Tromboz ve DIC Prof. Dr. Tiraje Celkan

kanama Tromboz

pıhtılaşma kanama antikoagülanlar Prokoagülanlar Prokoagülanlar

Pıhtılaşma sistemi Thrombin Fibrinojen Fibrin intrensek pıhtı Ekstrensek Ortak yol Thrombin Fibrinojen Fibrin trombositler pıhtı TF Kollajen Damar duvarı

Virchow Triadı HİPERKOAGULABİLİTE PRE-TROMBOTİK DURUM 1. Damar duvarında zedelenme (endotel lezyonu). 2. Kan akımında yavaşlama (Staz). 3. Kanın bileşimindeki değişiklikler. Tromboz patogenezinde ünlü Alman patolog Roludf Virchow’ un 1856’da ortaya attığı triad geçerliliğini bugün de korur: Hemostaz dengesinin bozulması anlamına gelen bu değişiklikler günümüzde “hiperkoagülabilite” ya da “pretrombotik durum” sözcükleri ile de belirtilir. Son yıllarda, moleküler genetik yöntemlerinin venöz tromboz etiyopatogenezinde sağladığı yeni bilgiler Virchow triadının bu üçüncü öğesi ile ilgilidir. Venöz tromboz oluşumunda kan akımında staz ve hiperkoagülabilite ön planda rol oynarken, arteryel tromboz oluşumunda, damar endoteli lezyonları (ateroskleroz) ve başta trombositler olmak üzere kanın bileşimindeki değişiklikler önem taşır. HİPERKOAGULABİLİTE PRE-TROMBOTİK DURUM Rudolf Virchow - 1856

Epidemiyoloji Insidens 1-2/ 1000 erişkin 0.7 – 1.9 /100000 çocuk 0.51 / 10000 yenidoğan 1-2/ 1000 erişkin her 100 kişiden 2-5 i hayatında en az bir kere tromboz

Erişkin – çocuk trombozu Erişkinlere göre daha nadir Erişkinlerdeki trombozların %40’ının nedeni ??? % 80 nedeni belirli Çocuklarda hipertansiyon, diabet, sigara gibi nedenler daha az Erişkin alt ekstremite, Çocuk alt-üst eks.

Çocuklarda tromboz en sık yenidoğan ve ergenlik döneminde

Tromboz nedenleri edinsel ve kalıtsal.

Çocukluk çağı trombozları hemen hepsi MULTİFAKTÖRYELDİR.

Etyolojide Çocukluk çağı trombozların %76’sında medikal nedenler özellikle enfeksiyon ve kateter Ancak %25-56’sında kalıtsal neden

Enfeksiyonda Artanlar vWf artar Faktör VIII artar PAI-1 artar C4bp artar

Enfeksiyonda Azalanlar Alb. Azalır Pr. C azalır Pr. S azalır

En sık nedenler AT eksikliği PC, PS eksikliği Faktör V Leiden Protrombin 20210 A mutasyonu Hiperhomosisteinemi Fak 8 yüksekliği Antifosfolipid Ak

Risk Bozukluk Toplum sıklığı % Trombozlu hastada sıklık % APC direnci 3-8 20 F VIII yüksekliği 11 25 Protrombin 20210 1-2 6 hiperhomosistein 5-10 10-25 AT eksikliği 0,02 1 Pr C 0,2 3 Pr S 0,1

VENA KAVA SUPERİOR TROMBOZU BEHÇET HASTALIĞI

tanı ÖNCE DÜŞÜN

Tromboz Vücudun her bölgesinde damarlanma var Her hastalık saptandığında ayırıcı tanıda akıla gelmeli

Tanı koyan hekim % 74 hemato-onko %11 yd %7 yoğun bakım

Erken dönemde saptamak

Görüntüleme yöntemleri Kan tetkikleri tanı Görüntüleme yöntemleri Kan tetkikleri

tanı TE yeri İdeal tanı a. Geçerli uygulama üst DVT venografi intratorasic:venog. boyun d.:ultrason alt DVT US; venog. PE Pulm.angio ? V/Q scan V/Q scan, spiral BT sağ atrial TE ekokardiog. ekokardiografi arteriel anjiografi klinik b.,doppler, isk.art.inme MRA,MR SVT anjiografi ? MRV,MR

Testler 1.Basamak testler Tam kan sayımı, per. yayma, akş,lipidler APCR , FVL Protrombin 20210 gen araştırması 12 saatlik açlık homosistein düzeyi AT, PRC, PRS ve serbest PRS düzeyleri FVIII aktivitesi Lupus antiloagülanları ve antikardiyolipin ak Hb elektroforezi, orak h.anemi

2. Basamak testler: Lipoprotein (a) Plasminojen aktivitesi DFYI Fibrinojen PNH FXII, XI,IX,VII,vWF spontan tromb. agreg. Heparin kofakt.-II t-PA DFYI Trombomodulin MTHFR ? Öglobin lizis zamanı

D-dimer Fibrinin plazminle parçalanması ile oluşan FYÜ olayın fibrin oluşumuna kadar gerçekleştiğine işaret akut trombozda D-dimer artmalıdır D-dimer yüksek değilse tromboz tanısı şüphelidir kanama, postop, malinite ve sepsiste D-dimer artar. Tromboza özgü değil ama (-) se tanıdan uzaklaş (negatif prediktif ) <normalde 0,5 altında olmalı

D-dimer FIBRIN POLİMER D E D D E D D E D D E D D E D D D FIBRIN yıkım ürünleri D-DIMER E D D

En sık F VIII yüksekliği, FVL ve antikardiolipin tromboz nedeni En sık F VIII yüksekliği, FVL ve antikardiolipin

Arteriyel Lpa ve homosisteinemi

VENÖZ TROMBOEMBOLISM tedavi Heparin Heparin-düşük moleküler ağırlıklı Trombolitik-doku plasminojen aktivatörü trombolizis Oral antikoagülan-warfarin Direkt trombin inhibitörü Direkt Faktör Xa inhibitörü Indirekt Faktör Xa inhibitörü

Anti Xa düzeyi PT/INR PTT ANTIKOAGÜLAN HEPARIN-ANTITROMBIN WARFARIN Faktör XIIa Faktör XIa Faktör IXa Faktör Xa TROMBIN (IIa) LMWH Faktör VII Faktör IX Faktör X PROTROMBIN (II) Faktör Xa Anti Xa düzeyi PT/INR PTT

Tedavi süresi ???? Eğer risk Faktörleri bertaraf edilirse 3 aylık tedavi yeterli (6-12 hafta) Eğer risk Faktörleri devam ediyorsa 3 aylık tedavi 6 aya uzatılmalı Genetik faktör ve hazırlayıcı neden varlığı 4-6 ay Kesin ???? Hastaya bağlı Oluşumunu engelllemek daha önemli

DIC DEATH is COMING Kazanılmış bir sendrom Olay pıhtılaşma ile başlar morbidite ve mortalite damar içi thrombozun yaygınlığına bağlıdır Bir çok nedeni var WWW. Coumadin.com

DIC iki mekanizma sitokin ağının aktivasyonu ve bunun sonucunda koagulasyon sisteminin uyarılması (sepsis ve majör travmalar Prokoagulan maddelerin kan akımına karışması (örneğin kanser ve obstetrik vakalar)

DIC DIC patogenezi

Hemostaz Damar Endoteli Reoloji damar kan akım mekanizmaları Trombositler Koagulasyon kaskadı Antikoagülan sistem Fibrinolitik Sistem WWW. Coumadin.com 2

TFPI V Trombin PLT XI TF VII IX XIa VIIa/TF IXa VIII VIIIa X Xa Va PLT Protrombin Trombin Fibrinojen Fibrin

pZ TFPI AT Heparin PS V APC Trombin PC TAFİ FDP Trombomodulin PLT XII VII XIIa IX XIa VIIa/TF TFPI IXa VIII VIIIa AT Heparin X Xa PS V Va PLT APC Plazminojen Protrombin PLT tPA-i tPA Trombin Trombin PC TAFİ Plazmin FDP Fibrinojen Fibrin Trombomodulin

DIC Kazanılmış damar içi problemi Koagülasyonun aktivasyonu Kazanılmış damar içi problemi Başlatıcı olay aktif koagülasyon sistemi Damar içinde fibrin birikmesi Trombosit ve pıhtılaşama faktörlerinde azalma Küçük ve orta boy damarlarda tıkanma kanama ölüm Organ yetmezliği

Trombotik olaylar Kanama Organ yetmezliği Kanamaya yatkınlık Altta yatan hastalık Hemostatik sistem aktivasyonu Trombosit ve KF tüketimi Fibrinemi Mikrodolaşımda trombüs Fibrinolizin inhibisyonu Fibrinolizin aktivasyonu Fibrinin parçalanamaması FYÜ oluşumu Organ yetmezliği Kanamaya yatkınlık

Antikoagülan sistemde DF + FVIIa AT-III düzeyinde düşüklük Sürekli trombin oluşumuna bağlı tüketim Aktive nötrofillerden salınan elastaza bağlı yıkım AT sentezinin bozulması Protein C sisteminde bozulma Endotelde trombomodulin sunumunda azalma PC sentezinde bozulma Serbest PS düzeyinde azalma TFPI yetersizliği TFPI düzeyi normal FIXa + (FVIII) FXa + (FV) Trombin Fibrinojen Fibrin trombin oluşumu (DF aracılığı ile) Antikoagülan sistemde yetersizlik Fibrin oluşumu Küçük ve orta çaplı damarlarda trombüs

Antikoagülan sistemde yetersizlik Fibrinolitik sistemin DF + FVIIa PAI-1 FIXa + (FVIII) FXa + (FV) Plazminojen Plazminojen aktivatörleri Plazmin Trombin AT-III düzeyinde düşüklük Protein C sisteminde bozulma TFPI yetersizliği Fibrinojen Fibrin Fibrin FYÜ trombin oluşumu (DF aracılığı ile) Antikoagülan sistemde yetersizlik Fibrinolitik sistemin baskılanması (PAI-1 ile) Fibrin uzaklaştırılmasında yetersizlik Fibrin oluşumu Küçük ve orta çaplı damarlarda trombüs

İnflamasyon- Koagulasyon İlişkisi Proinflamatuar sitokinler PNL Plazminojen/ PAI-1 inh. CRP Trombomodülin inhibisyonu Doku faktör Elastaz Fibrinoliz inhibisyonu Protein C azalması AT-III / C1 inhibitör azalması DİK

Hemostatik Denge Prokoagülan Antikoagülan PAI-1 Prot. C Antiplasmin Prot. S Prot. C Antiplasmin TFPI Doku faktörü* Fibrinolitik sis. Pıhtılaşma faktörleri ATIII Prokoagülan Antikoagülan

DIC Kabaca 2 evre 1. evrede artmış trombin….trombüs 2. evrede artmış plazmin ……kanama

Patofizyoloji Koagülasyonun aktifleşmesi Fizyolojik antikoagülan sistemin devre dışı kalması Bozuk fibrinoliz Aktifleşen sitokinler

Patofizyoloji Koagülasyonun aktifleşmesi Doku faktörü/ faktör VIIa trombin oluşmasına neden olur…..ekstrensek mekanizma çalışmaya başlar Daha sonra 9 ve 10. faktörleri aktifleştirir Doku faktörü Endotel hücreler monosit Ekstravasküler: Akciğer Böbrek Epitel hücrelerinde bulunur.

Patofizyoloji Fizyolojik antikoagülan sistemin bozulması Azalmış antithrombin III düzeyi protein C-protein S sisteminde azalmış aktivite (TFPI) doku faktör yolağında doku faktörünün inaktive edilmesinde sorun

Patofizyoloji Bozuk fibrinoliz Koagülasyonun en aktif olduğu sırada plazminojen aktivatör inhibitör tip 1 de artma sonucunda

Normalde Trombin....endotel....TM....TM+ trombin ....Pr. C aktifleştirir....aktive FV ve FVIII inaktive edilir TM+ trombin.......fibrin oluşumunu engeller

IL-6 TNF Sepsiste Sitokinler Koagülasyonun aktivasyonu Antikoagülan sis. baskılanması TNF Fibrinolitik sis. baskılanması

sepsis Endotel hasarı....trombin FX ve FVII hücre memb. ( PAR proteaz aktivated reseptör) Bağlanıp hücre içi sinyal Hücrede p C resep artar ..Kanda p C azalır Hücre pıhtılaşma fak. Bağlar.....lökosit kemotaksisi artar sitokin salınımı artar NO ve serbest O radikalleri artar

Sepsis Endotel hasar TM azalır TM azalınca P C aktifleşmez Pr C kanda azalır Fibrinoliz azalır Trombüs artar APC FV, FVIII protrombinaz ve tenaz komplekslerini inhibe eder

DIC le ilişkili durumlar Malign hastalıklar Lösemi Metastatik hastalık Kardiovasküler Kalp durmasından sonra Akut MI Prostatik kalp kapakçık varlığı Hipotermi/Hipertermi akciğer ARDS/RDS Pulmonary embolism Ağır asidoz Ağır anoreksi Kollagen vasküler hast Anafilaksi

DIC nedenleri Doku hasarı Infesiyöz/Sepsis Obstetrik travma cerrahi Doku nekrozu Kafa travması Obstetrik Amniotik sıvı embolisi Plasental abrupyon Eklamsi Ölü fetus Infesiyöz/Sepsis Bakteriyal Gm - / Gm + Viral CMV Varisella Hepatitis Fungal Intravaskülar hemoliz Akut kc hast

Klinik Kanama Hastaların %70-90’nında vardır. Deri (peteşi, ekimoz, hematom) Gastrointestinal (hematemez, melena, rektoraji) Ürogenital (hematüri, vajinal kanama) Pulmoner (hemoptizi, pulmoner hemoraji) Katater giriş yerleri ve cerrahi girişim bölgeleri Tromboembolik komplikasyonlar Hastalarda %10-40 gibi daha düşük oranlardadır Özellikle maligniteli hastalarda sık görülür Doku ve organların disfonksiyonuna yol açar

Erkenden iskemik bulgular DIC kliniği Kanama en önemli Geç bulgu

DIC kliniği

DIC bulguları Eritrositlerde Parçalanmalar Şistositler Trombositlerde azalma

Laboratuar DIC’de kompleks fizyopatolojisinden ve alta yatan hastalıkların çeşitliliğinden dolayı değişken Laboratuar bulgularını etkileyen faktörler Koagülasyon sistemini aktive eden stimulusun süre ve yoğunluğu Doğal koagülasyon inhibitörlerinin durumu Fibrinolitik sistem aktivasyonu Karaciğer fonksiyonlarının düzeyi Kemik iliği trombosit üretim kapasitesi Makrofaj sisteminin aktivasyonu

Laboratuar Trombosit Sayısı TARAMA TESTLERİ Protrombin Zamanı aPTT Fibrinojen Düzeyi Kolay, basit ve her yerde yapılan testler Hemostatik kompenentlerin durumu hakkında değerli bilgiler verir.

Laboratuar TROMBİN OLUŞUMUNU GÖSTEREN TESTLER D-dimer Fibrin Monomerleri Fibrinopeptid A Protrombin fragment 1-2 Trombin-Antitrombin kompleksi Bu testler daha kompleks Rutin laboratuarlarda kullanılmaz DIC tanısında spesifiteleri yüksek

Laboratuar Trombositopeni DIC için sabit bir bulgudur. İnisyal değerlerin hızlı bir şekilde azalması DIC için çok sensitivdir. Başlangıçta trombositopenin derinliği alta yatan hastalığa bağlı olarak değişir (APL, sepsis,KChastalığı ) Trombositopeni dışında trombosit fonksiyon bozukluğuda kanamalara katkıda bulunur. PT, aPTT ve TT Her üç testinde uzaması koagülasyon faktörlerinin ciddi tüketimini gösterir. Replasman tedavisinin yönlendirilmesinde çok yararlıdırlar. Kronik DIC’de kullanımları sınırlıdır.

Laboratuar Fibrinojen FYÜ DIC’li olguların %50’sinde düzeyleri azalır. Akut faz reaktanı olması dolayısıyla infeksiyon, cerrahi girişim ve gebelik gibi durumlarda normal veya yüksek değerlerde bulunabilir. KC hastalığında fibrinojen düzeyleri dikkatli değerlendirilmelidir. %100mg altına inen kötü prognoz işaretidir. FYÜ DIC’de % 85-100 olguda artar. Plazminin fibrin(ojen) üzerine etkisi ile oluşan X,Y,D,E fragmantlarını gösterir. Duyarlılığı yüksek olmasına rağmen özgüllüğü düşüktür. Kanamalarda, cerrahi girişimlerde, kr. karaciğer hastalığında, AMI’de, PE’de renal yetersizlikte ve arteryal ve venöz tromboz ve tromboembolik olaylarda düzeyi artar.

Laboratuar D-Dimer Çapraz bağlı fibrin monemerlerinin plazmin tarafından parçalanması ile oluşur Uygun klinik bulguların varlığında DIC tanısı koymak için günlük pratikte en değerli test 2000 ng/ml üstündeki değerler DIC için spesifik Cerrahi sonrası, VTE, PE ve kanama varlığında 2000 ng/ml altında değerler görülebilir.

DIC tanısı koymak için en az olması gereken kriterler Alta yatan hastalığın saptanması Klinik olarak belirgin kanama, tromboz veya her ikisininde olması Tarama testlerinden bir veya birkaçının positiv olması Trombin oluşumunun en az bir testle gösterilmesi

Laboratuar Trombositopeni FYÜ veya D-dimer varlığı <100,000 veya hızlı düşüyorsa Uzamış (PT, APTT) FYÜ veya D-dimer varlığı Koagülasyon inhibitörlerinin azalması AT III, protein C Koagülasyon faktörlerinin azalması F V,VIII,X,XIII Fibrinojen düzeyi herzaman tanıda yardımcı olmayabilir

Ayırıcı tanı Karaciğer yetersizliği Vitamin K eksikliği Karaciğer hastalıkları TTP Fibrinojenin konjenital bozuklukları HELLP sendromu

tedavi Tetikleyici faktörü durdurmak Destek tedavisi Kanıtlanmış tek tedavi Destek tedavisi Spesifik bir tedavi yok Plazma ve trombosit süsp Antikoagülanlar Fizyolojik koagülasyon inhibitörleri

Plazma tedavisi Endikasyonlar Aktif kanama İnvazif girişim yapılacaksa Kanama komplikasyonları bekleniyorsa Profilaktik TDP tedavisinin yararı gösterilmemiş Yangına benzinle gitmek ???????? TDP: Pıhtılaşma faktörleri , fibrinojen, inhibitörler Doz : 10-15 ml/kg

Trombosit süspansiyonu Endikasyonlar Aktif kanama İnvazif girişim yapılacaksa Kanama komplikasyonları bekleniyorsa Doz: 1 unit/10kg

Eritrosit süspansiyonu Oksijen gereksiniminde Kanamaya ikincil Hemoliz varsa

Koagülasyon Inhibitör Tedavisi Antithrombin III Protein C konsantratı (TFPI) Heparin

Antitrombin III Koagülasyonun en önemli inhibitörü Düzey DIC de azalır . Antikoagülan ve antiinflammatuar etkili Tedavide amaç AT III düzeyini normalin üzerine çıkarmak (>125-150%). Deneysel çalışmalarda DIC te septik şoku engelleme ve tedavi amaçlı DIC süre, skor ve organ fonksiyonlarında düzelme Kesin bir fayda klinik çalışmalarda gösterilememiş

Protein C Faktör Va, VIIIa inhibe eder PAI-1 DIC de kullanımı deneysel Thrombin/Trombomodulin birleşmesi ile aktifleşir Antikoagülan ve fibrinolitik aktivite. Vitamin K ve Protein S kofaktörü Faktör Va, VIIIa inhibe eder PAI-1 DIC de kullanımı deneysel Sepsise ikincil gelişen DIC te mortalite ve morbiditeyi azaltıyor

TFPI TF endotel ve makrofajda TFPI trombin oluşumunu engeller TF inhibe edilmesi antikoagülan etkili R TFPI umut verici

Heparin Kullanımı tartışmalı Farklı sonuçlar Fibrin depolanan veya tromboz olan hastalarda endike Kanayan veya SSS tutulumu olanlarda tehlikeli Doz ve kullanım şekli değişik Etki için AT III düzeyi normal olmalı

Antifibrinolitik Tedavi DIC te nadiren kullanım Fibrinoliz trombüsü dolaşımdan temizlemede etkili Kullanımı fatal yaygın tromboza neden olabilir Tedavi amaçlı ancak : Diğer tedavilere yanıt vermeyen kanamada Laboratuar olarak artan bir fibrinoliz varsa İntravasküler koagülasyonun azaldığı bulgusu varsa İlaç: tranexamic asid, EACA

Sepsis ve koagülasyonla ilişkili yeni tedaviler Sentetik TFPI ( Tifacogin ) APC ( Drotecogin ) Recombinant TM AT3 ( Atenativ ve Kybernin) C1 inhibitörü : C1 PK, ve FXII inhibitörü

Özet DIC sistemik intravasküler koagulasyon Koagulasyonla başlayıp vasküler trombozla devam eden bir süreç İnflamasyonla koagülasyon ilişkili. Morbidite ve mortalite riski yüksek En önemli tedavi tetikleyen nedeni tedavi etmek 24