METASTATİK PROSTAT KANSERİNDE TEDAVİ Dr. Altuğ TUNCEL, FEBU Sağlık Bakanlığı Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Üroloji Kliniği

GİRİŞ Hunter (1840): Kastrasyon sonrası atrofi Huggins (1941): Androjen yoksunluğunun (orşiektomi) prostat kanseri tedavisinde etkinliği (Nobel Tıp Ödülü) Schally (1971): LHRH agonistlerinin prostat kanseri tedavisinde etkinliği (Nobel Tıp Ödülü) Estradiol (1973): İlk santral etkili LH, FSH supresyonu

GİRİŞ (-) feedback

HORMONAL TEDAVİ YÖNTEMLERİ Primer androjen üreten organların cerrahi olarak çıkarılması (Bilateral orşiektomi) Hipotalamus-hipofiz-testis aksına müdahale ile androjen üretiminin durdurulması (Östrojen, LHRH agonistleri/antagonistleri,) Antagonistik etki ile androjenlerin reseptörlerine bağlanmasının engellenmesi (Antiandrojenler)

LHRH agonist/antagonist Östradiol Antiandrojen

METASTATİK PROSTAT KANSERİ Metastatik prostat kanserinde en önemli prognostik faktör, hormonal tedaviye karşı serum PSA yanıtıdır. Kısa serum PSA ikiye katlanma zamanı (< 1ay) kötü prognostik faktördür. Hormonal tedaviden 7 ay sonra ölçülen serum PSA düzeyi, yaşam süresini öngörme açısından efektif prognostik faktördür. EAU Guidelines, 2014

METASTATİK PROSTAT KANSERİ Hormonal tedaviden 7 ay sonra serum PSA düzeylerine göre ortalama yaşam süreleri: - PSA<0.2 ng/dl: 75 ay - PSA<4 ng/dl: 44 ay - PSA>4 ng/dl: 13 ay EAU Guidelines, 2014

Testosteron (T): <20 ng/dl TEDAVİ Testosteron seviyesini düşürme (Kastrasyon) - Cerrahi kastrasyon (Orşiektomi) - Medikal kastrasyon HEDEF Testosteron (T): <20 ng/dl EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ CERRAHİ KASTRASYON Total/subkapsüler uygulanabilir. Serum T düzeyinin hızla kastre seviyeye indirilmesi gereken olgularda uygulanır. Serum T düzeyi genellikle 24. saatte kastre düzeye düşer. Olumsuz psikojenik etkisi vardır. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ MEDİKAL KASTRASYON 1. Östrojenler - Down regülasyon ile LHRH sekresyonu azalır. - Leydig hücre disfonksiyonu yapar. - Androjen inaktivasyonu yapar. Serum T düzeyi genellikle 3-9 hafta sonunda kastre düzeye düşer. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ En çok kullanılan preparat: Dietilstilbesterol. Önerilen doz: 3 mg/gün. Kardiyovasküler komplikasyon(hiperkoagülopati) riski fazladır. Önlem: - Parenteral uygulama - Asetilsalisilik asit (75 mg/gün) - Varfarin sodyum (1 mg/gün) EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ 2. LHRH agonistleri Kronik kullanımı ile LHRH down regülasyonu meydana gelir. Sonuçta LH, FSH sekresyonu ve buna bağlı olarak serum T düzeyi azalır. Leuprolide, Goserelin, Triptorelin, Histrelin 1 ay (3.75 mg), 3 ay (11.25 mg) ve 6 aylık (45 mg) depo formları mevcuttur. Serum T düzeyi genellikle 2-4 haftada kastre düzeye iner (%10-15 olguda başarısızlık). EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ Flare-up (Alevlenme) fenomeni Hipofizi sürekli uyarmasına bağlı olarak 2-3. gün serum T seviyesi geçici olarak artar. Tedaviden 10 gün sonra bu etki azalır. Kemik ağrısı, akut mesane çıkım tıkanıklığı, postrenal böbrek yetmezliği, spinal kord basısı, ölümcül hiperkoagülopati gelişebilir. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ M1 hastaların %4-10’unda (semptomatik kemik hastalığı) gözlenir. Bu fenomeni önlemek için ilk 4 hafta beraberinde antiandrojen kullanılmalıdır. LHRH agonistlerinin kullanımı sırasında hastada CBC, karaciğer fonksiyon testleri yakın takip edilmelidir. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ 3. LHRH Antagonistleri Hipofizdeki LHRH reseptörlerine kompetetif olarak bağlanarak hızlı şekilde serum FSH, LH ve T seviyesini düşürürler. Flare-up fenomeni gelişmez. Kullanımını kısıtlayan en önemli faktörler, yeterli klinik çalışma olmaması ve uzun etki süreli depo formlarının bulunmamasıdır. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ Abarelix Sadece diğer tedavi yöntemlerine uygun olmayan ve semptomatik M1 hastalarda kullanılması önerilmektedir. Bir aylık depo formu bulunmaktadır. Uzun süreli kullanımda anafilaksi gelişme riski mevcuttur (%4). EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ Degarelix Aylık sc. formu vardır. İlk ay 240 mg, daha sonra 80 mg/ay kullanılır. Hastaların %95’inde üçüncü günde serum T seviyesi kastre düzeye iner. Enjeksiyon yerinde ağrıya neden olur (%40). EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ 4. Antiandrojenler Prostat hücre çekirdeğinde reseptör düzeyinde T ve DHT ile yarışarak apopitozisi başlatırlar. Steroidal (siproteron asetat, megesterol asetat, medroksiprogesteron asetat) ve non-steroidal (Nilutamid, Flutamid, Bikalutamid) olarak 2 gruba ayrılır. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ Steroidal antiandrojenler SSS bariyerini geçerek LH inhibisyonu yapar. Ana yan etkiler, erektil disfonksiyon ve libido kaybıdır (Serum T düşüklüğüne bağlı). Jinekomasti nadiren gelişir. %4-40 oranında kardiyovasküler yan etki ve hepatotoksisite görülür. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ İlk lisans alan ajan siproteron asetat’tır. 300 mg/gün po. kullanılır. Monoterapi açısından LHRH analogları ile karşılaştırıldığı tek randomize çalışmada genel sağ kalım açısından kötü sonuçlara sahiptir. Diğer tür steroidal antiandrojen ajanlar ise düşük etkinlik nedeni ile kullanılmamaktadır. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ Non-steroidal antiandrojenler T supresyonu yapmadığı için erektil fonksiyon kaybı, libido kaybı ve kemik mineral yoğunluğu azalması gözlenmez. Her üç ajan arasında jinekomasti, göğüs ağrısı ve ateş basması oranları açısından fark yoktur. Non-androjen yan etkiler açısından bikalutamid, diğer ajanlara üstündür. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ Nilutamid Çok ciddi yan etki profili mevcuttur - Karanlığa adaptasyon sorunu - Bulantı - İntestisyel pnömoni Monoterapide kullanım için için onay alamamıştır. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ Flutamid Klinikte ilk olarak kullanılan non-steroidal antiandrojendir. Monoterapideki etkin doz çalışması hala yapılmamıştır. Metaboliti 6 saat etkilidir. Günlük önerilen doz 750 mg/gün. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ Bikalutamid Üzerinde en çok çalışılan ve kullanılan ajandır. Monoterapi’de 150 mg/gün po, kombine kullanımda ise 50 mg/gün po. kullanımı için onay almıştır. LHRH agonist ve antagonistleri ile karşılaştırıldığında kemik koruma etkinliği bulunmaktadır. EAU Guidelines, 2014

ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ Androjen ablasyon tedavisi alan hastaların çoğunluğunda 2-3 yıl içerisinde progresyon gözlenir. Serum PSA düzeyinde artış saptanan hastaların yaklaşık olarak %35’inde antiandrojenlerin kesilmesi ile progresyonda gerileme ve serum PSA düzeyinde düşüşü izlenir.

ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ Antiandrojen kesilmesi sonrasında serum PSA yanıtsızlığı ve progresyon olması durumunda ikincil hormonal manipülasyon gündeme gelir: - Başka tür antiandrojen - Östrojen İkincil hormonal manipülasyon, progresyonsuz sağ kalımı arttırır, kansere özgü ve genel sağ kalımı arttırmaz.

ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ Endikasyon Minimal metastazı olan ve serum PSA düzeyinin iki katına çıkma zamanı 1 yıldan fazla olan hastalarda kemoterapiye başlangıcı geciktirmek. Önerilmediği durum Yaygın metastazı olan ve serum PSA düzeyinin iki katına çıkma zamanı 6 aydan kısa olan hastalar. EAU Guidelines, 2014

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ 1. Total androjen blokajı Kastrasyona rağmen progresyon gelişmesinin nedeni yetersiz androjen ablasyonu olabilir. Bu tedavide, testislerden androjen blokajına ilave olarak adrenal bezlerden üretilen androjenlerin reseptör düzeyinde blokajı sağlanır.

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ Bu tedavi LHRH analoğu ve non-steroidal anti androjen kombinasyonunu içerir. Bir metaanaliz, monoterapi (LHRH analoğu) ile karşılaştırıldığında <%5 oranda 5 yıllık yaşam süresini arttırdığını bildiriyor??? Hiçbir avantajı olmadığına dair pek çok yayın mevcut. Yan etki profili ve maliyet artışı en önemli dezavantajlarıdır. EAU Guidelines, 2014

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ 2. Non-steroidal antiandrojen monoterapisi Yüksek doz (150 mg/gün) Bikalutamid monoterapisi iyi seçilmiş ve tedavi hakkında bilgi verilmiş düşük prostat spesifik antijen düzeyine sahip M1 hastalarda kastrasyona alternatif olarak uygulanabilir. Hayat kalitesi üzerine katkısı, kastrasyona göre çok düşüktür. EAU Guidelines, 2014

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ Düşük serum PSA düzeyine sahip seçilmiş ve iyi bilgilendirme yapılmış hasta grubunda uygulanması önerilmektedir. EAU Guidelines, 2014

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ 3. Aralıklı hormonal tedavi Devamlı hormonal tedaviye bağlı yan etkileri azaltmak ve hormonal direnci geciktirmek için uygulanan bir yöntemdir. Hayat kalitesini arttırır, kemik yıkımı azalır, metabolik sendrom gelişim riski azalır. EAU Guidelines, 2014

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ Literatür verileri LHRH analoğu ve antiandrojen kombinasyonu temeline dayanmaktadır. LHRH antagonistleri ile yapılan randomize klinik çalışmalar devam etmektedir. Başlangıç siklusu 6-9 ay sürmelidir. EAU Guidelines, 2014

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ Endikasyon Asemptomatik, herhangi bir Gleason skoru, cinsel aktif, >70 yaş. Asemptomatik, Gleason<6, <70 yaş. Radyoterapi veya radikal prostatektomi sonrasında lokal/biyokimyasal nüks. EAU Guidelines, 2014

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ Tedaviye ara verilme durumları Klinik progresyon olmayan hastalar Belirgin PSA yanıtı olan metastatik hastalarda PSA<4 ng/ml ise Nüks hastalık olan hastada PSA<0.5 ng/ml ise EAU Guidelines, 2014

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ Aralıklı hormonal tedavi alan hastalar 3 aylık periyotlar ile izlenmelidir. PSA düzeyi 10-20 ng/ml arasında tedaviye tekrar başlanmalı ve en az 3-6 ay devam etmelidir. EAU Guidelines, 2014

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ 4. Hormon tedavisinin zamanlaması Asemptomatik metastatik hastalıkta erken/geç tedavi ile ilgili olarak literatürde hala konsensus yoktur. Yapılan bazı çalışmalarda hormonal tedavinin erken dönemde verilmesinin daha etkin olduğuna dair bulgular mevcuttur. EAU Guidelines, 2014

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ Erken hormonal tedavinin sağ kalım ve kansere özgü sağ kalım üzerine etkisi tartışmalıdır. EAU Guidelines, 2014

İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM