SİLDENAFİL SİTRAT’IN IVF’TE KULLANIMI

Endometrial yanıtın önemi Endometriumun morfolojik karakteri ile yardımcı üreme tedavilerindeki (ART) gebelik oranları arasındaki ilişkiyi incelemek amacıyla bir çok çalışma yapılmıştır. Her ne kadar sonuçlar arasında bazı çelişkiler olsa da çalışmaların çoğu endometriumun belirli bir kalınlığa erişmesinin başarılı gebelik oranları oluşturduğunda hemfikirdirler.

Endometrial yanıtın önemi IVF hastalarında insan koryonik gonadotropin (HCG) yapıldığı gün eş zamanlı trilaminar ultrasonografik endometrial paterne bakıldığında 8 mm veya daha yüksek olanların yüksek gebelik şansı ile korele olduğu görülmüştür.(Gonen et al., 1990; Sher et al., 1991). Nitekim Kovacs P ve arkadaşları 2003 te yayınladıkları araştırmada; endometrium kalınlığının 10 mm ve daha kalın olan hastalarda gebelik oranının daha yüksek olduğunu tespit etmişlerdir.(Kovacs P, et al., Human Reprod. 2003;18:2337-2341. )

Endometrial yanıtın önemi Kadınlarda aşağıdaki durumlarda zayıf endometrium cevap oluşabilir. uterin enfeksiyon öyküsü olanlar uterus duvarında multiple fibroid tümör olanlar üst üste 3 ve daha fazla siklusta Klomifen sitrat tedavisi alanlar Anneleri gebelikleri sırasında DES almış olan kadınlar

Endometrial yanıtı geliştiren tedaviler Bu bilgiler ışığında endometrium yanıtını güçlendirmek için değişik tedaviler öne sürülmüş. Düşük doz asprin ve östrojen içeren tedavi şeması kullanılmış.(Sher et al., 1993; Weckstein et al., 1997). Daha sonraki yıllarda , nitrik oksit (NO) daha cazip hale gelmiş ve uterin kan akımında modülatör rolü üzerinde çalışılmış.(Amit et al., 1998; Cameron and Campbell, 1998).

Endometrial yanıtı geliştiren tedaviler 1997’lerde nitrogliserin bantlar kullanılmış.(Sher G. et al.) Nitrogliserin; nitrik oksit yapımını uyararak uterin kan damarlarının genişlemesini ve buna bağlı olarak da uterin kan akımının artmasını sağlar. Başlangıçta bu tedavi umut vaad edici olarak değerlendirilmiş ve birçok aile çocuk sahibi olmuşlarsa da; tolere edilemeyen yan etkileri nedeniyle (şiddetli baş ağrısı, bulantı ve kan basıncında ani oynamalar) kullanımı sınırlı kalmıştır. Bu tedavilere alternatif olarak NO-cGMP etkileşimi üzerinde çalışmalar yapılmış.

Sildenafil Sitrat Etki Mekanizması Yapılan hayvan deneylerinde ; NO salınımının cGMP-yolu ile vasküler düz kas gevşemesine sebep olduğu gösterilmiştir. (Ballard et al., 1998). Guanilat siklaz ve cGMP, hem gebe hem de gebe olmayan kadınların myometriumunda tespit edilmiştir. cGMP hücre içinde fosfodiesteraz enzimleri tarafından yıkılır.Farklı dokularda farklı tip fosfodiesteraz enzimleri bulunur.

Sildenafil Sitrat Etki Mekanizması Sildenafil sitrat ; selektif tip V cGMP-spesifik fosfodiesteraz inhibitörüdür. Sildenafil kullanımı, cGMP düzeyinin yüksek kalmasını sağlayarak, vasküler düz kas relaksasyonu ve artmış kan akımına neden olur.

Sildenafil sitrat Etki Mekanizması Endotel hücresi Guanilat siklaz Uterin vasküler düz kas Sildenafil sitrat

Effect of vaginal sildenafil on the outcome of in vitro fertilization (IVF) after multiple IVF failures attributed to poor endometrial development. Sher G, Fisch JD. Sher Institute for Reproductive Medicine, Las Vegas, Nevada, USA. OBJECTIVE: To evaluate the effects of vaginally administered sildenafil on endometrial thickness and IVF outcome in a large cohort of infertile women with poor endometrial development. DESIGN: Retrospective cohort analysis. SETTING: Private practice setting. PATIENT(S): A cohort of 105 infertile women aged <40 years, with normal ovarian reserve and at least two consecutive prior IVF failures attributed to inadequate endometrial development. INTERVENTION(S): Patients underwent IVF using a long GnRH-a protocol with the addition of sildenafil vaginal suppositories (25 mg, 4 times per day) for 3-10 days. MAIN OUTCOME MEASURE(S): Peak endometrial development, pregnancy, and implantation rates. RESULT(S): Of 105 patients, 73 (70%; Group A), attained an endometrial thickness of >/=9 mm, whereas 32 (30%; Group B) did not. Implantation and ongoing pregnancy rates were significantly higher for Group A (29% and 45%) than for Group B (2% and 0). Of 11 women in Group B who had embryos transferred in that cycle, only one conception occurred, which resulted in a miscarriage. In Group B, 59% of women had a history of endometritis, compared with 44% in Group A. CONCLUSION(S): Vaginal administration of sildenafil enhanced endometrial development in 70% of patients studied. High implantation and ongoing pregnancy rates were achieved in a cohort with a poor prognosis for success. Previous endometritis may decrease the response to sildenafil. Fertil Steril. 2002 Nov;78(5):1073-6.

Zayıf endometrial gelişim nedeniyle multiple başarısız IVF hastalarında Vajinal Sildenafil sitratın IVF sonuçlarına etkisi Hasta Seçimi 40 yaş altı , normal ovaryan rezervi olan, herbirinin endometrial gelişim eksikliği nedeniyle en az iki başarısız IVF denemesi olan Ocak1999-Temmuz 2001 tarihleri arasında başvuran 105 hasta çalışmaya alınmış Etiyolojide en sık neden septik abortusa bağlı olanlar (%25)

Zayıf endometrial gelişim nedeniyle multiple başarısız IVF hastalarında Vajinal Sildenafil sitratın IVF sonuçlarına etkisi Tedavi şeması Hastalara monofazik oral kontraseptif ile birlikte Lupron ve Follistim içeren long-GnRH-a protokolü uygulanmış. Sildenafil sitrat Follistim ile birlikte başlanarak günde 4 kez 25mg suppazatuar formda 3-10 gün kullanılmış.

Zayıf endometrial gelişim nedeniyle multiple başarısız IVF hastalarında Vajinal Sildenafil sitratın IVF sonuçlarına etkisi Sonuçta: 105 hastanın 73(%70) endometrial kalınlığı ≥9mm tespit edilmiş. (Grup A) 32 hasta’nın (%30) endometrial kalınlığı <9mm tespit edilmiş. (Grup B) Grup A: 50implantasyon/172 embriyo transferi(%29) Grup B: 1implantasyon/50 embriyo tansferi(%2) Grup A: 33/73 devam eden gebelik (%45) Grup B: 0/11 devam eden gebelik (%0)

İlacın Yan Etkileri Baş ağrısı, Baş dönmesi, Hipotansiyon - taşikardi, Görmede bulanıklaşma, Midede yanma, Yüzde kızarma, Burun akıntısı, Işığa karşı hassasiyettir. Ancak bunlar oral kullanım için geçerlidir

Kontraendikasyonları Ciddi karaciğer yetmezliğinde Hipotansiyon Yeni geçirilmiş MI Herediter dejeneratif retinal bozukluk Ancak bunlar oral kullanım için geçerlidir

SONUÇ OLARAK Vajinal sildenafil uygulamalarının gebelik oranlarını artırma mekanizması henüz kesinlikle aydınlatılmamıştır. Muhtemel mekanizmalardan biri uterin kan akımını artırmasıdır. Alternatif olarak implantasyonu veya uterin gelişimi düzenleyen sitokinler üzerinden etkili olabilir. Dahası pelvik kan akımının artması ovarian fonksiyonlar üzerine de yararlı etkiler sağlayabilir.

SONUÇ OLARAK Sildenafil sitrat’ın infertil kadınlar üzerine etkinliği daha fazla hasta içeren kapsamlı araştırmalarda değerlendirilmelidir. Güvenilirliği ve yan etki profili henüz bilinmemektedir. Bu noktada sildenafil sitrat kullanımı henüz deneysel aşamadadır.