Kemoterapötiklere Giriş İnfeksiyon Tedavisinin Farmakolojik ve Farmakokinetik Esasları Doç.Dr.M.Kemal YILDIRIM

Kemoterapi Vücudu istila eden mikroorganizmaları veya parazitleri konakçıya zarar vermeksizin öldürebilen ilaçlarla yapılan tedavi şekli demektir. Kemoterapide kullanılan ilaçlar, genellikle kullanıldığı patojen etkenin cinsine göre sınıflara ayrılırlar. Antihelmintik ilaçlar, antimalaryal ilaçlar, antiamibik ilaçlar, antibakteriyel ilaçlar, antiviral ilaçlar ve antineoplastik ilaçlar gibi.

Kemoterapi Antibakteriyel ilaçlar içinde özel bir yer tutan önemli bir ilaç grubu olan antibiyotikler, bakteriler, funguslar ve aktinomisetler gibi çeşitli mikroorganizma türleri tarafından biyosentez edilen ve diğer mikroorganizmaların gelişmesini önleyen ya da onları öldüren kimyasal maddelerdir. Kemoterapinin ana ilkesi: Kemoterapide ana ilke, konakçıda hiç veya çok az toksik etki yapan bir kimyasal madde ile hastalık etkeni organizma üzerinde yeteri kadar toksik veya letal etki oluşturmaktır.

Kemoterapi Penisilinler en çok selektiflik gösteren ilaçlardır. Güçlü bakterisid etki gösterdikleri halde memeli hücresi üzerindeki yalın toksik etkileri çok zayıftır. Bakteriyostatik olanlar :Bakteri hücrelerinin gelişmesini ve üremesini önlerler, bakteriyi doğrudan doğruya öldüremezler. Bakterisid olanlar :Bakteri hücresini dolaysız olarak öldürürler.

Bakterisid Bakteriyostatik Penisilinler Tetrasiklinler Sefalosporinler Sulfonamidier Aminoglikozidler Kloramfenikol Vankomisin Eritromisin Amfoterisin B Klindamisin Rifampin Mikonazol Metronidazol Florokinolonlar

Antimikrobik spektrum Belirli bir kemoterapötiğe duyarlı olan mikroorganizma türlerinin tümüne o ilacın antimikrobik spektrumu adı verilir: Bir kısım kemoterapötik ilaçlar sadece bir bakteri türüne veya birkaçına karşı etkilidirler: bunlara dar spektrumlu kemoterapötikler denilir. Örneklen sadece mikobakterilere karşı etkili olan izoniazid, sadece maya mantarlarına etkili olan nistatin. Bazı kemoterapötikler ise fazla sayıda bakteri ve diğer mikroorganizma türlerine karşı tesirlidirler. Bunlara geniş spektrumlu kemoterapötikler adı verilir. (Tetrasikiinler, kloramfenikol ureidopenisilinler ve imipenem gibi).

ANTİBAKTERİYEL KEMOTERAPÖTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI Bakteri hücre duvarının sentezini inhibe etmek ve litik enzimleri aktive etmek suretiyle etki. Sitoplazma membranının permeabilitesini artırmak suretiyle etki. Bakteri ribozomlannda protein sentezini inhibe etmek suretiyle etki.

ANTİBAKTERİYEL KEMOTERAPÖTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI Genetik materyal içinde DNA sentezinin veya DNA kontrolü altında yapılan mRNA sentezinin bozulması ile oluşan etki. İntermediyer metabolizmayı bozmak suretiyle etki.

1. Bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek ve otolitik enzimlerini aktive edenler Penisilinler Sefalosporinler Monobaktamlar Karbapenemler Basitrasin Vankomisin Teikoplanin

2. Sitoplazma membran permeabilitesini bozanlar Polimiksinler Amfoterisin B Gramisidin Nistatin Ketokonazol ve diğer imidazoller Flukonazol ve diğer triazoller

3. Bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe edenler Aminoglikozidler (30S) Tetrasiklinler (30S) Eritromisin (50S) Klindamisin (50S) Kloramfenikol (50S)

4. DNA ve RNA sentezini [nükleik asid sentezini] bozanlar Kinolonlar Rifampisin Mitomisin Aktinomisin Doksorubisin Daunorubisin

5. İntermedier metabolizmayı bozanlar [antimetabolit etki] Sülfonamidler Sulfonlar İzoniazid PAS Etambutol Trimetoprim

REZİSTANS Direnç, duyarlı mikroorganizmaların zaman içinde etkilendikleri antibiyotiklerden etkilenmemesi veya daha az etkilenmesi demektir. Direnç gelişimi iki türlü olur : Bazı bakteri türleri, belirli bir kemoterapötik ilaca doğal olarak rezistandır yani o ilaç tarafından etkilenmezler (doğal rezistans); örneğin Proteus türleri ve Pseudomonas aeruginosa, penisilin G, tetrasiklinler, kloramfenikol, streptomisin ve sulfonamidlere doğal olarak dirençlidir.

REZİSTANS Rezistansın ikinci şekli kazanılmış rezistanstır. Burada bakteri popülasyonunun kemoterapötik ilaç ile ilk temasa gelişinde (başlangıçta), ilaç bakteriler üzerinde etkilidir; ancak, temas süresi boyunca veya yinelenen temaslar sırasında bakteri popülasyonunda ilacın antibakteriyel etkisine karşı rezistans gelişir. Hemen her antimikrobik ilaca karşı er veya geç rezistans gelişebilir.

Kazanılmış rezistans Bakterinin kromozomlarında oluşan mutasyon sonucu Bakterinin ortamdan ya da diğer bakterilerden, transdüksiyon, transformasyon ve konjügasyon olaylarından biri vasıtasiyle, rezistans yapan gen paketini alması (yani R plazmidleri veya trans-pozonlar aracılığı ile olan rezistans) sonucu meydana gelir.

Kromozomal Mutasyonla Olan Rezistans Bir aşamalı mutasyon : Antibakteriyel ilaçla bir veya birkaç temastan sonra birden ve ileri derecede bir rezistans oluşur. Buna streptomisin-tipi rezistans adı da verilir. Rifampin'e karşı E. coli ve Staph. aureus'ta bu tipte bir rezistans oluşur. Çok aşamalı mutasyon: Rezistans yavaş olarak, derecesi gittikçe artan bir biçimde oluşur. Buna penisilin-tipi rezistans adı da verilir.

Direnç oluşum mekanizmaları a.Dirençli bakteri kemoterapötik ilacı parçalayan enzim salgılar : [kloramfenikole karşı asetil transferaz salgılanması] b.İlacın hücre içinde modifikasyonuyla etkinliğinin azalması : [aminoglikozidler, belirli noktalarından asetilasyona, adenilasyona ve fosforilasyona uğraması]

Direnç oluşum mekanizmaları c.Hücre çeper permeabilitesinin ilaca karşı azalması : [penisilinler ve kloramfenikol] d.İlacın ortamdan alınmasının azalması : [aminoglikozidler ve tetrasiklinler ortamdan aktif transportla alınırlar. Bu aktif transport sistemin bozulması]

Direnç oluşum mekanizmaları e. İlacın hücre içinde etki yerine bağlanmasının azalması : [Aminoglikozidler] f. Enzim substitüsyonu : İlacın etkilediği hedef enzimlerin değişikliğe uğratılması [sülfonamidlerin etkilediği dihidropeptidaz sentaz ile trimetoprimin etkilediği dihidrofolat redüktaz enziminin yerini izoenzimlerin alması].

Rezistans Gelişimini Azaltmak İçin; Enfeksiyon etkeni ilaca duyarlı veya duyarlı olacağına inanılıyorsa antibiyotik kullanılmalı İlaç yeterli dozda ve mümkün olduğunca kısa bir süre kullanılmalı İlacın duyarlılığını saptamak için mümkünse antibiyogram yapılmalı Bölgedeki bakterilerin rezistans prevelansı iyi bilinmeli

Rezistans Gelişimini Azaltmak İçin; Kemoterapotik ilaçların yoğun olarak kullanıldığı ve rezistans oluşumuna katkıları fazla olan yerler olan hastanelerde bu ilaçların kullanılışı titiz bir şekilde uygulanmalı Mümkün olduğu kadar dar spektrumlu antibiyotikler tercih edilmeli

Dozlam ve Tedavi Süresi Seçilen antibiyotiğin istenen etkiyi gösterebilmesi için; 1)Yeterli dozda 2)Uygun aralıkta 3)Yeterli süre Verilmesi gerekir. Enfeksiyon hastalıklarında kural olarak antibiyotik ateş düştükten sonra 3 gün daha verilir.

ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA BAŞARISIZLIK NEDENLERİ 1. Yalancı başarısızlık : Bu durumda, uygulanan ilacın başarısızlığı gerçekte sözkonusu değildir, sanal olarak başarısızlık vardır. i)Tanı yanlıştır ii)Hastada ikinci bir hastalık vardır iii)Hekim sabırsızlık göstermektedir iv)İlacın, infeksiyon belirtilerini taklit eden yan tesirleri vardır v)İlacın miadı geçmiştir

ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA BAŞARISIZLIK NEDENLERİ 2. Hasta ile ilgili başarısızlık durumları: i)Hastada ilacın biyoyararlanımı bozulmuştur ii)Hastada immün yetmezlik durumlarının bulunması (nötropeni ve AİDS gibi) iii)İnfeksiyonun protez veya yabancı cisim çevresinde oluşması iv)İnfeksiyonun bulunduğu yerle ilgili tıkanıklık bulunması:

ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA BAŞARISIZLIK NEDENLERİ 3. İlaçla ilgili (farmakolojik) başarısızlık durumları: i)İlacın etki yerine penetrasyonunun azlığı ii)İlacın infeksiyonun bulunduğu bölgede inaktivasyonu iii)Absorpsiyonu azaltan etkileşmeler

ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA BAŞARISIZLIK NEDENLERİ 4. Mikropla ilişkili başarısızlık durumları i)Tedavi süresi içinde bakteride ve diğer etkenlerde nisbeten çabuk rezistans gelişmesi ii)Süperinfeksiyon ve flora substitüsyonu iii)Bakteride ilaca tolerans gelişmesi (bakterisid etkinliğin düşmesi) iv)İnokulum tesiri: İlk olarak in vitro testlerde farkedilmiştir. Sıvı kültür ortamlarında yapılan duyarlık testlerinde ekilen bakteri sayısı (inokulum) artarsa ilaca duyarlık azalır.

KEMOTERAPÖTİKLERİN PROFİLAKTİK OLARAK KULLANILIŞI (KEMOPROFİLAKSİ) En sık başvurulan profilaksi yaklaşımı sağlam kişileri, maruz kaldıkları veya kalacakları infeksiyon etkenlerinden korumak ve bu etkenlerin vücuda yerleşmelerini önlemek amacıyla yapılanıdır. Diğer bir kemoprofilaksi yaklaşımı, başka bir hastalığı olan kişilerde sekonder bakteriye! infeksiyon gelişmesini önlemek amacıyla yapılanıdır. Cerrahi girişimlerle ilgili kemoprofilaksi: Belirli bazı girişimlerden hemen önce veya girişim sırasında,daha sonra gelişme potansiyeli olan postoperatif infeksiyonlan önlemek için kemoprofilaksiye başvurulabilir.