Lokal anestezik toksisitesi Nörotoksisite ve Kardiyak arresti önleme Ercan KURT GATA Askeri Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı

TARİHÇE Bupivakainin kazara IV uygulanmasına bağlı 1884 -1891 yılları arasında 200 sistemik toksisite vakası ve 13 ölümün bu ilaçlarla ilişkilendirilmesi kokainin LA olarak başlangıçtaki yaygın kullanımını azalttı 1979 dan 1982 ye kadar olan periyot boyunca 5 hastanın ölümü Acil servisde minör hastalıkları için tedavi edilen sağlıklı hastalardı Bupivakain Hastaların ikisi 11 yaşında erkekti Önerilen ilaç dozuna bağlı kalınmasına Kafın erken indirilmemesine rağmen ölümler gerçekleşti I.V.R.A. için bupivakain kullanımı o zamandan beri terk edildi Bupivakainin kazara IV uygulanmasına bağlı ölümler halen izlenmektedir

American Society of Regional Anaesthesia İnsanlarda görülen ciddi LAST olaylarının değerlendirildiği hiç bir RKÇ bulunmamaktadır Bu komplikasyonların nadir görülmesi Kritik hastalıklarda medikal girişimler için bilgilendirilmiş hasta onamı alınmasının güç Gelecekte de RKÇ’ların yapılması zor bir olasılık gibi görünmektedir Retrospektif çalışmalar – epidemiyolojik Hayvan çalışması Olgu sunuları

Lokal anestezikler Aminoester Aminoamid Kokain Klorprokain Prokain Tetrakain Benzokain Aminoamid Lidokain Mepivakain Prilokain Bupivakain Etidokain Ropivakain

Lokal anestetikler ESTER AMİD Kc de yavaş Daha azdır Daha fazladır METABOLİZMA Plasma kolinesterazı tarafından hızlı Kc de yavaş SİSTEMİK TOKSİK ETKİ Daha azdır Daha fazladır ALLERJİK REAKSİYON Nadirdir STABİLİTE Non-stabil, Işık ve ısıdan etkilenir Çok stabil ajanlardır ETKİ BAŞLANGICI Yavaştır Orta-çok hızlıdır

Ülkemizde bulunan lokal anestezikler Farmakolojik Ticari Konsantrasyon Volüm(mL) Artikain Ultrakain % 2 (A -) 2 Ultrakain % 2 (A +) 20 Lidokain Aritmal % 2- %10 2-5 Jetmonal % 2- %10 2-5 Jetokain % 2 (A+/-) 2-10 Prilokain Citanest % 2 20 Bupivakain Marcaine % 0,5 20 Ropivakain Naropin % 0,2-1 10 Levobupivakain Chirocaine % 0,25-0,75 2

LA etki mekanizması Voltaj bağımlı sodyum kanal blokajı (%75) Kalsiyum kanal blokajı Potasyum kanal blokajı G-protein ile regüle kanal blokajı

LA farmakokinetik özellikleri Proteine bağlanma Alfa-1-Asid Glikoproteine bağlanırlar (Yenidoğanda, gebelerde azalmış) Eliminasyon Aminoesterler Plazma kolinesterazı Aminoamidler Kc sitokrom p450 Absorbsiyon İV > Trakeal > İnterkostal > Paraservikal > Epidural > Brakiyal pleksus > Siyatik > Subkutan Dağılım Fazla kanlanan dokulara hızlı dağılım (Beyin, akciğer, karaciğer, kalp, böbrekler)

Dağılım K A N Eliminasyon Yavaş dengelenme alanı Yağ Kas Beyin Enjeksiyon bölgesi Beyin Miyokard Akciğer Karaciğer Hızlı dengelenme alanı Eliminasyon

LA Aktiviteyi etkileyen diğer faktörler LA dozu Enjeksiyon yeri Hastaya ait faktörler Yaş Gebelik Renal yetmezlik Karaciğer yetmezliği Kalp yetmezliği

LA toksisitesi Sistemik toksik etkiler Lokal toksik etkiler SSS KV Lokal toksik etkiler Myotoksisite Nörotoksisite – TNS Allerjik reaksiyonlar PABA Metilparaben Bisülfit

Test dozu ? 10-15 µg epinefrin KH > 10 vuru/dk veya daha fazla artış Sistolik basınçta >15 mmHg artış % 80 duyarlılık Öneri US + Test dozu

Lokal anestezik toksisitesi Toksisite nedenlerinden biri periferik blok sırasında uygulanan yüksek dozların sistemik absorbsiyonudur Systemic toxicity and cardiotoxicity from local anesthetics: incidence and preventive measures Mulroy MF Reg Anesth Pain Med. 2002 Nov-Dec;27(6):556-61 Department of Anesthesiology, Virginia Mason Medical Center, Seattle,Washington, USA

LA toksisite insidansı Epidural anestezide sistemik toksisite insidansı 1-11/10 000 Periferik blokta sistemik toksisite insidansı 7.5 – 20 /10 000

LA toksisitesi JAPONYA 1999 - 2002 4 291 925 rejyonal anestezi Mortalite oranı ; 0.023/100 000 Critical incidents during regional anesthesia in Japanese Society of Anesthesiologists Certified Training Hospitals: an analysis of responses to the annual survey conducted between 1999 and 2002 by the Japanese Society of Anesthesiologists Irita K Masui 2005 Apr;54(4):440-9 Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka

toksisite bulgusu olabilir SSS toksisitesi Erken dönem (stimülasyon) Ağız çevresinde uyuşma Dilde metalik tat Kulak çınlaması Sersemlik hissi Anksiyete Geç dönem (depresyon) Bulanık görme Bilinç kaybı Kas seğirmeleri İleri dönem Konvülziyon Solunum arresti Ani konvülziyon tek başına toksisite bulgusu olabilir

KVS toksisitesi Erken dönem (stimülasyon) Geç dönem (depresyon) Taşikardi Hipertansiyon Geç dönem (depresyon) Bradikardi Hipotansiyon Miyokard depresyonu İleri dönem Kardiyak arrest Lipid çözünürlüğü Epinefrin

LA klinik dozlarının toksisitesi Lokal Anestezik Santral Sinir Sistemi Kalp Lidokain Prilokain + + + + / - Bupivakain Levobupivakain Ropivakain + + + + + (+) + + + + + + * + + + + * Klinik dozlar da fatal komplikasyonlara neden olabilir

Periferik Sinir Bloklarında Lokal Anestezik Dozları Lidokain, artikain ve prilokain - Adrenalinli 7 mg/kg - Adrenalinsiz 5 mg/kg Bupivakain 2-3 mg/kg Levobupivakain 2-3 mg/kg Ropivakain 3-4 mg/kg Doz (mg/kg) = LA konsantrasyonu X volüm Rosenberg PH, Veering BT, Urmey WH. Maximum recommended doses of local anesthetics: a multifactorial concept. Reg Anesth Pain Med  29(6):564-575, 2004

Lokal anestezik toksisitesi Lokal anestezikler içinde uzun etkili olanlar diğerlerine göre daha toksik etkilidirler Toksisite yönünden Bupivakain > Levobupivakain > Ropivakain Uzun etkili lokal anesteziklerle oluşan kardiyak arrestlerde kardiyopulmoner resüsitasyona uzun süre devam edilmelidir Kısa-orta etkili LA’ler “Fast in Fast out” Uzun etkili LA’ler “Fast in Slow out” 20

Toksik plazma düzeyi

Lipid infüzyonu Lipid infusion rescue for bupivacaine-induced cardiac arrest after axillary block Cordell CL J Hand Surg Am. 2010 Jan;35(1):144-6 Department of Orthopaedic Surgery and Rehabilitation, Loyola University School of Medicine, Maywood, IL 60153,USA Use of lipid emulsion to reverse local anesthetic-induced toxicity Corman SL Ann Pharmacother. 2007 Nov;41(11):1873-7. Epub 2007 Sep 25 Drug Information Center, Department of Pharmacy and Therapeutics, School of Pharmacy, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15213, USA. Intravenous lipid infusion in the successful resuscitation of local anesthetic-induced cardiovascular collapse after supraclavicular brachial plexus block Warren JA Anesth Analg 2008 May;106(5):1578-80 Department of Anesthesiology, University of Alabama, School of Medicine, Birmingham, AL, USA

Lipid infüzyonu Levobupivacaine-induced seizures and cardiovascular collapse treated with Intralipid Anaesthesia. 2007 May;62(5):516-8 Foxall G Department of Anaesthesia, Queen's Medical Centre, Nottingham, UK Immediate lipid emulsion therapy in the successful treatment of bupivacaine systemic toxicity Markowitz S, Neal JM Reg Anesth Pain Med. 2009 May-Jun;34(3):276

Lipid infüzyonu Bupivakain, miyokardiyal mitokondrilerde yağ asidi (aerobik metabolizmanın ana yakıtı) transportunu bozar Lipid infüzyonu; Miyokarda yağ asidi girişini artırarak, kitle etkisi ile bupivakain kaynaklı taşıma blokajını ortadan kaldırır Kanda suni lipid faz oluşturarak, lipofilik LA’lerin bu faz içine çıkmaları yolu ile plasma seviyelerini azaltır Büyük olasılıkla yağda çözünen lokal anestezik içeriğini kardiyak dokudan çeken ve böylece kardiyak ileti, kontraktilite ve koroner perfüzyonu iyileştiren bir “lipid sink (lipid çamuru)” gibi etki ederek resüsitasyonun kolaylaştırılmasına yardımcı olabilir

Lipid infüzyonu Brakiyal pleksus bloğu Kazara İV Bupivakaine enjeksiyon Asistol 150 ml %20 lipid emülsiyon 40 dk sonra tekrar arrest İnfüzyona devam edilmeli ! 12 saat takip ve gözetim ! Recurrence of cardiotoxicity after lipid rescue from bupivacaine-induced cardiac arrest Marwick PC Anesth Analg. 2009 Apr;108(4):1344-6 Department of Anesthesiology and Critical Care, University of Stellenbosch and Tygerberg Academic Hospital, Tygerberg, South Africa

LA toksisitesi ve kardiopulmoner bypass Successful resuscitation of bupivacaine-induced cardiac arrest using cardiopulmonary bypass Long WB Anesth Analg. 1989 Sep;69(3):403-6 Emanuel Hospital and Health Center, Emanuel Hospital Trauma Service, Portland Emergent cardiopulmonary bypass for bupivacaine cardiotoxicity Soltesz EG J Cardiothorac Vasc Anesth. 2003 Jun;17(3):357-8 Division of Cardiac Surgery, Department of Anesthesia, Brigham & Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA

LA toksisitesi engellenebilir mi? İdeal LA halen dünyada da yok Doz düşürülebilir US LA kapsaisin eklenmesi Yavaş salınımlı mikro küreler ya da lipozomlar

Virginia Mason Medical Center, Seattle, WA, USA LA toksisitesi ve US Ultrason kılavuzluğu, damar ponksiyonu sıklığını azaltabilir fakat LAST sıklığında gerçek bir azalmayı doğrulayan ya da çürüten hiçbir RKÇ bulunmamaktadır Reg Anesth Pain Med. 2010 Mar-Apr;35(2 Suppl):S59-67 Ultrasound-guided regional anesthesia and patient safety: An evidence-based analysis Neal JM Virginia Mason Medical Center, Seattle, WA, USA

LA toksisitesi ve US Anesthesiology. 2008 Apr;108(4):761 Ultrasound guidance for axillary plexus block does not prevent intravascular injection Zetlaoui PJ, Labbe JP, Benhamou D Departement d'Anesthésie-Réanimation, Hôpital de Bicêtre,Université Paris Sud, Le Kremlin Bicêtre Acta Anaesthesiol Scand. 2009 Aug;53(7):968-70 Ultrasound-guided technique allowed early detection of intravascular injection during an infraclavicular brachial plexus block Martínez Navas A, DE LA Tabla González RO Anesthesiology Department, University Valme Hospital, Sevilla, Spain

ASA’nın öngörüsü ! Lokal anestezik sistemik toksisitesi, rejyonal anestezi pratiğinde morbidite ve mortalitenin temel bir nedeni olmaya devam etmektedir Son yapılan Amerikan Anestezistler Derneği sonuçlandırılmış iddialar (Closed Claims) verilerinde, rejyonal anestezi ile ilişkili ölüm veya beyin hasarının üçte birinden LAST’ın sorumlu olduğu belirtilmektedir Bunun aksine hekimler, başarısızlıklarından çok başarılarını bildirme ve yayınlama eğilimindedirler

Güvenli LA dozu ? Hasta kilosu baz alınarak tavsiye edilen maksimal doz Hayvan araştırmaları Klinik gözlemler Rutin klinik kullanımdaki kan konsantrasyonu ölçümleri Maksimum önerilen doz üst limittir Enjeksiyon yerindeki farklı emilim zirve plazma konsantrasyonunda büyük farklılıklara yol açar Epidural Brakiyal pleksus bloğu İnterkostal sinir bloğu

LA toksisitesini önleme Hasta monitörizasyonu EKG, kan basıncı, pulse oksimetre Özellikle ameliyat ortamından uzakta blokaj odalarında rejyonal anestezi yapılırken önemlidir Aspirasyon testi Sedasyon Epinefrin 1/200.000 veya 1/400.000 Yanlışlıkla IV enjeksiyon

LAST review (1979-2009) 74 Makale 93 Olgu 1 Olgu eksitus

LAST review (1979-2009) Hasta özellikleri % 63 olgu; bayan % 16 olgu; <16 yaş % 29 olgu; > 60 yaş 5 olgu infant % 37 olgu; yandaş hastalık mevcut (DM, kardiyak, renal, pulmoner)

77 Olgu; tek doz 14 Olgu; devamlı infüzyon 2 Olgu; tek doz + infüzyon % 33 Epidural % 17 Aksiller % 13 İnterskalen % 65

Lokal anesteziğin tek doz enjeksiyonu sonrası LAST semptomlarının ortaya çıkış süreleri 87 / 93 52 Bupivakain 28 Levobupivakain Ropivakain 9 Diğerleri

POTANSİYEL SİSTEMİK TOKSİSİTENİN FARK EDİLMESİ GELİŞMİŞ YAŞAM DESTEĞİ KLAVUZU İNTRALİPİD UYGULAMA İlk bolus 1.5 ml/kg Sürekli infüzyon 0.25 ml/kg/dk 3-5 dakikada bir bolus tekrarlanır Max. 3 ml /kg ACİL HAVAYOLU YÖNETİMİ O2 uygulanması Maske Ventilasyonu/Trakeal Entübasyon NÖBET KONTROLÜ Propofol (0.5 - 1.5 mg/kg) Midazolam (0.05 – 0.1 mg/kg) Tiyopental (1-2 mg/kg) ARİTMİNİN BASKILANMASI Amiodaron 300 mg i.v. puşe 3-5 dk. İçerisinde 150 mg tekrarlanabilir DOLAŞIM DESTEĞİ Epinefrin/Norepinefrin

Öneriler ve kanıt düzeyleri Önerilerin sınıflandırılması Sınıf I Verilen bir tedavinin yararlı olduğu yönünde kanıtların olduğu durumlar Sınıf IIa. Kanıt/görüş ağırlığı, yarar/etkinlik lehinedir IIb. Yarar/etkinlik, kanıt/görüşler ile daha düşük desteklenmektedir Sınıf III Bir tedavinin yararı/etkinliği ile ilgili çelişkili kanıtların olduğu durumlar Kanıt düzeyi Seviye A Randomize klinik çalışmalardan elde edilen veriler Seviye B Randomize olmayan laboratuar çalışmalarından elde edilen veriler Seviye C Uzmanların ortak görüşü

Tavsiyeler ve Kanıt Seviyelerinin Sınıflandırılmasında Tanımlar Tavsiyelerin Sınıflandırılması Sınıf I Verilen bir işlemin ya da tedavinin yararlı ve etkili olduğu yönünde kanıtların ve/veya genel fikir birliğinin olduğu durumlar Sınıf II IIa. Kanıt/görüş ağırlığı, yarar/etkinlik lehinedir IIb. Yarar/etkinlik, kanıt/görüşler ile daha düşük desteklenmektedir Sınıf III Bir işlem ya da tedavinin yararı/etkinliği ile ilgili çelişkili kanıtların ve/veya fikir ayrılığının olduğu durumlar, işlem/tedavinin yararlı/etkili olmadığı ve bazı olgularda zararlı olabildiği yönünde kanıtların ve/veya genel fikir birliğinin olduğu durumlar Kanıt Seviyesi Seviye A Randomize klinik çalışmalardan elde edilen veriler Seviye B Randomize olmayan ya da laboratuar çalışmalarından (hayvan çalışmaları) elde edilen veriler; çok sayıda olgu sunumları ya da olgu serileri tarafından desteklenirler Seviye C Uzmanların ortak görüşü Yukarıdaki şema, Amerikan Kalp Derneği’nin kılavuz geliştirme ve derecelendirme şemasından modifiye edilmiştir.5

LAST önleme Uygun doz (I,C) Aralıklı enjeksiyon 3-5 ml., 15-30 sn bekle (I,C) Aspirasyon (I,C) Epinefrin ile test dozu (IIa,B) US kullanımı (IIa,C)

LAST TANI Klasik LAST bulguları önce SSS SSS ve KV aynı anda Sadece KV Atipik LAST (I,B) LAST ortaya çıkış zamanı (I,B) <60 sn 1 – 5 dk 30 dk sonra Yandaş hastalık ve uç yaşlar (IIa,B) LAST UNUTMAYINIZ (IIa,B)

LAST tedavi - 1 Havayolunu aç, hipoksiyi ve asidoz önle (I,B) Nöbetleri durdur (I,B) Benzodiazepinler, tiopental, propofol Lipid emülsiyon tedavisi (I,B) Propofol ile kardiyak fonksiyon deprese olabilir. NMB verilebilir (I,C)

LAST tedavi - 2 Kardiyak arrest gelişirse Düşük doz (10-100 µg bolus) adrenalin öneriliyor (IIa,C) Ventriküler aritmiler için Amiodaron öneriliyor (IIa,B) Vasopressin önerilmiyor (III,B) Ca++ kanal blokeri, β bloker önerilmiyor (III,C) Lidokain ve prokainamid önerilmiyor (III,C)

LAST tedavi - 3 %20 Lipid emülsiyon tedavisi (70 kg) 1,5 mL/kg bolus 100 mL 0,25 mL infüzyon 18 mL Bir veya iki kez bolus 100 mL 0,5 mL/kg infüzyon 36 mL Üst limit 10 mL/kg 700 mL www. lipidrescue.org adresine bildiriniz Propofol lipid emülsiyon tedavisi yerine geçmez Kardiopulmoner bypass uygulanmalı

www. lipidrescue.org

Lipid solüsyonu el altında olmalıdır Sonuç Uygun doz Epinefrin kullanımı Aspirasyon Aralıklı enjeksiyon Lipid solüsyonu el altında olmalıdır Rejyonal anestezi sırasındaki dikkat ve erken toksisite belirtilerine ani müdahale başarılı tedavi şansını arttırmaktadır

Lokal anestezik toksisitesi Nörotoksisite ve Kardiyak arresti önleme Ercan KURT GATA Askeri Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı İlginize teşekkür ederim