Eritropoetine Yanıtta Demir Sağaltımının Değerlendirilmesi Dr. Kenan ATEŞ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Kronik böbrek yetmezliğinde anemi sıklığı McClellan W, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:1501-10

Anemi Önemlidir Yaşam süresinin azalması Dokulara oksijen sunumunun ve kullanımının azalması Bilişsel ve mental işlevlerin bozulması Kardiyak output artışı Entellektüel performansın azalması Sol ventrikül hipertrofisi Seksüel fonksiyonun azalması Kalp büyümesi Menstruasyon bozuklukları Angina pektoris İmmünitenin bozulması Konjestif kalp yetersizliği Gelişme geriliği Yaşam kalitesinin azalması Kötü hasta rehabilitasyonu Yaşam süresinin azalması

Mortalite için bir risk çarpanı olarak anemi 8.0 7.3 7.0 6.3 6.0 6.0 4.6 4.7 5.0 Relatif risk 4.0 3.6 3.7 3.7 4.0 2.9 3.0 2.4 2.4 2.0 2.0 2.0 1.5 1.0 1.0 0.0 Yok DM Anemi KBY KKY DM ve KBY DM ve Anemi DM ve KKY KKY ve KBY KKY ve Anemi KBY ve Anemi DM, KKY ve KBY DM, KBY ve Anemi DM, KKY ve Anemi KKY, KBY ve Anemi DM, KKY, KBY ve Anemi Medicare % 5 Sample 1996–1997, 2 year follow-up

SDBY’li hastalarda hematokrit düzeyinin kardiyak mortalite üzerine etkisi (USRDS) 2.0 1.39 1.5 1.14 1.00 Kardiyak ölüm için relatif risk 0.92 0.83 1.0 0.5 0.0 <30 30–33 33–36 36–39 >39 Hematokrit (%) Li & Collins. Kidney Int 2004;65:626–33 50.579 hemodiyaliz hastası, İzlem süresi 3 yıl

DOOPS: Anemi ile morbidite ve mortalite ilişkisi Locatelli F, et al. AJKD 2004;44:S27-S33

ANEMİ KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ Eritropoetin eksikliği Demir eksikliği Eritropoez baskılanması İnflamasyon Oksidatif stres ANEMİ Hemoliz Vitamin eksikliği Malnütrisyon Hiperparatirodi Alüminyum KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ

Eritropoetin eksikliği Renal fonksiyon bozukluğu var Normokrom-normositer anemi var İncelemelerde başka neden yok ESA TEDAVİSİ ERİTROPOETİN EKSİKLİĞİ Yaşam kalitesi  Morbidite  Yaşam süresi 

Renal anemi tedavisi HD % 20 PD % 40 ESA tedavisi, tüm diyaliz hastalarında gerekli değildir Yeterli diyaliz HD % 20 Yeterli beslenme Demir tedavisi PD % 40 Diğer önlemler Hastaların % 5’inde ESA uygulanmaksızın Htc >% 40

İnflamasyonun önlenmesi Renal anemi tedavisi Demir tedavisi Yeterli diyaliz İnflamasyonun önlenmesi Hedef Hb/Hct Malnütrisyonun önlenmesi Hiperparatiroidizmin tedavisi Adjuvan tedaviler ESA

% 75 YANIT YETERLİ ESA % 25 YANIT YETERSİZ

Eritropoezi uyarıcı ajanlara yetersiz yanıtın nedenleri Demir eksikliği Hemoliz İnfeksiyon/inflamasyon Osteitis fibroza Kronik kan kaybı Alüminyum yüklenmesi Malnütrisyon Folat/Vitamin B12 eksikliği Yetersiz diyaliz Hemoglobinopatiler NKF-DOQI GUIDELINES EUROPEAN BEST PRACTICE GUIDELINES

EPO DİRENCİ Uyumsuzluk Demir deposu Yetersiz Yeterli İnfeksiyon İnflamasyon Malignite EPO DİRENCİ CRP Uyumsuzluk Gaitada gizli kan Kan kaybı Demir deposu Retikülosit LDH Bilirübin Periferik yayma Hemoliz Yetersiz Yeterli Vitamin eksikliği Vitamin B12/Folat Periferik yayma PTH Kemik iliği incelemesi Kemik iliği fibrozisi Alüminyum yüklenmesi Alüminyum TND ANEMİ KILAVUZU Hemoglobinopati Hb elektrof.

Kronik böbrek yetmezlikli hastalarda demir eksikliği sıklığı PRE-DİYALİZ HASTALAR % 30 HD HASTALARI % 20-60 PD HASTALARI % 20-40

DEMİR EKSİKLİĞİ Diyet kısıtlaması İştahsızlık ORAL DEMİR ALIMININ AZALMASI İnflamasyon Malnütrisyon Fosfor bağlayıcı ajanlar HD sırasındaki kayıplar Sık kan örneklemesi GIS kanamaları DEMİR EKSİKLİĞİ İNTESTİNAL DEMİR EMİLİMİNİN AZALMASI KAN KAYIPLARI ESA İLE ERİTROPOEZİN UYARILMASI

Aneminin değerlendirilmesi EUROPEAN BEST PRACTICE GUIDELINES Hb/Htc Serum demiri Eritrosit indeksleri SDBK Retikülosit sayımı Serum ferritin Demir parametreleri Transferrin saturasyonu Gaitada gizli kan Hipokromik eritrosit yüzdesi CRP Retikülosit Hb içeriği NKF-DOQI GUIDELINES EUROPEAN BEST PRACTICE GUIDELINES

Demir eksikliğinin tanısı MUTLAK DEMİR EKSİKLİĞİ FONKSİYONEL DEMİR EKSİKLİĞİ Ferritin <100 ng/ml TSAT <% 20 Ferritin >100 ng/ml TSAT <% 20

Hedef demir parametreleri EUROPEAN BEST PRACTICE GUIDELINES OPTIMAL Serum ferritin >100 ng/ml 200-500 ng/ml Transferrin saturasyonu >% 20 % 30-40 Hipokromik eritrosit <% 10 <% 2.5 Retikülosit Hb içeriği <29 pg/hc 35 pg/hc NKF-DOQI GUIDELINES TND ANEMİ KILAVUZU EUROPEAN BEST PRACTICE GUIDELINES

Hangi parametre demir durumunu en iyi yansıtır? Hipokromik eritrosit yüzdesi Transferrin satürasyonu > Retikülosit Hb içeriği Ferritin IV DEMİR TEDAVİSİNE YANIT VERECEK HASTALARI AYIRIM YETENEĞİ Etkinlik Sınır değer Hipokromik eritrosit yüzdesi % 89.6 % 6 Retikülosit Hb içeriği % 78.4 29 pg/hücre Transferrin satürasyonu % 70.4 % 19 Ferritin % 64.0 50 ng/ml Tessitore N, et al. NDT 2001;16:1416-23

Demir profilinin izlenmesi ESA alan hastalar ESA almayan hastalar Hb/Hct stabil Hb <11 g/dl Hct <% 33 Hb 11-12 g/dl Hct % 33-36 Ferritin 100 ng/ml TSAT % 20 3 ayda bir 3-6 ayda bir IV demir almayan hastalar IV demir alan hastalar Ölçümden 1 hafta önce IV demir durdurulmalı 4-6 haftada bir 1-3 ayda bir

IV UYGULAMA ORAL UYGULAMADAN Demir uygulama yolu ÖNERİ Kronik böbrek yetmezlikli hastalarda demir için optimal yol intravenöz uygulamadır Fishbane S, et al. Clin Nephrol 1995;44:238-40 Macdougall I, et al. Kidney Int 1996;50:1694-9 Nissenson AR, et al. AJKD 1999;33:471-82 Johnson DW, et al. NDT 2001;16:1879-84 IV UYGULAMA ORAL UYGULAMADAN ÜSTÜNDÜR

28 PD HASTASI Sabit dozda EPO alan ve demir depoları normal olan oral demir IV demir oral demir 4 8 12 Johnson DW, et al. NDT 2001;16:1879-84

Oral demir emilimi mutlaka yetersiz midir? Serum demirinde artış yüzdesi Dittrich E, et al. PDI 2000;20:667-73

EPO alan 45 anemik pre-diyalitik hasta 600 mg/gün oral ferröz sülfat 5.2 ay İZLEM 300 mg/ay IV demir sükroz Stoves J, et al. NDT 2001;16:967-74

Stoves J, et al. NDT 2001;16:967-74

IV demir uygulaması HD HASTALARI Her HD seansında 100-125 mg IV demir TSAT <% 20 Ferritin <100 ng/ml Her HD seansında 100-125 mg IV demir Toplam 8-10 doz TSAT <% 20 Ferritin <100 ng/ml TSAT >% 20 Ferritin >100 ng/ml TSAT >% 50 Ferritin >800 ng/ml Her HD seansında 100-125 mg IV demir Toplam 8-10 doz Her hafta 25-125 mg IV demir IV demir tedavisi 3 ay kesilmelidir

IV demir uygulaması PD HASTALARI DEMİR NORMAL 50 mg/ay DEMİR DÜŞÜK 50 mg/2 hafta

Oral demir tedavisi PRE-DİYALİTİK HASTALAR PD HASTALARI Toplam 400-600 mg elementer demir 2-3 bölünmüş dozda verilmelidir

Demir uygulamasının sıklığı ve dozu ne olmalıdır? KILAVUZLAR Demir uygulamasının optimal sıklığına ilişkin kesin bir öneri yoktur KILAVUZLAR ESA tedavisinin ilk 6 ayında optimal demir dozu 25-150 mg/hafta’dır

Hangi demir preparatı kullanılmalı? Enjeksiyon yerinde ağrı Diyare Bulantı-kusma Allerji ANAFİLAKSİ İlaç intoleransı Anafilaksi Ölüm Demir dekstran % 2.47 % 0.6-1.8 31 Na ferrik glukonat % 0.44 % 0.04 Demir sükroz % 0.03 % 0.005

IV demir preparatları Na ferrik glukonat Demir sükroz Demir dekstran Anafilaksi Düşük Orta Test dozu Hayır Evet Yavaş IV puşe İnfeksiyon Maksimum doz 250 mg 100-250 mg 1000 mg

Ferritin ile transferrin satürasyonunun uyumsuz olduğu durumlar FERRİTİN >100 ng/ml TSAT <% 20 FONKSİYONEL DEMİR EKSİKLİĞİ İNFLAMASYON CRP IV DEMİR VERİLMEZ İNFEKSİYÖZ <10 mg/L >10 mg/L NON-İNFEKSİYÖZ IV DEMİR VERİLMELİDİR 8-10 doz 50-125 mg/hf DÜŞÜK DOZ VERİLEBİLİR ?

Ferritin ile transferrin satürasyonunun uyumsuz olduğu durumlar FERRİTİN <100 ng/ml TSAT >% 20 TSAT <% 40 >% 50 IV DEMİR VERİLEBİLİR IV DEMİR VERİLMEMELİDİR

PARENTERAL UYGULAMA UZUN DÖNEMDE RİSKLİ OLABİLİR Mİ? DEMİR UYGULAMASI, ANEMİNİN TEDAVİSİNDE VE ESA’LARA YANITIN ARTTIRILMASINDA SON DERECE ETKİLİDİR PARENTERAL UYGULAMA UZUN DÖNEMDE RİSKLİ OLABİLİR Mİ?

Eritropoetin öncesi döneme ait klinik çalışmalar IV demir ve seyrek kan transfüzyonu yapılan 50 kronik diyaliz hastasının 48’inde otopside karaciğer ve dalakta şiddetli demir birikimi Ali M, et al. JAMA 1980;244:343-45 74 renal transplantasyon hastasının 20’sinde hemosiderozis ve 4’ünde hemokromatozis var. Hastaların 16’sı siroz veya sepsis nedeniyle ex Rao KV, et al. Am J Nephrol 1985;5:419-30

ESA + 1000 mg demir Htc % 23 % 30 Eritropoez için kullanılan demir yaklaşık 420 mg GERİ KALAN 580 MG DEMİR NEREYE GİTTİ? 1. İntestinal atılım ile eksternal demir dengesi korunur ?? 2. Yeni kazanılan bir hepatobiliyer ekskresyon sistemi ile eksternal demir dengesi korunur ?? 3. Fazla demir vücutta birikir

Karbonhidrat bağından ayrılır ferritin ve hemosiderin Demir-karbonhidrat kompleksi Bir miktar demir serbest formda dolaşıma salınabilir RES Karbonhidrat bağından ayrılır ferritin ve hemosiderin olarak depolanır Transferrinin aşırı satürasyonu Transferrin SERBEST DEMİR İnfeksiyon Oksidatif hasar Dokularda birikim Eritroid öncül hücreler

Oksijen radikalleri oluşumu Protein peroksidasyonu SERBEST DEMİR DİYALİZ AMİLOİDOZİSİ Bakteriyel büyüme Oksijen radikalleri oluşumu (Hidroksil iyonları) İNFEKSİYON Nötrofil fonksiyon bozukluğu Lipid peroksidasyonu (Okside LDL) İnflamasyon Protein peroksidasyonu (AOPP) ATEROSKLEROZ

IV demir uygulamasının TSAT ve serbest demir üzerine akut etkisi 12 stabil HD hastası 100 mg demir sükroz IV puşe Parkkinen J, et al. NDT 2000;15:1827-34

1 hafta sonra EPO alan 10 HD hastası 100 mg demir sükroz 60 dk’da infüzyon 1 hafta sonra 100 mg demir sükroz 6 dk’da puşe Serum Demiri TSAT Serbest Demir Kooistra MP, et al. Eur J Clin Invest 2002;32:36-41

IV demir uygulaması infeksiyon sıklığını arttırır mı? IV demir uygulamasının infeksiyon sıklığı üzerine etkisi tartışmalıdır EN AZINDAN Demir sükroz uygulaması özellikle stafilokoklara bağlı infeksiyon sıklığını arttırabilir Parkkinen J, et al. NDT 2000;15:1827-34 Damiani D, et al. NDT 2001;16:132

IV demir preparatının ve dozunun oksidatif hasar üzerine etkisi Human proksimal tübülüs hücreleri Fare proksimal tübülüs segmenti Oksidatif hasar Letal hücre hasarı LDH salınımı (%) MTT uptake (%) Zager RA, et al. AJKD 2002;40:90-103

17 HD HASTASI 3 HD seansı 62.5 mg IV demir glukonat Demir uygulanmıyor Michelis R, et al. NDT 2003;18:924-30

79 HD hastası Plazma AOPP Biyokimya CIMT AOPP düzeyi ve kümülatif demir dozu CIMT’nın bağımsız belirleyicileri Drüeke T, et al. Circulation 2002;106:2212-7

Serum ferritin düzeyinin mortalite üzerine etkisi 101 HD hastasında 12 aylık izlem (96’sı IV demir alıyor) Ferritin düzeyinde 500 ng/ml’nin üzerine artış relatif mortalite riskini 2.71 kat arttırıyor Kalantar-Zadeh K, et al. AJKD 2001;37:564-72

Aşırı transferrin satürasyonu İnflamasyon HİPOTRANSFERRİNEMİ Malnütrisyon DEMİR SÜKROZ () YÜKSEK DOZ Aşırı transferrin satürasyonu Serbest demir oluşumu VİTAMİN E () OKSİDATİF HASAR VİTAMİN C

SONUÇLAR Demir uygulaması, kronik böbrek yetmezlikli hastalarda önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olan aneminin tedavisinde ve ESA’lara yanıtın arttırılmasında oldukça yararlıdır. Parenteral uygulama tercih edilmelidir. Ancak, oral demir tedavisinin etkinliğinin kapsamlı çalışmalarla yeniden test edilmesi gerekir. IV demir uygulamasının uzun süreli riskleri konusunda son zamanlarda giderek artan çekinceler vardır. Tedavinin emniyeti açısından, demir parametrelerinin kılavuzlarda önerilen sıklıkla izlenmesi gerekir. Sık ve düşük doz uygulama daha emniyetli olabilir.