PCOS’TA METFORMİN KULLANIMI SON DURUM Dr.Enis ÖZKAYA Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları E.A.H.

PCOS Üreme çağındaki kadınlarda %5 ile 7 oranında görülen yaygın bir endokrinopatidir. -Düzensiz adet periyodları -Hirsutizm -Obezite ve -Kardiyometabolik bozukluklar ile karakterizedir. Knochenhauer et al. JCEM 1998 Diamanti-Kandarakis. JCEM 1999 Asunción et al. JCEM 2000

PATOFİZYOLOJİ PKOS'un patofizyolojisi tam olarak karakterize edilememiştir. Birçoğunda anormal LH salgılanması ve insülin direnci bulgusu mevcuttur.

HİPERANDROJENEMİ -Artmış insülin direnci ve artan LH →Androjen üretimi ↑. -Yüksek insülin düzeyleri →SHBG sentezi ↓ Nestler et al. JCEM 1991

METFORMİN -Hepatik glikoz üretimini azaltır → insülin salgılanması ihtiyacı düşer -Glikozun bağırsaktan emilimini azaltır -İnsülin duyarlılığını artırır. Bailey et al. NEJM 1996 Patanè et al. Diabetes 2000

METFORMİN *Hedef doz, günlük 1500 mg ile 2550 mg arasıdır. *Metformin genellikle 500, 850, ve 1000 mg tablet olarak bulunur. *Hedef doz, günlük 1500 mg ile 2550 mg arasıdır. *Günlük 1.000 mg’ın altındaki dozlarda klinik açıdan anlamlı cevap genel olarak gözlenmez.

METFORMİN Metformin PCOS ile ilişkili çeşitli klinik problemleri tedavi etmek veya önlemek için kullanılmıştır: -Oligomenore -Hirsutizm -İnfertilite -Obezite -Tip 2 diabetes mellitus gelişiminin önlenmesi

METFORMİNE METABOLİK CEVAP Metformin kullanımı ile, -Plazma insülin düzeyinde ve insülin duyarlılığında bir iyileşme, -Serum serbest testosteronda azalma, -Serum HDL kolesterolde ise bir artış görülmüştür. -Azalmış serbest testosteron oranına rağmen hirşutizm şikayetinde azalma izlenmemiştir. Moghetti et al. JCEM 2000

Katsiki et al. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2010

Katsiki et al. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2010

METFORMİNE METABOLİK CEVAP 13 çalışmanın meta-analizinde metformin plaseboyla karşılaştırıldığında kan basıncı, LDL ve açlık insülin düzeylerinde anlamlı bir azalma sağlamıştır. Lord et al. Cochrane Database 2003

OVULASYON Metforminin PKOS lu kadınların % 50 sinde ovulatuar siklusları sağladığı görülmüştür. Bazı raporlarda bu oran % 23-90 şeklinde rapor edilmiştir. Fleming et al. JCEM 2002 Essah et al. Fertil Steril 2006

OVULASYON En iyi çalışılmış iki metformin rejimi 500 mg günde üç kez ve günde iki kez 850 mg şeklindedir. Bu dozlarda yanıt vermeyen PCOS’lu kadınların 2000 mg ile tedavi edilmesi gerektiği önerilmektedir. Nestler et al. Fertil Steril 2002

OVULASYON Metformin tedavisi başlatıldıktan sonra, ovulatuar siklusları sağlamak altı ay kadar sürebilir.

HİRŞUTİZM Endokrin Derneği önerisine göre PKOS’un neden olduğu hirsutizm tedavisi için ilk seçenek östrojen-progestin kontraseptiftir. Kozmetik yanıt yetersiz ise, bir anti-androjen, altı ay sonra ilave edilir.

HİPERANDROJENEMİ İnsülin-azaltıcı ilaçların androjen konsantrasyonlarındaki düşmeyi sağladığı birkaç klinik çalışmada gösterilmiştir. Metformin, serum androjen konsantrasyonlarını azaltabilir olmasına rağmen, hirsutizm tedavisinde yararları sınırlıdır . İbanez et al. JCEM 2002 Kolodziejczyk et al. Fertil Steril. 2000

HİRŞUTİZM Dokuz çalışmanın metaanalizinde, hirşutizm üzerinde küçük bir etki gözlenmiştir. Troglitazon çalışması dışlanıp sekiz metformin çalışması ayrı analiz edildiğinde, önemli bir fayda görülmemiştir. Morin-Papunen et al. JCEM 2000 Cosma et al. JCEM 2008

Katsiki et al. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2010

ANOVULATUAR İNFERTİLİTE Anovulatuar infertil olgularda ilk iki adım kalori kısıtlaması ve BMI> 27 kg / m2 olan kadınlar için egzersiz arttırılması ve müteakiben medikal tedavi uygulanmasıdır.

OVULASYON İNDÜKSİYONU İlk ovulasyon indüksiyon çalışmalarında, metforminin tek başına veya metformin-klomifenin beraber kullanılmasında, tek başına klomifen kullanımı ile karşılaştırıldığında daha iyi sonuçlar alındığını bildirilmektedir. Plasebo ile karşılaştırıldığında metforminle yapılan üç aylık ön tedavi daha yüksek canlı dogum oranları rapor edilmiştir, obez kadınlarda daha iyi sonuç alınmıştır. Koçak et al. Fertil Steril 2002 Morin-Papunen et al. JCEM 2012

OVULASYON İNDÜKSİYONU Ancak, çok merkezli çalışmaların sonuçlarına göre metformin klomifen ile mukayase edildiğinde ovulasyon sağlamada etkili iken , canlı doğum oranları için daha az etkili olduğu görülmüştür. Legro et al. NEJM 2007 Zain et al. Fertil Steril 2009

OVULASYON İNDÜKSİYONU 2012 yılı meta-analizinde, metformin plasebo ile karşılaştırılmış, metformin monoterapisi gebelik oranlarında bir iyileşme ile ilişkili saptanmış, ancak canlı doğum oranlarında bu ilişki gösterilememiştir. Metformin ve klomifen monoterapisi karşılaştırılan çalışmalarda, klomifen alan obez kadınların grubunda canlı doğum oranında bir artış olduğu gösterilmiştir. Tang et al. Cochrane Database 2012

OVULASYON İNDÜKSİYONU Meta-analiz çalışmalarına ve büyük çaplı çalışmaların sonuçlarına göre, klomifenin canlı doğum oranlarında, metforminden daha etkili olduğu ve klomifene metforminin eklenmesinin ek fayda sağlamadığı kabul edilmektedir. Ancak çoğul gebelik oranları klomifen grubunda daha yüksek çıkmıştır.   Legro et al. NEJM 2007 Moll et al. BMJ 2006

OVULASYON İNDÜKSİYONU Glukoz intoleransı olan vakalar dışında metforminin rutin kullanımı tavsiye edilmemiştir. Bazı kadınlarda metformin eklenmesi kilo kaybını kolaylaştırarak ovulasyonun sağlanmasına yardımcı olabilir . PCOS Consensus Workshop Group, Fertil Steril 2008

METFORMİN VERSUS DİATERMİ Metformin tedavisi ovulasyon sağlamada laparoskopik ovaryen diatermisine benzer gibi görünmekle beraber genel gebelik sonuçları metformin lehinedir. Palomba et al. JCEM 2004

OVULASYON İNDÜKSİYONU Rekombinant FSH ile ovulasyon indüksiyonu öncesi metformin verilmesiyle mono-ovulatuar siklus oranı arttırılmıştır. Palomba et al. Hum Reprod 2005 Yaralı et al. Hum Reprod 2002

Katsiki et al. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2010

IVF ÖNCESİ TEDAVİ PCOS vakalarında IVF periyotları sırasında veya öncesinde metformin verilmesinin canlı doğum oranlarını arttırmadığı görülmüştür. IVF periyodunda metformin verilmesinin ovaryen hiperstimülasyon riskini azalttığı görülmüştür. Benzer etki iki meta-analizde doğrulanmıştır. Tso et al. Cochrane Database 2009 Palomba et al. BJOG 2013

METFORMİN VS PLASEBO CANLI DOĞUM Tang et al. Cochrane Database 2012

METFORMİN-KLOMİFEN VS KLOMİFEN CANLI DOĞUM Tang et al. Cochrane Database 2012

OBEZİTE PCOS’lu kadınların en az yüzde 50’si obezdir. Metformin kilo kaybı konusunda faydalı olabilir. Altı aylık metformin tedavisinden sonra, diğer obezite ilaçlarına benzer şekilde BMI’te 9-14 oranında azalma görülmüştür. Gokcel et al. Diabetes Obes Metab 2001

OBEZİTE Metformin ve bir düşük kalorili diyet, kilo kaybını kolaylaştırmada yalnız düşük kalorili diyetten daha üstün bulunmuştur. Diğer araştırmacılar da benzer sonuçlar bildirilmiştir. Daha yüksek dozdaki metforminin, PKOS'lu obez kadınlarda düşük dozlu metforminden daha etkili olduğu bildirilmiştir. Harbome et al. JCEM 2005 Pasquali et al. JCEM 2000 Kay et al. Metabolism 2001

OBEZİTE Metforminin iştahı baskılayarak kalori alımını azaltır. İnsülin ve diğer antihiperglisemik ajanlar, kilo artışı ile ilişkilidir. PCOS olan kadınlarda kilo artışının önemi göz önüne alındığında, metformin diğer insülin duyarlı ajanlar ile karşılaştırıldığında büyük bir bir avantaja sahip olduğu görülmektedir. Hermann et al. Diabetes Care 1994 Fonseca et al. JCEM 1998

OBEZİTE Hayat tarzı değişiklikleri ile kilo verilmesi, düşük kalorili diyet obez PKOS lu kadınlarda ilk basamak girişim olmalıdır. Metformin ek tedavi modalitesi olarak düşünülebilir. Ravn et al. Minerva Endocrinol 2013

DİABETES MELLİTUS  PCOS’lu kadınlar Tip 2 diyabet veya bozulmuş glukoz toleransı gelişme riski altındadır. 40 yaşına kadar kadınlarda % 45 oranında ya bozulmuş glukoz toleransı ya da Tip 2 diyabet varlığı gösterilmiştir. Ehrmann et al. Diabetes Care 1999

DİABETES MELLİTUS  Amerikan Diyabet Birliği, yaşı 60 dan az ve kesinleşmiş bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransı olan ve BMI> 35 kg/m2 olan kişilerde diyabetin önlenmesinde metformin’in dikkate alınmasını önerir.

DİABETES MELLİTUS  PCOS olan kadınlarda metformin tedavisinin ,bozulmuş glukoz toleransının, diyabete dönüşmesini geciktirebilecegi ya da önleyebileceği bildirilmektedir. Sharma et al. Endocr Pract 2007

SPONTAN ABORT  PCOS olan kadınlarda spontan abortus oranı 20 ila 40 oranında daha yüksektir. Ovulasyon indüksiyonu amaçlı klomifen ile metformin alan veya almayan PCOS’lu kadınlar arasında yapılan 17 çalışmanın meta- analizinde, gebelik kaybı riski ile ilgili hiçbir etkisi görülmemiştir. Palomba et al. Fertil Steril 2009 Thatcher et al. Fertil Steril 2006

GESTASYONEL DİABET  Gestasyonel diyabet görülme sıklığı, PCOS olan kadınlarda genel gebelik popülasyondakilerden birkaç kat daha yüksektir. PCOS’lu gebeler ilk üç aydan doğuma kadar metformin veya plasebo olarak iki gruba randomize edilmiş. Gruplar arasında GDM ortaya çıkması açısından önemli bir fark izlenmemiştir. Vanky et al. JCEM 2010

NEONATAL SONUÇLAR  Hamileliklerinin ilk üç aylık döneminde metformin alan 172 kadının yer aldığı bir meta-analizi sonucuna göre kontrol grubu ile karşılaştırıldığında majör malformasyon oranında artış gözlenmemiştir. Gilbert et al. Fertil Steril 2006

ENDOMETRİYAL KANSER PROFLAKSİ Hem hayvan hem de insan çalışmalarında PKOS ta endometriyal hiperplazinin gerilemesinde dolayısı ile endometriyal kanser gelişiminin önlenmesinde metformin değerli bulunmuştur. Shafiee et al. Gynecol Oncol. 2014

METFORMIN VE OKS  Metformin ile OKS kombinasyonunun, oral kontraseptif monoterapiye göre önemli kozmetik veya metabolik avantajlara sahip olup olmadıgı hala belirsiz olduğu gibi, oral kontraseptif tedaviye metformin eklenmesini tavsiye etmek için yeterli kanıt bulunmamaktadır.

METFORMIN VE OKS PCOS vakaları bir oral kontraseptif veya oral kontraseptif-metformin kombinasyonu ile tedavi edilmiş.Oral kontraseptif-metformin kombinasyon tedavisi: Serum androstenodion düzeyinde büyük bir azalma ve SHBG de ise büyük artışa sebep olmuştur. Kilo kaybı sadece metformin alan grupta görülmüştür. Androjen konsantrasyonlarında ve FG skorlarında ise her iki grupta temel çizgiden aşağı düşüş göstermiştir. Elter et al. Hum Reprod 2002

METFORMIN Mİ OKS Mİ? Doğurganlığın primer hedef olmadığı PCOS’lu kadınlarda oligomenore ya da hiperandojenizm tedavisinde ilk seçenek östrojen-progestin kontraseptiftir. Oral kontraseptifin insülin duyarlılığında daha az yararlı olduğu bilinmektedir, ancak androjenin kontrol altına alınması ve adet döngüsünün kontrolünde daha etkilidir. Dört çalışmanın meta-analizinde, metformin açlık insülininin azaltılmasında daha etkili bulunmuştur. Costello et al. Hum Reprod 2007

METFORMIN Mİ OKS Mİ? Metformin veya OKS-metformin kombinasyonu yalnızca OKS kullanımına göre kilo vermede ve vücut kompozisyonunda iyileşme ile ilişkili bulunmuştur. Glintborg et al. JCEM 2014

SONUÇ Klinik çalışmaların sonuçlarındaki çeşitlilik, ilaca olan cevapta bireysel farklılıklar olduğunu ortaya koymaktadır. İlaca cevaba yönelik yapılan çalışmalarda, insülin direncinin ciddiyeti, hiperandrojenemi, obezite, menstrüel anormallikler ve ileri yaş metformine cevapta etkili bulunmuştur. Moll et al. Hum Reprod 2008

ÖNERİLER Endometriyal koruma amaçlı oligomenoresi olan kadınlar için, ilk tedavi seçeneği OKS dir Yalnız 'hiperandrojenik semptomların tedavisi için, ilk tedavi seçeneği olarak östrojen-progestin kontraseptif önerilir Gebelik istemi olan kadınlar için kilo vermeleri önerilir. Ovulasyon sağlanamaz veya kilo veremezler ise klomifen sitrat ile ovulasyon indüksiyonu önerilir. Metformin tek başına bir zayıflama ilacı olmamasına rağmen, PKOS olan obez kadınlar için diyet ve egzersizin makul bir tamamlayıcısı olabilir. Gebelikte GDM nin önlenmesi ya da abortun önlenmesi amaçlı metformin önerilmez, etkisi net değildir.

TEŞEKKÜRLER