“HALK SAĞLIĞI ALANINDA HAŞERE MÜCADELESİNDE SORUMLU MÜDÜR EĞİTİMİ” T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü “HALK SAĞLIĞI ALANINDA HAŞERE MÜCADELESİNDE SORUMLU MÜDÜR EĞİTİMİ” P E S T İ S İ T L E R 25 – 29 Mart 2009 ANTALYA Prof. Dr. Yalçın DUYDU Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı

PESTİSİTLER Pestisitlerin Tanımı:   Besin maddelerinin üretimi, tüketimi, depolanmaları esnasında besinlere zarar veren mikroorganizma ve zararlıları uzaklaştırmak veya yok etmek, bunlara ilave olarak bitkilerin büyümesini düzenlemek amacıylada kullanılabilen kimyasal yada biyolojik ürünlerin tümüne pestisit adı verilmektedir. İstenmeyen bitki ve hayvanların (pestlerin) öldürülmesinde kullanılan kimyasal, fiziksel veya biyolojik ürünlerin tümü.

PESTİSİTLERİN SINIFLANDIRILMASI Pestisitler; kullanım alanları göz önüne alındığında aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilirler.   İnsektisitler: Böcekleri öldürenler Rodendisitler: Kemiricileri öldürenler Fungusitler: Mantarları öldürenler Bakterisitler: Bakterileri öldürenler Mitisitler: Keneleri öldürenler Larvasitler: Larvaları öldürenler Nematositler: Solucanları öldürenler Akarisitler: Örümcekleri öldürenler Mollusitler: Salyangozları öldürenler Herbisitler: Yabancı otları öldürenler

İNSEKTİSİTLER KLORLU HİDROKARBON YAPISINDAKİ İNSEKTİSİTLER ASETİLKOLİN ESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ PİRETROİT GRUBU İNSEKTİSİTLER Diklorodifeniltrikloretan (DDT), aldrin, dieldrin, klordan vb. Organofosfatlı insektisitler: Malation, Paration, diazinon, dikorvos vb. Karbamat grubu insektisitler: Aldikarb, tiram vb. Sentetik piretroid insektisitler: Permetrin, sipermetrin vb.

ASETİLKOLİN ESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ A - Organik Fosforlu İnsektisitler: Çevredeki Dağılımları: Organik fosforlu insektisitlerin hepsi hidroliz olarak suda çözünebilen bileşiklere dönüşürler. Bu nedenle çevredeki kalıcılıkları klorlu hidrokarbon bileşiklerine göre çok azdır. Çevredeki yarılanma ömürleri nötral pH’da birkaç saat (diklorvos) ile birkaç hafta (paration) arasında değişir. Havadaki Dağılımları: Organik fosforluların diklorvos dışındakilerin uçuculuğu düşüktür. Ancak buna rağmen buharlaşarak atmosfere karışabilirler ve sonradan yağmur suları ile tekrar yeryüzüne dönebilirler.

Toprak ve Sudaki Dağılımları: Organik fosforlu bileşiklerin topraktaki kalıcılığı, toprağın pH sı, nem, güneş ışığının şiddeti ve sıcaklık gibi kriterlere bağlıdır. Organik fosforlu bileşikler ekim alanlarındaki uygulamalardan sonra sızarak veya aşınan toprak ile birlikte sürüklenerek doğal sulara karışır. Sulara karıştıktan sonra Göllerden denizlere doğru gidildikçe azalan bir konsantrasyon gözlenir.   Küçük Göller > Akar Sular > Göller > Nehirlerin Denizlere Ulaştığı Koylar > Açık Denizler Besinlerdeki Dağılımları: Ekim alanlarındaki uygulamalardan sonra ekinler üzerinde kalan pestisit miktarı hava olaylarına ve aradan geçen süreye bağlıdır. Ancak oldukça hızlı parçalanabildiklerinden besin zincirine karışmazlar. 30 yılı aşkın bir süreden beri kullanılmalarına rağmen ekosistemde kronik etkiler meydana getirdiklerine ilişkin bir kanıt yoktur.

Canlı Organizmalardaki Davranışları: Absorbsiyonu: Organik fosforlular lipofilik yapıda olduklarından inhalasyon veya gastrointestinal yoldan hızla absorblanırlar. Organik çözücü içinde hazırlanmış formulasyonlarının deriden absorbsiyonları hızlıdır. Dağılımı: Organik fosforlular canlılarda başlıca yağ dokusu, karaciğer, böbrekler ve salgı bezleri olmak üzere tüm vücut dokularına dağılır. Ancak organizmada depolanıp biriktiklerine dair delil yoktur.  Karsinojenik Etkileri: International Agency for Research on Cancer (IARC); tüm Dünya’da kimyasal maddelerin kanserojenik etkileri ile ilgili yapılmış çalışmaları izleyen ve gerekiyorsa kendiside bu tip çalışmalara katılarak kimyasal maddelerin kanserojenik etkilerini değerlendiren monograflar yayınlayan bir kuruluştur. Bu kuruluş, organik fosforlu pestisitlerin memelilerde karsinojen olduğunu ispatlayacak delillerin olmadığını veya yetersiz olduğunu bildirmektedir.

İndirekt etkili olanlar Organik fosforlu insektisitlerin genel yapısı   Organik fosforlu bileşiklerin çoğu insektisit olarak kullanılmaktadır. Fosfor atomuna çifte bağ ile oksijen bağlı ise bunlara fosfatlar, sülfür bağlı ise bunlara da tiyofosfatlar denir. Böcek veya memeli organizmasında tiyofosfatlar fosfatlara metabolize olur İndirekt etkili olanlar (Tiyofosfatlar) Direkt etkili olanlar (Fosfatlar)

Malation un böcek ve memelilerdeki biyotransformasyonu (inaktif, P=S) İnaktif konjügasyon ürünlerinin idrarla atılımı KFO enzim sistemi Karboksiesteraz Böcekte: YAVAŞ Memelide: HIZLI Böcekte: HIZLI Memelide: HIZLI Karboksiesteraz Malaokson (aktif, P=O) Hidroliz ürünleri Böcekte: YAVAŞ Memelide: HIZLI

Bazı organik fosforlu bileşiklerin yapıları:

Organik fosforlu insektisitlerin toksik etki mekanizması 1. Asetilkolinesteraz Enziminin (AChE) irreversible inhibisyonu; İnsektisitlerle olan zehirlenmelerin çoğu organik fosforlu bileşiklerle meydana gelir. Bu zehirlenmelerin çoğu intihar amaçlı veya kaza ile meydana gelen olaylardır. Ayrıca dermal yolla maruziyet sonrasında da mesleki zehirlenmeler rapor edilmiştir. Organik fosforlu insektisitler toksik etkilerini asetilkolinin (ACh) hidrolizinden sorumlu olan AChE’ı (irreversible) inhibe ederek gösterirler. AChE inhibisyonu sinaptik sinir uçlarında ACh birikmesi ile sonuçlanır. Sonuçta kolinerjik sinirlerin aşırı uyarılması ile zehirlenme belirtileri ortaya çıkar. Muskarinik reseptörlerde ACh birikimine bağlı olarak; Salgıların aşırı artması, terleme, miyozis, bulantı, kusma, şiddetli ishal, idrar tutamama, bronkospazm, göğüste sıkışma, nefes darlığı, akciğer ödemi, aritmi gibi belirtiler meydana gelir. İskelet kaslarının motor sinir sonlarında asetilkolin birikimine bağlı olarak kaslarda seyirme, istem dışı hareketler ve güçsüzlük, ileri dönemde çizgili kas felci görülür.

Talamus ve beyincik korteksinde belirgin AChE inhibisyonu nedeni ile konvülsiyonlar, konuşma güçlüğü, solunum ve dolaşım merkezlerinde depresyon ve koma görülebilir. Uzun süreli bir AChE inhibisyonu neticesinde uzayan nörotransmitter-reseptör etkileşmesi sonucunda kaslara aşırı derecede Ca+2 iyonu girişi nedeni ile kas nekrozu meydana gelebilir. Sonuçta kas güçsüzlüğü ve sinir kas felci meydana gelir. Ölüm genellikle bronkokonstrüksiyon ve sinir kas felcine bağlı solunum durmasından kaynaklanır. AChE ın % 50 oranında inhibe olması zehirlenmeye yol açar. İnhibisyonun % 80-90 lara ulaşması ise ölümle sonuçlanır. 2. Organofosfatların indüklediği gecikmiş nöropati (OPIDN); Organik fosforlular nadiren de olsa merkezi ve periferal sinirlerin hasarına bağlı olarak nörotoksisiteye de neden olabilirler. Bu toksik etkinin organik fosforluların Nöropati Target Esteraz (NTE) enzimini de inhibe etmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Sonuç olarak ekstremitelerde zayıflık ve felç ile kendini göstermektedir. Genelde bacakları etkilemekte ve şikayetler 1 hafta ile 1 yıl arasında sürebilmektedir. Nadiren görülen bu etkiler genelde şiddetli bir akut zehirlenmenin 14-28 gün adından ortaya çıkmakta ve semptomları 1 ay ile 1 yıl arasında sürebilmektedir. Ancak bugüne kadar ölüme neden olduğu görülmemiştir.

ACh ve AChE ın işlevleri:

Organik Fosforlular varlığında Reaksiyon AChE İnhibitörlerinin Ortamda Bulunmasının Etkileri Sinir Hücresi Organik Fosforlular varlığında Reaksiyon . Normal Reaksiyon Sinir Hücresi Sinir Hücresi Sinir Hücresi Kas 30 nm Asetilkolin (ACh) Reseptör Asetil kolin Esteraz (AChE) Organik Fosforlular

Asetil Kolin Esteraz (AChE) Organik Fosforlular varlığındaki Reaksiyon + Asetil Kolin (Ach) Anyonik bölge Esteratik bölge Organik Fosforlular varlığındaki Reaksiyon Normal Reaksiyon Son Derece Stabil Hızlı Çok Yavaş

Organik Fosforlu İnsektisitlerle Olan Zehirlenmelerde Uygulanan Tedavi Yöntemleri Organik Fosforlu İnsektisitlerle olan zehirlenmelerin tedavisinde antidot olarak başlıca; Atropin Pralidoksim (2-PAM) den faydalanılır.

Atropin Sülfat Tedavisi Tedavide Atropin Sülfat kullanılmasının amacı; Sinir uçlarında aşırı miktarda biriken asetilkolin miktarına bağlı olarak oluşan muskarinik etkileri antagonize etmektir. Farmakolojik olarak atropin, asetil kolinin oluşturduğu etkileri antagonize edeceğinden zehirlenme semptomlarında kısmi bir düzelme oluşturur. Ancak atropin hiçbir zaman fosforile AChE’ı reaktive etmez. Ancak buna rağmen atropin tedavisi çoğu zaman hayat kurtarıcıdır. Atropin in Uygulama Dozu Şiddetli Zehirlenmelerde; Büyükler ve 12 yaş üstü çocuklar için: Pulmoner sekresyon kontrol altına alınana ve atropinizasyon belirtileri görülene (göz bebeklerinde genişleme, ağız kuruması, taşikardi “dakikada 140”) kadar 15 dakikada bir tekrarlanmak üzere 2 – 4 mg uygulanmalıdır. 12 Yaş altı çocuklar için: Atropinizasyon belirtileri görülene kadar her 15 dakikada bir olmak üzere 0.05 – 0.1 mg / kg (vücut ağırlığı) şeklinde uygulanmalıdır.

Pralidoksim (2-PAM) Uygulaması Tedavide 2-PAM kullanılmasının amacı; Kolinesteraz enzimini reaktive etmek ve enzim yaşlanması işlemini yavaşlatmak. Solunum depresyonu ve şiddetli derecede kas zayıflığı ve kaslarda seğirme var ise Pralidoksim uygulanmalıdır. Erken uygulandığında (48 saat den önce) zehirlenmeye bağlı olarak görülen nikotinik ve muskarinik etkileri ortadan kaldırır. Zehirlenmeden birkaç gün sonraki uygulamalarda (fosforile durumdaki enzimden bir alkil grubunun kopması ile enzim eskimesi denilen hadise geçekleşmiş olabileceğinden) enzim reaktivasyonu mümkün olmayabilir. Bu nedenle zamanlama önemlidir. 2-PAM’ın Uygulama Dozu Şiddetli Zehirlenmelerde; Büyükler ve 12 yaş üstü çocuklar için: Dakikada 0.2 g ın üzerindeki bir hızda uygulamamak koşulu ile intravenöz infüzyon yolu ile 1-2 g. 12 Yaş altı çocuklar için: İntavenöz infüzyon ile 20–50 mg / kg (vücut ağırlığı) şeklinde uygulanmalıdır.

Enzim Reaktivatörünün (2-PAM) İşleyişi; Reaktive edilmiş AChE Fosforile AChE 2-PAM (Pralidoksim) 2-PAM fosforile AChE’ın reaktivasyonunu sağlayabilmesi nedeni ile organik fosforlular ile olan zehirlenmelerde antidot olarak kullanılmaktadır.

Diğer Destekleyici Tedavi Yöntemleri; Oksijen; Zehirlenen kişinin mutlaka temiz hava soluyacak şekilde kaza ortamından uzaklaştırılması gerekir. Bunun yanında atropin uygulamasından önce eğer solunum deprese olmuş ise mutlaka oksijen uygulanmalıdır. Dekontaminasyon; Zehirlenen kişide zehirlenme semptomları var ise ve kişinin cildine ve giysilerine insektisit bulaşmış ise kişi bol sabun ve şampuan ile yıkanmalıdır. Özellikle ellerdeki kıvrımlar ve tırnak araları iyice sabun ile temizlenmelidir. Bu arada bu uygulamayı yapan kişi mutlaka eldiven kullanıyor olmalıdır. Silkinme ve çırpınmalar ile mücadele; Nadiren de olsa şiddetli zehirlenmelerde atropin ve 2-PAM kullanılmış olmasına rağmen silkinmeler devam edebilir. Bu durumda benzodiazepinlerin (diazepam, lorazepam) kullanılması faydalı olabilir. Atropin ve 2-PAM asla zehirlenme ihtimallerine karşılık önlem olarak önceden uygulanmamalıdır. Bu durum zehirlenme belirtilerini bir süre gizleyebilir ve sonunda çok daha şiddetli bir zehirlenme tablosu ile karşılaşılabilir. Ayrıca atropin oluşturacağı midriyazis nedeni ile bulanık görmeye neden olacağından mekanik aletlerin kullanımında kaza risklerini arttırır.

ASETİLKOLİN ESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ B – Karbamat Grubu İnsektisitler: Çevredeki Dağılımları: Havada; Pek çok karbamat bileşiği oda sıcaklığında buharlaşıp toprak ve su yüzeyinden havaya dağılabilir. Suda; Çözünürlüğü yüksek olduğundan sularda kolayca dağılır. Ancak sulu ortamlarda ışık absorblayarak çabuk parçalanırlar. Bu nedenle uzun süreli kontaminasyon meydana gelmez. Toprakta; Topraktaki hidrolizi; nem, adsorbsiyon, pH, sıcaklık, ışık mikroorganizma varlığı ve çeşitliliği ile orantılı olarak gerçekleşir. Besinlerdeki Dağılımı; Bitkilerin lifli yüzeylerinden absorbe olmaz ancak köklerden kolayca absorbe olur ve bitkinin tüm bölümlerine yayılır. Bitkiler karbamatları başlıca aril hidroksilasyon, konjügasyon veya hidroliz ile detoksifiye ederler.

İnsanlarda; Absorbsiyonu; Karbamatlar deri, mukoza, solunum ve gastrointestinal yoldan absorblanabilirler. Dermal absorbsiyon içinde çözündüğü çözücüden etkilenir. Dağılımı; Tüm doku ve organlara dağılır. Karaciğer ve Böbreklerdeki düzeyleri diğer dokulardan daha yüksektir. Metabolizması; Karbamatlar hızlı metabolize olurlar. Karbamatların çoğunun hidrolizi (organik fosforlularda da olduğu gibi) memelilerde, bitki ve böceklere göre daha hızlıdır. Atılımı; Başlıca idrar, safra ve feçesle atılır. Toksik etkileri; Toksik etkileri Organik fosforlu insektisitler gibidir. Ancak AChE inhibisyonu geri dönüşümlü ve daha kısa süreli olduğundan toksik etki şiddetei daha azdır. Organik fosforlular gibi gecikmiş nöropati oluşturduklarına dair bir bilgi yoktur. Kanserojenik etkileri; Hayvanlarda bazı karbamatların kanserojenik olmalarına rağmen insanlarda kanserojenik olduklarına dair yeterli delil bulunmamaktadır (IARC).

Karbamat grubu insektisitlere 2 örnek Karbamat Grubu İnsektisitlerin Genel Yapısı Karbamat grubu insektisitler direkt etkili AChE inhibitörleridir. Ancak organik fosforlu insektisitlerin tersine bu inhibisyon geridönüşümlüdür (reversible). Bu nedenle toksik etki şiddetleri daha düşüktür. Karbamat grubu insektisitlere 2 örnek Karbaril Baygon (Propoksur)

Karbamat Grubu İnsektisitlerin Toksik Etki Mekanizması Organik fosforlu insektisitlerde olduğu gibi toksik etkilerini asetilkolinin (ACh) hidrolizinden sorumlu olan AChE’ı inhibe ederek gösterirler. AChE inhibisyonu sinaptik sinir uçlarında ACh birikmesi ile sonuçlanır. Sonuçta kolinerjik sinirlerin aşırı uyarılması ile zehirlenme belirtileri ortaya çıkar. Organik fosforlulardan farklı olarak AChE inhibisyonu geri dönüşümlüdür (reversible). ACh’in oluşturduğu kompleksten daha stabil. Organik fosforluların oluşturduğu kompleks kadar stabil değil. ACh’de olduğundan daha yavaş. Organik fosforlularda olduğundan daha hızlı.  

Karbamat Grubu İnsektisitlerle Olan Zehirlenmelerde Uygulanan Tedavi Yöntemleri Organik fosforlu insektisitlerde olduğu gibi tedavide atropin antidot olarak kullanılır. Ancak 2-PAM veya benzeri bir enzim reaktivatörünü antidot olarak kullanmanın bir faydası olmaz. Bazı durumlarda tehlikeli bile olabilir. Bu duruma dikkat edilmelidir. Diğer destekleyici tedavi prensipleri de organik fosforlu insektisitlerde olduğu gibidir.