VARİKÖZ VEN PATOFİZYOLOJİSİ-MATRİX METALLOPROTEİNAZ VE STRUCTURAL PROTEİNLERİN ÖNEMİ Doç. Dr. Erkan İRİZ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dalı

Variköz venler bireylerin yaşam kalitesini etkileyebilen, yüksek prevelansa sahip , tanı ve tedavi maliyeti oldukça fazla olan buna karşın belirgin işgücü kaybı ve hasta yaşam kalitesi düşüklüğüne sebep olan önemli bir klinik tablodur.

Arterlerin aksine venler düşük basınca karşı çalışmak üzere ince duvarlı damarlardır. Bu duvar inceliği damar içinde çeşitli sebeplere bağlı olarak gelişebilecek venöz hipertansiyonlarda (kapak yetersizliği , venöz tromboz, vs.) damar duvarında bir takım bozulmaların başlangıç noktası olmaktadır. Yükselen venöz basınç ve artan kapiller permeabi- lite ile cilt ve subkutanöz dokuda değişiklikler olur.

Ven Fizyolojisi Pompalar Kapaklar

Kas pompası İskelet kası kasılması ile kalbe doğru Kas gevşemesi ile de venöz kapaklar kanın geri kaçmasını engellemektedirler

Torakoabdominal pompa İnspirasyon ile intratorasik basınç düşerek kalbe venöz dönüş artar Ekspirasyonda ise tersi geçerlidir

Venöz kapakçıklar Kanın akım yönü: Ekstremiteden kalbe Yüzeyel venlerden derin venlere olur Kapakçıklar; Büyük safen ven proximalinde Küçük safen ven proximalinde C. Femoral vende bulunmaktadır.

İnkompetan valve progresyonu A- Normal B- Santral kapakçık kaçağı - Valvler tam karşılıklı gelemez - Santral hafif kaçak başlar C- Yüzeyel valvüler yetmezlik - Venler genişlemeye başlar - Basınç artar - Duvar ve muskuler tabaka incelir.

ETYOLOJİ Predispozan faktörler olarak; Genetik, Yaş, Cins, Hamilelik, Bazı meslekler, Obezite

Gloviczki P. Handbook of Venous Disorders, Third Edition, 2009

* *Porter JM, Moneta GL, International Consensus Committee on Chronic Venous Disease. Reporting standards in venous disease: an update. J Vasc Surg 1995;21:635-45.

Ven duvarı Normal ve variköz safen ven: üç tabaka halinde düz kas hücresi içerir. Fakat variköz damarlarda normal den farklı olarak düz kasların devamlılığı kollagen depositleri ile bozulmuştur. Bu kollagen birikimi düz kasın vakuolize olmasına ve kontraktil yapıdan sekretuar yapıya dönüşmesini sağlar. Bu dönüşüm venöz duvarda kollagen/elastin dengesinde bozulmaya ve doku matrix regülasyonunda düzensizliğe yol açmaktadır.

Elastin ve kollagen dengesindeki bu bozulmada metalloproteinazların doku inhibitörü (TIMP-1) ve Matrix metalloproteinaz-1 (MMP-1) seviyelerindeki artışa neden olarak venöz duvarda geri dönüşümü olmayan yapısal bozulmalara neden olmaktadır (Kollajen, elastin, fibronektin, laminin dejenerasyonu). Bu değişimlerde asıl tetiği çeken sebep veya sebepleri bulmaya yönelik yapılan araştırmalarda halen bilinen dört teori üzerinde durulmaktadır.

Venöz Staz Teorisi 1917 yılında Homans kan akımının yavaşlamasına bağlı o bölgedeki ciltte hipoksi ve durağan kana maruz kalma sonucu venöz stazın ve venöz yetmezliğin oluştuğunu ileri sürmüştür.

Arteriyovenöz Fistül Teorisi - Pratt yaptığı çalışmada ven ligasyonu yapılan 272 hastanın %24’ ünde arteriyovenöz bağlantılar saptamıştır. - Pratt’ ın teorisine göre, bu bağlantılar sayesinde oksijenlenmiş kan dermal pleksuslara ulaşamamakta ve sonucunda iyi beslenemeyen çiltte yaralar ortaya çıkmaktadır. Bu hipotezi destekleyen herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Difüzyon Blok Teorisi 1982 yılında Burnand* ve ark., venöz hipertansiyona bağlı kapillerin sayısında artış olduğunu ve KVY’ nin buna bağlı ortaya çıktığını ileri sürmüştür. Hipotezlerine göre venöz hipertansiyona bağlı genişleyen endotelden fibrinojen ekstravaze olarak damar dışına çıkmakta ve fibrin cufflarını oluşturmaktadır. Bu cufflar oksijenlenmiş kanın önünde bir bariyer görevi görerek cildin beslenmesini bozmakta ve venöz ülserlere neden olmaktadır. * Burnand KG, et al. Pericapillary fibrin deposition in the ulcer bearing skin of the lower limb: the cause of lipodermatosclerosis and venous ulceration. Br Med J 1982;285:1071-2.

Lökosit Aktivasyonu ve Tuzak Teorisi Coleridge-Smith ve ark.* lökosit tuzak teorisini öne sürmüşlerdir. Venöz hipertansiyon ve akımın yavaşlamasına bağlı nötrofiller venöz mikrosirkülasyonda takılırlar. Nötrofil aktivasyonuna bağlı toksik metabolitler degranüle olurlar ve damar endotelinde hasar meydana getirirler. Lökositlerin mikrosirkülasyonu tıkadığı hiçbir zaman gösterilememiş olsada lökosit aktivasyonunun KVY patofizyolojisinde önemli bir rolü olduğu kabul edilmiştir. *Coleridge Smith PD, Thomas P, et al. Causes of venous ulceration: a new hypothesis. Br Med J 1988; 296: 1726-7.

Son teoriye destek veren çalışma 1988 yılında Thomas Son teoriye destek veren çalışma 1988 yılında Thomas* tarafından yapılarak variköz hastaların proksimal safen venlerinde normal hastalara kıyasla %24 daha düşük lökosit sayısı tespit etti. Bu hücrelerin perivasküler alanda birikiminde tetiği çeken nokta, venöz hipertansiyona bağlı olarak eritrositler ve fibrinojen gibi makromoleküllerin ektravasasyonu ve kronik inflamasyon sistemini aktive etmesidir. * Thomas P, et al. White cell accumulation in dependent legs of patients with venous hypertension: a possible mechanism for trophic changes in the skin. Br Med J 1988;296:1693-5.

Pappas ve ark.* yaptıkları bir çalışmada ise KVY’li hastalarda cilt değişimlerinin makrofaj ve mast hücreleri ile ilgili olduğunu tespit etmiştir. Bu hücrelerin etkisiyle perivasküler alanda fibroblastlar çoğalmakta ve dermal fibrosis gelişmektedir. Mast hücrelerinden salınan chymase enzimi MMP-1 ve MMP-3’ün potent aktivatörüdür. Kimaz ayrıca aktive endotel, fibroblast ve plateletlerden transforming growth factor beta-1 (TGF-β1) salınımına yol açar. TGF-β1’in ciltteki seviyesinin yükselmesi MMP ve TIMP sentez ve aktivitesinde düzenleyici etkiye sahiptir. TGF-β1 salınımı ile fibroblast ve makrofajların olay yerinde daha fazla birikimi ayrıca fibroblast mitojenleri ve konnektif doku proteinlerinin üretimindeki artışa neden olur. Pappas PJ, et al. Morphometric assessment of the dermal microcirculation in patients with chronic venous insufficiency. J Vasc Surg 1997;26: 784-95

Perivasküler alan perivasküler kuff olarak adlandırılan ektrasellüler matrix proteinleri tarafından sarılır. Bu durum disorganize kollajen depolanmalarına neden olur. Fibrin kuff oluşumu cildin mikrosirkülasyonunu bozarak oksijen için bir bariyer oluşturur ve ciltte C5 grubundaki hastalarda oluşan lokal doku iskemisi ve hücre ölümü ile venöz ülserlere yol açtığı düşünülmektedir. * *Pappas PJ, You R, et al. Dermal tissue fibrosis in patients with chronic venous insufficiency is associated with increased tranforming growth factor- β 1 gene expression and protein production. J Vasc Surg 1999; 30: 1129-45.

Apoptosis ve Varis Apoptosis programlı hücre ölümü olarak bilinir. Normal gelişim morfogenez ve doku regülasyonunda önemli fizyolojik bir prosestir. Bozulmuş apoptosis ve hücre siklus bozukluğu varisli hastalarda tespit edilmiştir.* *Ascher E, et al. Programmed cell death (apoptosis) and its role in the pathogenesis of lower extremity varicose veins. Ann Vasc Surg 2000; 14:24-30

Varisli hastalarda apoptosis azaldığı için yaşlandığı halde ortamdan uzaklaştırılamayan düz kas hücrelerinin yapısının bozulduğu ileri sürülmektedir.* Genç ve normal fonksiyone hücreler venöz duvarda azalınca venöz duvar deforme olarak varis gelişmektedir. *Ducasse E, et al . Association of primary varicose veins with dysregulated vein wall apoptosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008; 35:224-29.

Lim CS, Davies H. Pathogenesis of primary varicose veins Lim CS, Davies H. Pathogenesis of primary varicose veins. Br Journal of Surgery 2009; 96:1231-42.