Sosyal Anksiyete Bozukluğunun Farmakoterapisi Prof. Dr. Hatice Özyıldız Güz Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi 48. ULUSAL PSİKİYATRİ KONGRESİ BURSA

Ana Başlıklar SAB tedavisinde yanıt ve remisyon neye göre değerlendirilir? SAB’nun farmakoterapisinde kullanılan ilaçlar nelerdir ve hepsi aynı etkinlikte midir? SAB’nun tedavisinde direnç gelişiminde izlenecek yollar nelerdir?

Tedaviye yanıt ve remisyona nasıl karar verilir?

Tedaviye yanıt ve remisyon KGİ-Hastalığın İyileşmesi Ölçeği 1 puan (çok iyileşti) 2 puan (oldukça iyileşti) Remisyon KGİ-Hastalığın Şiddeti Ölçeği 1 puan (normal, hasta değil) 2 puan (sınırda hasta) Bandelow 2008 4

Tedaviye Yanıt Tüm anksiyete bozuklukları için iyileşme;  Toplam ölçek puanında %50’den fazla düşme  4-6 hafta tedaviye yanıt vermezse ilaç değişimi  Kısmi yanıt varsa 4-6 hafta daha tedaviye devam

Remisyon ölçütleri Anksiyete ve depresif belirtiler olmamalı ya da en az düzeyde olmalı HADÖ puanı: ≤ 7-10 HDDÖ puanı: ≤ 7 İşlevsellikteki bozulma düzelmeli SYÖ puanı: ≤ 1 Ballenger 1999, 2001; Doyle ve Pollack 2003,Pollack 2008

Düzelme-İyileşme Düzelme (remisyon) Hiçbir sosyal korkunun kalmaması DSM-IV kriterlerini karşılamama İyileşme (recovery) Anksiyetenin ortadan kalkması? İşlev Kaybı

Remisyon ölçütleri Sosyal durumlardan korku ve kaçınma olmamalı ya da hafif düzeyde olmalı LSAÖ puanı: ≤ 30 Ballenger 1999, 2001; Doyle ve Pollack 2003, Pollack 2008

Tedaviye Yanıt Klinik global iyileşme ölçeği: 1 veya 2 LSFÖ’nde % 25 azalma olması Blanco et al.2003 Pharmacological treatment of social anxiety disorder:A meta analysis

SAB’da Remisyon 30 altı SAB yok veya remisyon 30-50 Genelde yaygın olmayan SAB 60> Yaygın tip SAB Araştırmalarda 60 ve üstü hasta grubu 70< Orta şiddette SAB 70-90 Belirgin hasta 90 > Şiddetli hasta Liebowitz et. al. 2005

İYİLEŞME Bruce et al.2005

İYİLEŞME ORANI? Vriends et al.2007 Recovery from social phobia in the community and its predictors: Data from a longitudinal epidemiological study

Tedavide Prediktörler Başlangıç yaşı Hastalık süresi Hastalığın şiddeti Alt tip Aile öyküsü Eş tanı Kişilik bozukluğu Erkek cinsiyet Mululo ve ark. 2012

Farmakolojik ajanların hepsi aynı etkiyi gösterir mi?

Anksiyete Bozukluklarında Kanıt Kategorileri Kanıt kategorisi Kontrollü çalışmalardan tam kanıt Kontrollü çalışmalardan sınırlı pozitif kanıt Kontrollü olmayan çalışmalardan kanıt ya da olgu bildirimi/uzman görüşü C1. Kontrollü olmayan çalışmalar C2. Olgu bilirimi Tutarlı olmayan sonuçlar Olumsuz kanıt Kanıt yokluğu Bandelow ve ark. 2008 15

Anksiyete Bozukluklarında Kanıt Düzeyleri Önerilen düzey 1. A kategorisi kanıtı ve iyi risk-yarar oranı 2. A kategorisi kanıtı ve orta derecede risk-yarar oranı 3. B kategorisi kanıtı 4. C kategorisi kanıtı 5. D kategorisi kanıtı Bandelow ve ark. 2008 16

İlacın grubu İlaç adı Kategori Önerilen derece Önerilen doz SSRI Essitolaopram A 1 10-20mg Paroksetin A 1 20-50mg Sertralin A 1 50-150mg Fluvoksamin A 1 100-300mg Sitolopram B 3 20-40mg Fluoksetin D 5 20-40mg SNRI Venlafaksin A 1 75-225mg MAOI Fenelzin A 2 45-90mg Benzodiazepin Klonazepam B 3 1,5-8mg Antikonvülzan Gabapentin B 3 600-3600mg RIMA Moklobemid D 5 300-600mg

Essitalopram (A) ÇKPK çalışmalarda etkin Essitalopram, paroksetin ve plasebo karşılaştırılmasında her ikisi de plasebodan etkin 24 hafta sonunda relaps açısından plasebodan üstün

Fluvoksamin (A) ÇKPK çalışmalarda etkin (%46-%7, %43-%23) Plaseboya göre anksiyete, reddedilmeye duyarlılık ve öfke boyutlarında da daha olumlu gidiş

Paroksetin (A) ÇKPK çalışmalarda etkin (%55-%24, %66-%32, %70-%8) Alkol kullanımı SAB tanısı birlikteliğinde etkin Depresyon eş tanısı varsa 60 mg etkin Relaps önleme çalışmasında plasebodan etkin

Sertralin (A) ÇKPK çalışmalarda etkin Relaps önleme çalışmalarında etkin

Fluoksetin (D) İkisi BDT ile karşılaştırmalı, 3 çift-kör plasebo kontrollü çalışmadan birinde etkin, diğer ikisinde etkisiz Kobak ve ark. 2002, Clark ve ark. 2003, Davidson ve ark. 2004

SSRI özet SSRI’lar ilk sıra tedavi Etki 6-8 haftadan itibaren gözlenmekte 12 hafta SSRI kullanım sonrası %50 iyileşme Tam iyileşme 12 hafta ve üzerinde  İyileşme 20. haftaya kadar uzayabilir Stein DJ, Baldwin DS, Bandelow B et al (2010) A 2010 evidence-based algorithm for the pharmacotherapy of social anxiety disorder. Curr Psychiatry Rep 12:471-477

Venlafaksin(A)  ÇKPK çalışmalarda etkin  SSRI’lara yanıt vermeyen hastalarda 75-150 mg ile başlanıp, yanıt alınamazsa 225 mg ve üstü SSRI tedavisine yanıtsız 12 hastada %83 yanıt (Altamura et al. 1999)  Paroksetin-venlafaksin-plasebo karşılaştırılmasında paroksetin kadar etkin her iki ilaçta plasebodan üstün

Liebowitz et al.2005

RIMA (D)  Pla.’dan üstün- klinik etkinliği az-Pla.’dan üstün değil  ABD’de klinik kullanımda yok  600-900mg önerilen doz  Meta analiz çalışmasında SSRI’lara göre etkinliği düşük (van der Linden et al)

BDZ Klonazepam pl’dan üstün (%78/%20) pl’dan iyi  Paroksetin+klonazepam karşılaştırılmasında; pl’dan iyi  Alprozolam pl’dan üstün, BDT kadar etkili ancak relaps oranı yüksek  Fenelzin-alprozolam karşılaştırmasında da etkili, ancak relaps fenelzinde az

Beta bloker tedavilere üstünlüğü yok (E) (Stein et al. )  Atenolol-Plasebodan üstün değil (E)  Pindolol paroksetin ogmentasyonunda standart tedavilere üstünlüğü yok (E) (Stein et al. )

Diğer Ajanlar E Azapirone-buspirone sonuçlar karmaşık (van Vliet et al. ) E

Diğer ajanlar B A C1 Tranilsipromin Fenelzin Çift-kör plasebo kontrollü çalışmalarda etkin Heimberg ve ark. 1998, Liebowitz ve ark. 1992, 1999, Gelernter ve ark. 1991 Tranilsipromin Panik bozukluğu ve SAB’si olan hastalarda yapılan çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada 60 mg/gün etkin Nardi ve ark. 2010 Mirtazapin Çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada etkin değil Schutters ve ark. 2011 A B C1 30

SAB’de ikinci kuşak antidepresanlar Meta-analiz Paroksetin, sertralin, fluvoksamin, essitalopram ve venlafaksin plasebodan daha etkili Sitalopram ve mirtazapin düşük sayıda hastayla birer çalışmada değerlendirilmiş Fluoksetin iki çalışmada ele alınmış: Etkili olarak değerlendirmenin zor olduğu çelişkili sonuçlar Duloksetin ve bupropion ile yapılmış çift-kör plasebo kontrollü bir çalışma mevcut değil de Menezes ve ark. 2011

SAB’de Antikonvülzanların Kanıt Düzeyleri Pregabalin çalışmaları Çift-kör, plasebo kontrollü 135 SAB hastası; 10 haftalık tedavi 150 mg/gün ve 600 mg/gün 600 mg/gün pregabalin ile LSAÖ’de anlamlı düzeyde azalma Pande ve ark. 2004 329 yaygın SAB hastası; 11 haftalık tedavi 150 mg/gün, 300 mg/gün ve 600 mg/gün 600 mg/gün pregabalin ile LSAÖ’de anlamlı düzeyde azalma ve 1. haftada düzelme Feltner ve ark. 2011 Gabapentin çalışması 65 SAB hastası; 14 haftalık tedavi 900-3600 mg/gün Belirtilerde anlamlı düzeyde azalma Pande ve ark. 1999 A İlaç SAB OKB TSSB SAB YAB Gabapentin 2 4 4 2 - Karbamazepin - 4 3 - - Lamotrijin - - - 4 2 Etkisiz Çift-kör, plasebo kon. Stein ve ark. 2010 - Levetirasetam 3 3 - - - 2 1 Pregabalin 1 B - 3 - 3 Tiagabin - 3 3 3 - Topiramat 3 4 3 3 2 * Valproat 3 32

Noradrenerjik sistem Tek ilaç Atomoksetin çalışması - 1 Seçici norepinefrin gerialım inhibitörü Çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma ADHD ve SAB ek tanısı olan hastalar 14 hafta 40-100 mg/gün arasında esnek doz ADHD ve SAB belirtilerinde, atomoksetin (s =224) grubunda, plasebo (s = 218) grubuna göre daha fazla düzelme Adler ve ark. 2009 33

Noradrenerjik sistem Tek ilaç Atomoksetin çalışması - 2 Çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma ADHD ek tanısı olmayan 27 yaygın SAB hastası 10 hafta 40-100 mg/gün arasında esnek doz Atomoksetin (s =14) ile plasebo (s = 13) grupları arasında tedavi yanıtı açısından farklılık yok Ravindran ve ark. 2009 34

Dopaminerjik sistem Tek ilaç Olanzapin çalışması Çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma SAB (s=7), plasebo (s=5) 8 hafta, 5-20 mg/gün Kısa Sosyal Fobi Ölçeği ve Sosyal Fobi Envanteri puanlarında anlamlı azalma Liebowitz Sosyal Anksiyete Ölçeği ve Sheehan Yetiyitimi Ölçeği puanları plasebodan farklı değil KGİ-İyileşme puanlarına göre tedavi yanıtı: Olanzapin: %60, plasebo: %0 Barnett ve ark. 2002 C1

Dopaminerjik sistem Tek ilaç Ketiapin çalışması Çift-kör, plasebo-kontrollü 15 SAB hastası 8 hafta En üst doz: 400 mg/gün İki grup arasında SAB’nin şiddeti açısından fark yok Tedaviye yanıt verenlerin oranı iki grup arasında farklı değil Vaishnavi ve ark. 2007 E

Terapi-Farmakoloji  Fenelzin-BDT karşılaştırması: Fenelzin üstün  Uzun sürede fenelzin hastalarında relaps fazla ( Heimberg et al. 1998) İyileşme oranları; BDT grup %75 fenelzin %77 PLA %41 Eğitsel destekleyici grup % 35

(Heimberg et al. 1998)

Terapi-Farmakoloji plasebo ile karşılaştırmış (5 grup) Cevap hızı;  Fluoksetin-BDT-FLU+BDT,FLU+Plasebo, plasebo ile karşılaştırmış (5 grup)  Tüm tedaviler plasebodan üstün Cevap hızı; FLU%51 BDT%52 BDT+FLU%54 BDT+PLA%51 PLA%32 Davidson et al. 2004

Terapi-Farmakoloji Sertralin-exposure-kombine  sertralin grubu  Exposure alan ve almayan arasında fark yok (Blomhoff et al. 2001)

Terapi-Farmakoloji Moklobemid-BDT- plasebo karşılaştırılmasında  3 ay sonrası ilaç alan grup daha hızlı iyileşiyor  6 ay sonra anlamlı fark yok (Prasko et al. ) d-sikloserin(parsiyel NMDA reseptör agonisti) exposure başarı (Guastella et al. 2008; Hofmann et al. 2006)

Akut tedavi Yanıt yoksa ilaç değişimine gidilmeli SSGİ’ler (fluvoksamin, sertralin, paroksetin, essitalopram) ve venlafaksin ilk seçenek farmakoterapi Hastalara doğrudan yüksek dozda tedaviye başlanmamalı; ancak yüksek doz gerekebileceği unutulmamalı Etkinliği değerlendirmek için 12 haftaya kadar gidebilen bir süre beklenmeli Yanıt yoksa ilaç değişimine gidilmeli (Baldwin et al. 2005)

Uzun süreli tedavi Tedaviye ilk yanıt 6-8 haftadan sonra olabilir Yanıtın görülmesi 12 hafta ya da fazla sürebilir İyileşme aylar boyunca giderek artar Tedavi 1-2 yıl sürdürülmelidir (Baldwin et al. 2005)

Uzun süreli tedavi 6 ay içinde farmakoterapi sonlandırılırsa, hastaların %35-40’ında depreşme Walker ve ark. 2000, Stein ve ark. 2002 Moklobemid ile yapılan bir çalışmada, 2 yıllık bir tedaviden sonra ilaç kesildiğinde, tedaviye yanıt verenlerin %88’inde depreşme Versiani ve ark. 1997 Depreşmeyi önlemede ilaç tedavisinden daha etkili olduğu için BDT düşünülebilir Baldwin ve ark. 2005

Stein ve ark. (2010) A 2010 evidence-based algorithm for the pharmacotherapy of social anxiety disorder. Curr Psychiatry Rep 12:471-477

Tedavide Direnç

Direnç mi?  Doğru tanı  Doğru tedavi  Uygun doz ve süre  Terapi  Eş tanı  Tıbbi hastalık  Kullanılan ilaç- madde  İkincil kazanç  Karşı aktarım

Kimlerde Direnç Daha Çok Görülür? Başlangıç belirtisinin şiddetli olması Tedaviye geç başlama Alkol–madde kullanımı olması Ailede SKB’nun yüklülüğü B kümesi kişilik bozukluğu

Direnç Vaka 1:citalopram 40mg, citalopram 40mg+T3, citalopram 40mg+pindolol 15mg, moklobemid 1200mg Vaka 2:dinamik psikoterapi, paroksetin 40mg+Li, mianserin 90mg+Li,alprozolam 4.5 mg+Li, klonazepam4 mg+Li, moklobemid 900mg CGI 1 iyileşme CGI 2>direnç Aarre TF.(2003) Phenelzine efficacy in refractory social anxiety disorder:A case series

Direnç 60 mg veya üstü paroksetin tedavisini 12 hafta veya daha uzun süre kullanma LSFÖ %35’den fazla azalma yok Klinik global iyileşme ölçeği 1 veya 2 değil Pallanti S, Quercioli L.2006 Resistant social anxiety disorder response to Escitalopram.

Direnç 12 hafta ortalama 16.2 mg essitalopram İyileşme; LSFÖ’nde %35 veya daha fazla düşme Pallanti S, Quercioli L.2006 Resistant social anxiety disorder response to Escitalopram.

Pallanti S, Quercioli L.2006 Resistant social anxiety disorder response to Escitalopram.

SAB Tedavisi İçin Öneriler -1 SSRI (fluvoksamin, sertralin, paroksetin, essitalopram) SNRI (venlafaksin) 1 A 2 A MAOI (fenelzin), klonazepam, pregabalin Ön kanıt: Sitalopram, gabapentin, tranilsipromin Ön kanıtı zayıf: Olanzapin 3 B 5 D Tutarsız sonuçlar: Moklobemid, fluoksetin, atomoksetin E Olumsuz kanıt: Mirtazapin, levetirasetam, ketiapin, alprazolam

SAB Tedavisi İçin Öneriler -2 BDT/alıştırma tedavisi çalışmaların çoğunda plasebodan üstün Alıştırma tedavisinin etkinliği d-sikloserin güçlendirmesiyle artırılabilir İlaç dışı tedavi

Özet 2 A Tolere edilmesi daha zor olan MAOI fenelzin Ö.D Kategori Tedavi 1 A İlk sıra tedavide SSRIs (escitalopram, fluvoxamin, paroxetin ve sertralin) ve SNRI venlafaxin 2 A Tolere edilmesi daha zor olan MAOI fenelzin

Özet 3 B Tedaviye dirençli olgularda, benzodiazepinler (clonazepam) Ö.D Kategori Tedavi 3 B Tedaviye dirençli olgularda, benzodiazepinler (clonazepam) eğer bağımlılık öyküsü yoksa kullanılabilir veya antidepresanlar ile antidepresanın etkisi başlayana dek kombine verilebilir Sitalopram ve gabapentin ile pozitif sonuçlar var

Özet Ö.D Kategori Tedavi 4 C1 Olanzapin, tranilsipromin, tiagabin, topiramat ve levetiracetam ile ön çalışmalar var, fakat randomize kontrollü çalışmalara gereksinim var Tedaviye dirençli vakalarda SSRI’lara buspiron eklenmesi

Özet 5 D Moclobemid ile ilgili veriler karışık Ö.D Kategori Tedavi 5 D Moclobemid ile ilgili veriler karışık Farmakolojik olmayan çalışmalar;  BDT /exposure etkili, fakat tüm çalışmalarda plasebodan etkili değil  d-cycloserin ile yapılan exposure çalışması etkili

Öneriler Algoritmalara göre ilk seçenek SSRI ve BDT 2.sıra:Kombine tedavi 3. Sıra:Fenelzin İlaç tedavisinin en az 12 ay sürmesi gerekir Tedaviye kısmi yanıt veya tortu belirtiler varsa ilaç+psikoterapi

Öneriler SSRI’lara yanıt yoksa; SSRI ile BDZ, beta bloker, antikonvulzan, venlafaksin, atipik antipsikotik yada buspiron kombinasyonu YA DA Kombine tedavi:SSRI,SNRI, GABAerjik ve atipik antipsikotiklerin birarada kullanılması