UTERUS SARKOMLARINDA YÖNETİM Prof.Dr.Orhan Ünal Sakarya Üniv. Tıp Fakültesi Kadın Hast. ve Doğum Anabilimdalı

Kadın genital malignitelerinin %1 ‘ini Uterin kanserlerin %3-7 sini oluşturmaktadır Nadir görülmeleri ve histopatolojik farklılıkları Optimal tedavi seçenekleri??

Histolojik olarak sarkomlar ilk olarak Karsinosarkom(%40) Leiyomyosarkom(%40) Endometriyal stromal sarkom(%10-15) Undiferansiye sarkom (%5-10) Pure heterolog sarkomlar olarak sınıflandırılmıştır;

Değişik biyolojik davranışlarını tanımlamak amacıyla yeni FIGO (2009) klasifikasyonu ve evrelendirmesi gündeme gelmiştir. 1-leiyomyosarkom ve endometrial stromal sarkom 2-adenosarkom 3-karsinosarkomlar (malign mikst müllerian tumor) için olmak üzere 3 yeni klasifikasyon tanımlanmıştır

2009 FIGO Evreleme Sistemi: Biolojik davranış Leiomyosarkom ve ESS Büyüklük Adenosarkoma Myometrial invazyon Karsinosarkoma Endometrial Karsinom ile aynı

EVRELENDİRME -2009 FIGO 1-Leiyomyosarkom ve Endometrial stromal sarkom: Evre1: tümör uterusa sınırlı 1a: ≤ 5 cm 1b: >5 cm Evre2: tümör uterusu aşmış, pelvis içinde 2a: adneksial tutulum 2b: diğer pelvik dokularda tutulum Evre3: tümör abdominal dokuları invaze etmiş 3a: 1 alan 3b: >1 alan 3c: pelvik ve/veya para-aortik lenf nodu tutulumu Evre4: 4a: tümör mesane ve/veya rektumu invaze etmiş 4b: uzak metastazlar İlk grupta Evre I sarkomlar tümör büyüklüğüne göre

EVRELENDİRME -2009 FIGO 2-Adenosarkomlar: Evre1: tümör uterusa sınırlı 1a: tümör endometrium/endoservikse sınırlı,myometrial invazyon yok 1b: ≤1/2 myometrial invazyon 1c: >1/2 myometrial invazyon Evre2: tümör uterusu aşmış,pelvis içinde 2a: adneksiyel tutulum 2b: diğer pelvik dokularda tutulum Evre3: tümör abdominal dokuları invaze etmiş 3a: 1 alan 3b: >1 alan 3c: pelvik ve/veya para-aortik lenf nodu tutulumu Evre4: 4a: tümör mesane ve/veya rektumu invaze etmiş 4b: uzak metastazlar Adenosarkomlarda evre I de sınıflamada myometriyal invazyon dikkate alınmakta

EVRELENDİRME -2009 FIGO 3-Karsinosarkomlar: Evre1 : tümör uterus korpusuna sınırlı 1a: myometrial invazyon yok veya <1/2’den az 1b: myometriumun≥1/2’si invaze Evre2: uterus korpusunu ve servikal stromayı tutar, uterusu aşmaz Evre3: pelvise rejyonel tümör yayılımı 3a: seroza ve/veya adnekslere invazyon 3b: vajinal ve/veya parametrial metastaz 3c: pelvik ve/veya para-aortik lenf nodu tutulumu 3c1: pelvik lenf nodu tutulumu 3c2: para-aortik lenf nodu tutulumu var, pelvik lenf nodu tutulumu var veya yok Evre4: ilerlemiş pelvik hastalık veya uzak metastaz 4a:mesane ve/veya barsak mukozasında tümöral tutulum 4b: intraabdominal ve/veya inguinal lenf nodlarını içeren uzak metastazlar Endometrial karsinom gibi evrelendirilmektedir

Tümorün evresi tüm uterin sarkomlar için en önemli prognostik faktördür. 5 yıllık survi ortalama evre 1 için %50-55 İleri evreler için %8-12

Leiomyosarkom: . En çok >40 yaş üzerinde; -Anormal vajinal kanama (%56) -Palpe edilebilen pelvik kitle (%54) -Pelvik ağrı (%22) Leiomyoma ile belirti ve bulgular benzer Preoperatif ayrımı zor!! Menopozal HRT almayan hastada tümör büyümesi!!

Leiomyosarkom Leiomyoma tanısı ile opere edilenlerin %0.1-0.3 LMS

Düz kas differansiyasyonu gösteren tümörlerde aşağıdaki mikroskopik özelliklere göre leiomyosarkom tanısı konur; orta-şiddetli nükleer atipi yüksek mitotik indeks koagülatif tm. hücre nekrozu infiltran sınırlar hipersellülarite

STUMP Prognoz iyi Takip 41 STUMP olgu retrospektif Nüks oranı %7 Guntupalli SR ve ark, Gynecol Oncol 2009

Kötü prognostik faktörler Nekroz Nuklear atipi Mitoz sayısı ≥15 mitoz/10 HPF ≥ 10 cm Hipersellülarite Sınırlarda invazyon Peri-post menopozal yaş Extrauterin ekstansiyon

LMS Tedavi Cerrahi TAH + Uterus dışında var olan tümörün çıkarılması Ooferektomi ve LN diseksiyonu, tartışmalı Premenopoz erken evre LMS over korunabilir LN diseksiyonu serilerde, LN metastazı %6.6-11 eksrauterin hastalık varlığında genellikle lenf nodu metastazı mevcuttur. Metzinger DS ve ark Gynecol Oncol 2003, Kapp DS ve ark Cancer 2008 5 yıllık sağkalım LN+ %26 ve LN- %64 Kapp DS ve ark Cancer 2008

LMS Adjuvan Tedavi Sağkalıma etki kesin değil Nüks sıklıkla hemotojen ER +, PR + hormonal tedaviye yanıt verebilir. Hardman MP ve ark Obstet Gynecol 2007 Doxorubicin halen 1. secenek İfosfamid-doxorubicin toksik Docetaxel/gemcitabine ileri evre veya nüks hastalıkta yanıt: %27-%36 Hensley ML ve ark GOG phase II trial,GYnecol Oncol 2008 Sabbatini P ve ark ,Gynecol Oncol 2009

Yüksek riskli primer uterin LMS için adjuvan tedavi 47 hasta, median yaş 53 Komplet rezeksiyon FIGO evre I: % 81; II % 15, III % 4 Adjuvan: 4 kez gemcitabine+ docetaxel 4 kez doxorubicin Ortalama izlem 35 ay 21/46 rekürrens (%46) 2.yıl : % 78 progresyon olmayan 3.yıl : % 50 progresyon olmayan Ortalama median sağkalıma erişilemedi. Martee L. Hensley. Cancer2013

Uterın sarkomda postoperatif profilaktik pelvik radyasyon tedavinin surveye bir yararı olmamıştır. Sorbe B, Johansson B. Prophylactic pelvic irradiation as part of primary therapy in uterine sarcomas. Int J Oncol 2008; 32:1111–1117.

SONUÇ Uterin sarkomlar diğer bölgelerdeki yumuşak doku sarkomları gibi ele alınmalıdır. Sürvi cerrahi sonrası evre ve residüel dokuya bağlıdır. Bugüne kadar erken evre tümörlerde adjuvan tedavinin kanıtlanmış yararı gösterilememiştir.

Evre I LMS –rutin lenfadenektomi yararı yok Belirli subgruplarda düşünülebilinir (uterus dışı yayılım-klinik olarak süpheli lenf nodları, büyük tümörü olan postmenopozal hastalar vb) Lenfadenektominin ya da çıkarılan lenf nodlarının sayısının survide istatistiksel anlamlı etkisi gözlenmemiştir

UTERİN SARKOMLAR Sonuç olarak; Uterin sarkomların tedavisinde cerrahi, ana kuratif potansiyeli olan tedavi seçeneğini oluşturmaktadır Surviyi uzatmada etkili adjuvan terapi kesin olarak tanımlanmamıştır. Radyoterapi ya da sitotoksik kemoterapatik ajanların çeşitli kombinasyonları yada radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonu uterin sarkomların seyrinde major etkisi gözlenmemiştir. Molekuler hedefli terapiler gibi alternatif tedavilerin tedavi sonuçlarını arttırmada potansiyel etkileri üzerinde araştırmalar yapılmalıdır. Nam JH, Park JY. Update on treatment of uterine sarcoma.Curr Opin Obstet Gynecol. 2010 Feb;22(1):36-42.

Prognoz 5 yıllık sağkalım Evre I ve II de %40-70 iken tüm olgularda %15-25’e düşmektedir. Çoğu nüksler ilk 2 yıl içinde çıkmaktadır. En önemli prognostik faktör evredir.

Endometrial Stromal Sarkom Uterusun tüm malignitelerin %0.2-1’si Çoğu premenopozal (ort. 5.dekad) %25 asemptomatik Semptomlar anormal uterin kanama, pelvik ağrı, dismenore polipoid kitle 1/3 ekstrauterin pelvik yayılım tanı anında

ESS Tanı Küretaj veya myomektomi spesmeni ile konulan tanılar hatalı olabilir, (D/C ile ESS lerin 2/3 ünde tanı konabilir. HSK ile konabilir. Histerektomi materyalinde tanı konulur ER ve PR rutin olarak bakılmalı

Endometrial Stromal Tümör Uterin endometrial stroma, adenomyosis veya endometriozisten orijin alır Patojen olarak Tamoxifen, karşılanmayan östrojen ? Uterin sarkomların %20’si Endometrial stromal nodül Endometrial stromal sarkom Undifferansiye endometrial sarkom

ESS Prognoz Prognoz iyi Yavaş büyüyen tümör Evre: En önemli prognostik faktör 5 yıllık sağkalım %80-90, 10 yıllık sağkalım ~%70 Evre 1’de bile geç nüks ;uzun süreli takip 1/3 hastada nüks görülür en sık pelvis/abdomen az sıklıkta akciğer ve vajina İleri evre hastalıkta 10 yıllık sağkalım ~%40 %15-25 ölüm

ESS , morfoloji, mitotik aktivite, selularite ve nekroz varlığına göre düşük ve yüksek grade ‘li olmak üzere ikiye ayrılmıştır.

Low-grade ESS , yavaş seyirli, hormon sensitif tümörler olmasına karşılık , High-grade ESS , agresif klinik seyirli olup diğer yüksek gradeli uterın leyomyosarkomlardan ve karsinosarkomdan ayırt edilemezler.

High grade ESS , endometriyal stromal sarkom dan ziyade, undiferansiye veya kötü diferansiye endometriyal sarkom olarak kabul edilmekte ve artık bu isimle anılmaktadır. Buna karşılık sadece low grade ESS , endometriyal stromal sarkom olarak sınıflandırılmaktadır.

Preop. Değerlendirme Yayılım; lokal, intraabd., lenfatik, hematojen Erken dönemde hematojen olduğundan mutlaka preop. Torax BT yapılmalı. Abdominal ve Pelvik BT extrauterin yayılımı ortaya koyabilir.

ESS Tedavi Cerrahi Sıklıkla hormon sensitif TAH-BSO+omentektomi+LN disseksiyon (%33-45 LN+) Riopel J Gynecol Oncol 2005 Reich O Gynecol Oncol 2005 Sıklıkla hormon sensitif progestinler aromataz inhibitörleri GnRH analogları ESS tedavisinden sonra, tamoxifen, HRT kontrendike. İleri evre olgularda adjuvan RT Hormonal reseptör (-) veya high-grade ? ifosfamid ve doxorubisin

Endometrial stromal sarcoma Retrospektif 13 rezidual ya da reküran ESS olgusu olan bir çalışmada, 4 ü tam cevap, 5i kısmi cevap dahil olmak üzere hormon tedavisine cevap (overall RR) % 82 olarak bulunmuştur. Dahhan T, Fons G, Buist MR, et al. The efficacy of hormonal treatment for residual or recurrent low-grade endometrial stromal sarcoma. A retrospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 144:80–84.

Undiferansiye Uterus Sarkomu Prognoz çok kötüdür. Tedavi:Optimal debulking Tanıdan sonraki 2 yıl içinde kaybedilir Adjuvant tedavi RT/KT ile Mansi JL et al.1990 Sutton G et al. 1996

ADENOSARKOM Düşük malign potansiyelli mikst tümör Sıklıkla postmenopozal uterusta (adolesan,genç hastalarda ve ekstrauterin lokalizasyonda da görülebilir) En sık semptom anormal vajinal kanama (bazı hastalar pelvik ağrı, abdominal kitle veya vajinal akıntı ile de başvurabilir) Tamoksifen/radyoterapi öyküsü Alt uterin segmenti içeren endometriumdan( nadiren endoserviks –adenomyozis odakları)

Adenosarkom Sınıflaması (FIGO2009) Evre1: tm uterusa sınırlı 1a: tm endometrium/endoservikse sınırlı,myometrial invazyon yok 1b: ≤1/2 myometrial invazyon 1c: >1/2 myometrial invazyon Evre2: tm uterusu aşmış,pelvis içinde 2a: adneksial tutulum 2b: diğer pelvik dokularda tutulum Evre3: tm abdominal dokuları invaze etmiş 3a: 1 alan 3b: >1 alan 3c: pelvik ve/veya para-aortik lenf nodu tutulumu Evre4: 4a: tm mesane ve/veya rektumu invaze etmiş 4b: uzak metastazlar

Adenosarkom 5 yıl içinde %25-30’unda vajinal veya pelvik nüks Nüksler derin myometrial invazyon sarkomatöz overgrowth ile ilişkili Clement PB ve ark Human Pathol 1990 Sarkomatöz overgrowth; Tümörün en az %25’inin, glandüler komponent içermeyen high grade sarkomdan oluşması %8-54 uterin adenosarkomda görülür

Adenosarkom TAH-BSO prognoz iyi %25’i hastalıktan ölür myometrial invazyon(-) sarkomatöz overgrowth (-) %25’i hastalıktan ölür Lokal nüks ve uzak metastaz ,pure sarkom Nüksler genellikle vajina, pelvis yada abdomende Nüksler geç ortaya çıkabilir;uzun süreli takip (Abeler VM ve ark, 2009) Eğer sarkom komponenti rabdomyosarkom ise lenf nodu diseksiyonu önerilmektedir.

Adenosarkom/adenofibrom Sarkomatöz overgrowth yok Orta stromal selülarite (fokal periglanduler cuff ile birlikte) Düşük mitotik indeks <2 MFs/10 HPF

Periglanduler cuff. Ortalama mitotik indeks 9 MF/10HPF Ancak hiperselüler periglandüler cuff mevcudiyetinde 2 MF/10HPF tanı için yeterli Hafif –orta nükleer atipi

KARSİNOSARKOM Malign Mikst Mülleriyan Tümörler (MMMT) Bifazik- epitelyal-mezenkimal Postmenopozal Anormal vajinal kanama ve uterusta büyüme 1/3 tanıda ekstrauterin yayılım Ca125 çoğu vakada yüksektir. Pelvik radyoterapi öyküsü(%37’e kadar)

Karsinosarkom Metaplastik /Dediferansiye endometriyal karsinoma Karsinomatöz komponent; 1/3 endometrioid ca. 2/3 seröz veya undiferansiye Sarkomatöz komponent heterojen iskelt kası/kıkırdak homolog en sık spindle cell sarkom Myometrial invazyon sık Vajinal kanama Serviksten protrude olan polipoid kitle

Karsinosarkom (Malign mixed mullerian) Agresif Uterin sarkomların ~%40 Postmenopozal (ort.7.dekad) 5 yıllık sağkalım ~%30, evre 1’de ~%50 1/3 hastada ekstrauterin yayılım görülür(evre 3-4) tanı anında Pelvik/Paraaortik lenf nodlarına metastaz Nükslerin %50-80 uzak metastaz En sık metastaz omentum, akciğer

Karsinosarkomun yaygın şekilde sarkom olarak klasifiye edilmesine rağmen, son çalışmalara göre karsinomatöz komponentin dediferansiasyonu ile olusan , sarkomatöz komponentli ve monoklonal orijinli olduğu sonucuna varıldı. McCluggage WG. Uterine carcinosarcomas (malignant mixed Mullerian tumors) are metaplastic carcinomas. Int J Gynecol Cancer 2002; 12:687–690.

Bu hipotez karsinomatöz komponente atfedilen (endometriyal adenokarsinomda görüldüğü gibi) lenfatik yayılım ve metastazı izah eden bir bulgudur.

Bütün bu bulgular, karsinosarkomaların tedavi stratejilerini belirlemede önemli olmalarına rağmen, tedavi yönetimi tam olarak açıklık kazanmamıştır. Özellikle yapılan büyük bir hasta serisinin oluşturduğu bir çalışmada; grade 3 endometrial adenokarsinoma ile karşılaştırılmış ve karsinosarkom farklı bir biyolojik olgu göstermiştir.

Çeşitli çalışmalarda negatif prognostik faktör olarak ileri sürülen diğer özellikler: Karsinomatöz ve sarkomatöz komponentlerin grade’i Sarkomatöz diferansiyasyon gösteren tümör yüzdesi Myometrial invazyon derinliği Silverberg SG et al Int J Gynecol Pathol 1990 Major FJ ve ark, Cancer 1993 George E ve ark Int J Gynecol Pathol 1995

Karsinosarkom Ca-125 Preoperatif Ca125 yüksekliği ekstrauterin hastalık varlığı, derin myometrial invazyon seröz tip epitelyal komponent ile ilişkili Postoperatif Ca125 yüksekliği kötü sağkalımla ilgili bağımsız prognostik faktör Gloria S. Huang ve ark. Gynecologic Oncology 2007

Karsinosarkom Evreleme(FIGO2009) Evre1 : tm uterus korpusuna sınırlı 1a: myometrial invazyon yok veya <1/2’den az 1b: myometriumun =>1/2’si invaze Evre2: uterus korpusunu ve servikal stromayı tutar,uterusu aşmaz Evre3: pelvise rejyonel tm yayılımı 3a: seroza ve/veya adnekslere invazyon 3b: vajinal ve/veya parametrial metastaz 3c: pelvik ve/veya para-aortik lenf nodu tutulumu 3c1: pelvik lenf nodu tutulumu 3c2: para-aortik lenf nodu tutulumu var, pelvik lenf nodu tutulumu var veya yok Evre4: ilerlemiş pelvik hastalık veya uzak metastaz 4a:mesane ve/veya barsak mukozasında tümöral tutulum 4b: intraabdominal ve/veya inguinal lenf nodlarını içeren uzak metastazlar

Cerrahi tedavi Laparatomi Sitolojik yıkama Şüpheli alanlardan biopsi Histerektomi BSO Omentektomi PPLND Tam debulking

Radyoterapi Adjuvant pelvik RT pelvik nüksü istatistiksel azalttır OS etkisi yok Nemani D,Gynecol Oncol 2008 Dusenbery KE.Am J Clin Oncol 2005 Erken evre LND yapılmayan olgularda adjuvant RT sağ kalımı iyileştirir Wright JD Am J Obstet Gynecol 2008

Radyoterapi PELVİK NÜKS Cerrahi %48 Cerrahi+Pelvik RT %28 5 yıllık sağkalım ve uzak metastaz benzer Callister M.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004

KARSİNOSARKOMA Adjuvan tedavide tüm abdominal RT tedavisi alan hastalarla / cisplatin, ifosfamid, mesna alan hastalarda yapılan çalışmada (gog 150); Kemoterapi alan grupta vajinal rekurenste artış, abdominal nükste azalma tespit edilmiş, Abdominal RT alan grupta geç dönemde ciddi yan etkide artış bulunmuştur.

KARSİNOSARKOMA Bu çalışma Vajinal brakiterapi ile beraber cisplatin/paclitaxel , ifosfamid, mesna ile kombine kemoterapi nin birarada olduğu kombinasyonun etkili olabileceğini ortaya koymaktadır. Wolfson AH, Brady MF, Rocereto T, et al. A gynecologic oncology group randomized phase III trial of whole abdominal irradiation (WAI) vs. cisplatin–ifosfamide and mesna (CIM) as postsurgical therapy in stage I–IV carcinosarcoma (CS) of the uterus. Gynecol Oncol 2007; 107:177–185.

KARSİNOSARKOMA IFOSFOMİD VE MESNA YA CİSPLATİN YA DA PACLİTAXEL İLAVESİNİN PROGRESYONSUZ SAĞKALIMI VE OVERALL SAĞKALIMI ÖNEMLİ ÖLÇÜDE ARTIRDIĞI BİLDİRİLMİŞTİR. Sutton G, Brunetto VL, Kilgore L, et al. A phase III trial of ifosfamide with or without cisplatin in carcinosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2000; 79:147–153.

38 erken evre karsinosarkoma olgulu bir pilot çalışmada, hastalara sandviç tekniği şeklinde (kemoterapi-radyasyon-kemoterapi) tedavi uygulandı. İyi tolere edilen bu kombinasyon tedavisinin sağ kalıma katkısı, uygulanmayan gruba göre daha fazla idi. (OS rate, 97 vs. 47%, P¼0.01). Manolitsas TP, Wain GV, Williams KE, et al. Multimodality therapy for patients with clinical stage I and II malignant mixed Mullerian tumors of the uterus. Cancer 2001; 91:1437–1443.

Kanthan R, Senger JL Uterine carcinosarcomas (malignant mixed müllerian tumours): a review with special emphasis on the controversies in management. Obstet Gynecol Int. 2011

Uterin sarkomlar: histolojiye göre prognozları Endometriyal Stromal sarkom Düşük grade Adenosarkom İYİ Leiomyosarkom KÖTÜ Yüksek grade undiferansiye sarkom Aşırı sarkamatöz büyümesi olan adenosarkom ÇOK ÇOK KÖTÜ

ÖZET Lenfadenektomi; Karsinosarkomda yapılmalı LMS ve undiferansiye endometriyal sarkomda makroskopik extrauterin hastalık yok ise yapılmamalı. ESS de tartışmalı. Over korunmalı mı? Postop. Tanı konan ESS hariç TAH ya da myomektomi yapılan genç hastalarda ? Organ koruyucu cerrahi Low gradeLMS de? Onam formu danışmanlık.. Postop karsinosarkomda; Relaparatomi, Cerrahi evreleme+Omentektomi. LMS ve ESS de; TAH+BSO yapılmış ise ek cerrahi tedaviye gerek yok..

BAŞIMIZ SAĞ OLSUN