalar Hodgkin dışı lenfomalar Sarkoidoz, RA, SLE, serum hastalığı, diğer bağ dokusu hastalıkları Waldenström macroglobulinemisi Anjioimmunoblastik lenfadenopati Sinus histiositozisi Hipertiroidi İlaç (hidantoin) ve kimyasalların oluşturduğu LAP

HH KLİNİK EVRELEME (Ann Arbor) Evre I :Tek bir lenf bezi bölgesi (I) ya da ekstranodal organ veya yerin tutulması (IE) Evre II: Diafragmanın tek tarafında iki ya da daha fazla lenf bezi bölgesinin (II) ya da lokalize ekstranodal organ veya yerin tutulumu (IIE) Evre III: Diafragmanın iki tarafında iki ya da daha fazla lenf bezi bölgesinin (III) ya da lokalize ekstranodal organ veya yerin tutulumu (IIIE). Dalak (IIIS) ya da her ikisinin (IIISE) tutulumu

Evre IV: Lenf bezi tutulumu ile birlikte ya da lenf bezi tutulumu olmaksızın bir ya da daha fazla uzak ekstranodal organın diffüz veya dissemine tutulumu Evre B: Hastalarda nedeni bilinmeyen 380 C’ın üzerinde ateş, son 6 ayda % 10’dan fazla kilo kaybı ve gece terlemesi varsa B evresidir Evre A: Yukarıda özellikleri verilmiş olan sistemik semptomlar yoksa A evresidir

HH KLİNİK EVRELEME İÇİN YAPILMASI GEREKENLER Hastalardan iyi bir öykü alınmalıdır. Lenf bezlerinin yerleri, özellikleri, ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, kaşıntı olup olmadığı sorulmalıdır. Çok iyi bir fizik muayene yapılmalıdır. Lenf bezlerinin yerleri, özellikleri, karaciğer ve dalak büyüklüğü araştırılmalıdır. Tam kan sayımı ve periferik yaymanın incelenmesi yapılmalıdır.

Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, LDH, kalsiyum, alkalen fosfataz, ürik asit vb testler yapılmalıdır. Akciğer grafisi, mediastinal, hilar lenf nodlarını ve AC tutulumunu gösterir. Batın ultrasonografisi yapılmalıdır. Kemik iliği ve/veya karaciğer biyopsisi tanı için gerekli olabilir. Bilgisayarlı tomografi, servikal, intratorasik, intraabdominal veya pelvik bölgeyi taramamıza yardım eder. Aynı zamanda hastalığı izleyebilmemizi sağlar. Güç vakalarda MRI yardımcı olabilir.

Lenfanjiografi, pelvik ve paraaortik lenf nodlarını gösterebilir. Evreleme laparatomisi, Evre I veya II de gerekebilir. CT ve MRI ile gizli abdominal tutulumları saptayabildiğimiz ve yayılımı az dahi olsa bazı vakalara kombinasyon kemoterapisi verdiğimiz için nadiren evreleme laparatomisi gerekebilir. Ancak splenektomi sonrası özellikle kapsüllü bakterilerin oluşturduğu ciddi sepsislerin oluşabileceği unutulmamalıdır.

HH PROGNOZ 5 yıllık survi evre I ve II’de % 85, evre IIIA’da % 70, evre IIIB ve evre IV’de % 50 dir. İleri yaş (>60 yaş), ileri evre (IIIB, IV), miks sellüler ve lenfositten fakir histolojik tip prognozu kötü yönde etkilemektedir.

HODGKİN DIŞI LENFOMALAR

HODGKİN DIŞI LENFOMALAR HDL’lar ABD’de tüm kanserlerin % 4’ünü oluşturur. İnsidansı adolesan çağı öncesi bir pik yapar, sonra da yaşla birlikte logaritmik bir artış gösterir. Ortaya çıkışı için medyan yaş 50 dir. Patogenezinde tümör süpressör genleri ve protoonkogenleri etkileyen multiple genetik lezyonların progressiv ve klonal birikimi sözkonusudur.

EBV, HTLV-I ve HIV infeksiyonları artan HDL insidansı ile bir aradadır. Kalıtımsal veya akkiz immun yetmezliklerde B hücreli lenfomalara eğilim artar. Çölyak hastalığı, dermatitis herpetiformis ve anjioimmunoblastik lenfadenopatide T hücreli lenfomalara eğilim artmıştır. Bazı intestinal lenfomaların gelişiminde infeksiyonların rolü artmıştır. RA, SLE ve otoimmun hemolitik anemi gibi otoimmun hastalıklarda da HDL insidansı artmıştır.

HDL da KROMOZOM BOZUKLUKLARI Anormallik Hastalık Tipi Onkogen t(14;18) Nodüler küçük çentikli bcl-2 t(8, 2, 22;14) Burkitt c-myc t(11;14) Küçük lenfositik, KLL, diffüz büyük hücreli, MZHL bcl-1 t(7;14, 11, 9) T hücreli bcl-1, bcl-2, bcl-3

HDL KLİNİK BULGULAR Bir ya da daha fazla sayıda büyük, ağrısız lenf nodu vardır. HDL ile HH arasında klinik olarak bazı farklar vardır. HH lenf bezlerinin yayılımı komşuluk gözetirken, HDL’da hastalık yayılımı anatomik komşulukları gözetmez. Eksranodal tutulum HH’da nadir iken HDL’da sık görülür. HH’da santral ve aksiyel lenf nodları daha sık tutulurken, HDL’da periferal ve mezenterik lenf nodları, Waldeyer halkası, orofarinks, kan ve Kİ daha fazla tutulur.

Hastaların birçoğunda bir veya daha fazla periferik lenf nodu bölgesinde asimetrik, ağrısız, sert, lastik kıvamında lenf nodu büyümesi görülür. Agresif formlarında büyük abdominal veya mediastinal kitleler olabilir. B semptomları HH’dan daha seyrek görülür. Olguların %5-10 unda orofaringial tutulum (Waldeyer halkası) ile boğazda şişlik, solunumda sıkışma, tıkanıklık şeklinde ortaya çıkan tutulum görülebilir.

Hepato / splenomegali çoğunlukla vardır, retroperitoneal veya mezenterik lenf nodlarında tutulum genellikle vardır. GİS, Kİ’den sonra en sık tutulan ekstranodal bölgedir ayrıca deri, beyin, testis, tiroid ve adrenal bezler tutulabilir. Serebral lenfomalar AIDS hastalarında görülebilir. T hücreli lenfomalarda deri tutuluşu sıktır.

HDL LABORATUVAR BULGULARI Yaygın Kİ yetmezliği veya otoimmun nedenli anemi, nötropeni ve trombositopeni görülebilir. İleri evrelerde kemik iliği tutulumuna bağlı olarak lökopeni ve trombositopeni olabilir, lökoeritroblastik kan tablosu olabilir. Bazı hastalarda periferik kanda lenfoma hücreleri görülebilir. Olguların % 20’sinde Kİ tutulumu görülebilir. Kİ tutulumu düşük malignite dereceli lenfomalarda daha sık görülür.

Lenfoma hücrelerinden salgılanan antijenlere karşı monoklonal antikorlar yardımı ile lenfoma hücreleri tanınarak sınıflandırmada kullanılabilir. Serum ürik asit düzeyi artabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki artış dissemine hastalığı düşündürür. Serum LDH düzeyi hızlı çoğalan ve yaygın hastalıkta artabilir ve prognostik bir belirleyicidir. Bilirubin yüksekliği safra yolları tıkanıklığını gösterebilir. Kan kreatinin yüksekliği böbrek tutulumu veya üreteral tıkanıklığı gösterebilir.

HDL TANI Tanı için mutlaka çıkartılan lenf nodu ya da ekstranodal organın incelenmesi gereklidir. Evreleme işlemi HH daki gibi yapılır. Olguların %10-15 kadarında hastalığın başlangıcında ekstranodal organ tutulumu vardır. Dikkatli bir inceleme ile yaygın hastalık ortaya çıkartılamıyorsa bu hastalar evre IV’den ziyade evre IE olarak evrelenmelidir.

HDL SINIFLANDIRMASI Rappaport (1966) Kiel (Lennert) (1974) Lukes and Collins (1974) Working Formulation (1982) Updated Kiel (1992) ILSG (1994)* REAL (1994)** * International Lymphoma Study Group ** Revised Eurepean-American Classification of Lymphoid Neoplasms

RAPPAPORT SINIFLAMASI Nodular İyi diferansiye lenfositik Kötü diferansiye lenfositik Histiyositik Undiferansiye Diffuz Miksed

WORKİNG FORMULATION Düşük Dereceli Orta Dereceli Yüksek Dereceli Küçük lenfositik Folliküler, küçük çentikli Folliküler, miksed küçük çentikli ve büyük hücreli Orta Dereceli Folliküler, büyük hücreli Diffüz, küçük çentikli Diffüz, miksed küçük çentikli ve büyük hücreli Diffüz büyük hücreli Yüksek Dereceli Büyük hücreli, immünoblastik Lenfoblastik Küçük çentiksiz hücreli (Burkitt ve non-Burkitt)

REAL SINIFLAMASI (I) B-Cell Neoplasmlar I. Precursor neoplasm: B-lenfoblastik lösemi/lenfoma II. Periferik neoplasmlar B-cell kronik lenfositik lösemi/prolenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma Lenfoplasmasitoid lenfoma/immunositoma Mantle cell lenfoma Follicle center lenfoma Marginal zone lenfoma Hairy cell lösemi Plasmasitoma/plasma cell myeloma Diffüz büyük hücreli lenfoma Burkitt lenfoma

REAL SINIFLAMASI (II) T-Cell Neoplasmlar Hodgkin Hastalığı I. Precursor neoplasm: T-lenfoblastik lösemi/lenfoma II. Periferik neoplasmlar T-cell kronik lenfositik lösemi/prolenfositik lösemi Mycosis fungoides/Sezary sendromu Periferik T-cell lenfoma Angioimmunoblastic T-cell lenfoma İntestinal T-cell lenfoma Adult T-cell lösemi/lenfoma Anaplastik büyük hücreli lenfoma Hodgkin Hastalığı

HDL PROGNOSTİK FAKTÖRLER KÖTÜ PROGNOZ KRİTERLERİ > 60-65 yaş Kötü performans durumu Ekstranodal organ tutulumunun fazla olması Yüksek serum LDH düzeyi Bulky kitle (>5 cm kitle) Agressiv lenfomalar Daha önce düşük dereceli hastalığı olanlar AIDS olanlar

HDL PROGNOZ Düşük dereceli lenfomalarda yaşam süresi 10 yıldan fazladır. Yoğun KT ile yüksek dereceli lenfomalarda 2 yıllık yaşam oranı %40-50’dir.