NEONATAL SEPSİS

NEONATAL SEPSİS Yenidoğan bakımındaki tüm gelişmelere rağmen neonatal sepsis yüksek mortaliteye sahiptir Hayatta kalan sepsisli yenidoğanlarda gelişen beyaz cevher hasarına bağlı uzun dönem morbidite oranları yüksektir Neonatal sepsisin erken tanınıp doğru tedavinin başlanması gerekmektedir Yenidoğanlarda sepsisin klinik belirti ve bulguları nonspesifik olup, kullanılan tanısal teslerinde duyarlılığı düşüktür “sağlıklı görünen” sepsis gelişimi için yüksek riskli yenidoğanların belirlenmesi ve antimikrobiyal tedaviye ihtiyacı olmayan yenidoğanların ayrımı klinisyenlerin pratikte karşılaştığı zorluklardır

NEONATAL SEPSİS Erken başlangıçlı (<7 gün*) Geç başlangıçlı (≥ 7 gün – 1 ay ) Çok geç başlangıçlı (>1-3 ay) Antepartum risk faktörleri Sıklıkla vardır Genellikle yoktur Değişken Transmisyon Vertikal; organizmalar sıklıkla annenin genital yollarından kazanılmıştır Vertikal veya postnatal çevreden Genellikle postnatal çevreden Klinik manifestasyon Fulminan gidiş, çoklu organ-sistem etkilenmesi, pnömoni yaygındır Akut veya subakut başlangıç, fokal enfeksiyon, menenjit sıktır Subakut başlangıç Mortalite %5-20 %5 Düşük Kaynak; Fanaroff A. Martin R. Neonatal-Perinatal Medicine 9 th ed. *National Institute of Child Health and Human Development and Vermont Oxford Networks tanımlarında erken başlangıçlı sepsis ilk 3 gün olarak tanımlanır

NEONATAL SEPSİS ETYOLOJİK AJANLAR Organizma No (%) Erken başlangıçlı neonatal sepsis* Group B streptococcus 166(41) Escherichia coli 70(17) Viridans streptococci 67(16) Enterococcus species 16(4) Group D Streptococcus 12(3) Pseudomonas species 9(2) Diğer gram negatif enterik basiller 16(4) Diğer 37(9) Toplam 408(100) Geç başlangıçlı neonatal sepsis** Coagulase negative stapylococcus 629(48) Staphylococcus aureus 103(8) Candida albicans 76(6) Escherichia coli 64(5) Klepsiella 52(4) Candida parapsilosis 54(4) Enterococcus species 43(3) Pseudomonas 35(3) Group B streptococcus 30(2) Diğer bakteriler 197(15) Diğer mantarlar 30(2) Toplam 1313(100) *Hyde TB et all.Trends in incidence and antimirobial reistance of early onset sepsis. Pediatrics 110:690 ,2002. **Stoll BJ et all. Late onset sepsis in very low birth weight neonates: experience of the NICHD. Pediatrics 110:285, 2002.

KLİNİK BULGULAR Klinik belirti ve bulgular nonspesifik Genel: hipo-hipertermi, iyi görünmeme Gastrointestinal sistem: beslenme intoleransı, emmede azalma, abdominal distansiyon, kusma, diare, hepatomegali Kardiovasküler sistem: taşikardi, bradikardi, periferik dolaşım bozukluğu, hipotansiyon Pulmoner sistem: takipne, apne, solunum distresi Santral sistem: letarji, irritabilite, huzursuzluk, tremor, hipotoni, hiporefleksi, fontanel bombeliği, nöbet, Hematolojik sistem: solukluk, sarılık, peteşi, purpura, kanama Deri bulguları: beneklenme, raş,püstül, abse,omfolit, sklerem

ENFEKSİYON Herhangi bir patojenden kaynaklanan şüpheli veya kanıtlanmış enfeksiyon (pozitif kültür, doku boyası veya PCR ile) veya enfeksiyonla yüksek oranda ilişkili olabilecek klinik bulguların varlığıdır. Enfeksiyon kanıtları fizik muayenedeki pozitif bulgular, görüntüleme veya laboratuvar bulgularını içerir (steril vücut sıvılarında lökositlerin görülmesi, barsak perforasyonu, akciğer grafisinde pnömoni görünümü, peteşi-purpura tarzında döküntüler…). * Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6(1):2–8.

SIRS; Prematüre infantlar için Aşağıdaki 4 ölçütten en az 2 tanesinin varlığı (en az bir tanesi anormal vücut sıcaklığı veya lökosit sayımı olmalıdır) Kor sıcaklık >38,5 Co veya <36 Co Taşikardi: Kalp hızının dış uyarı, ilaç kullanımı, ağrı gibi uyaranlar olmaksızın yaşa uygun değerlerinin 2 SD üzerinde olması veya 0,5-4 saatlik zaman diliminde açıklanamayan persistan artışı; ya da Bradikardi: Ortalama kalp hızının dış vagal uyarılar, ilaç kullanımı veya konjenital kalp hastalığı olmaksızın yaşa uygun değerlerine göre < 10 persentilde olması veya 0,5 saatlik zaman diliminde açıklanamayan persistan düşüşü Takipne: Ortalama solunum sayısının yaşa uygun değerlere göre >2SD üzerinde olması veya altta yatan nöromuskuler hastalık, genel anestezi vb. neden olmaksızın akut olarak mekanik ventilasyon gereksinimi Lökosit sayımı: Yaşa göre artmış veya azalmış olması ya da immatur nötrofil oranının >%10 olması SIRS; Prematüre infantlar için Aşağıdaki 4 ölçütten en az 2 tanesinin varlığı (en az bir tanesi anormal vücut sıcaklığı veya lökosit sayımı olmalıdır) Kor sıcaklık >38,0 Co veya <36 Co Taşikardi: Kalp hızının dış uyarı, ilaç kullanımı, ağrı gibi uyaranlar olmaksızın yaşa uygun değerlerinin 2 SD üzerinde olması veya 0,5-4 saatlik zaman diliminde açıklanamayan persistan artışı; ya da Bradikardi: Ortalama kalp hızının dış vagal uyarılar, ilaç kullanımı veya konjenital kalp hastalığı olmaksızın yaşa uygun değerlerine göre < 10 persentilde olması veya açıklanamayan persistan bradikardi Takipne: Ortalama solunum sayısının yaşa uygun değerlere göre >2SD üzerinde olması veya altta yatan nöromuskuler hastalık, genel anestezi vb. neden olmaksızın akut olarak mekanik ventilasyon gereksinimi Lökosit sayımı: Yaşa göre artmış veya azalmış olması ya da immatur/total nötrofil oranının >%20 olması veya CRP>10 mg/dL olması * Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6(1):2–8.

SEPSİS SIRS kriterlerinin kanıtlanmış veya şüpheli enfeksiyon bulgularıyla birlikte olması * Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6(1):2–8.

YENİDOĞANLARDA SEPSİS TANISINDA KULLANILAN TANISAL KRİTERLER* Klinik değişkenler Vucut ısısında düzensizlik (<36 C veya >37,9 C) Yaşa göre kalp hızı > 2 SD veya < 2 SD ( ≥180 /dk, ≤100 /dk) Solunum hızı (>60/dk) ve inleme/retraksiyonlar veya desatürasyonun eşlik etmesi Letarji /mental durum değişikliği Beslenme intoleransı Glukoz intoleransı (plazma glukoz > 10 mmol/l) *Haque KN. Definitions of bloodstream infection in the newborn. Pediatr Crit Care Med 2005

YENİDOĞANLARDA SEPSİS TANISINDA KULLANILAN TANISAL KRİTERLER* Hemodinamik değişkenler Yaşa göre kan basıncının < 2 SD Sistolik kan basıncı < 50 mmHg ( yenidoğan 1. gün) Sistolik kan basıncı < 65 mmHg (Yenidoğan ≤1. ay) Doku perfüzyonuyla ilgili değişkenler Kapiller dolum zamanı > 3 sn Plazma laktat > 3 mmol/l *Haque KN. Definitions of bloodstream infection in the newborn. Pediatr Crit Care Med 2005

YENİDOĞANLARDA SEPSİS TANISINDA KULLANILAN TANISAL KRİTERLER* İnflamatuar değişkenler Lökositoz ( >34 000/mm³) Lökopeni (< 5000/mm³) İmmatür nötrofiller > %10 İmmatür/total nötrofil oranı> 0,2 Trombositopeni < 100 000/mm³ CRP > 10 mg/dl veya normal değerden >2 SD Prokalsitonin > 8,1 mg/dl veya normal değerden >2 SD IL-6 veya IL-8 > 70 pg/ml 16 S rRNA gen PCR : pozitif *Haque KN. Definitions of bloodstream infection in the newborn. Pediatr Crit Care Med 2005

YENİDOĞANLARDA SEPSİS TANISINDA KULLANILAN TANISAL KRİTERLER* SEPSİS ; yukarıda bahsedilen tanısal kriterlerden ≥ 2 kriter ile birlikte “fetuste yangısal yanıt” FIRS tanı kriterlerinden ≥1 kriter varlığında tanımlanır FIRS ; fetal Inflamatuar yanıt sendromu * Taşipneyle (> 60/dk ) birlikte inleme/retraksyonlar veya desatürasyon Vucut ısı düzensizliği (<36 C veya 37,9 C) Kapiller dolum zamanı > 3 sn Lökosit sayısı < 4000/mm³ veya > 34 000/mm³ CRP > 10mg/dl IL-6 veya IL-8 > 70 pg/ml 16 srRNA gen PCR: pozitif *kriterlerden en az 2’sinin varlığı gerekir *Haque KN. Definitions of bloodstream infection in the newborn. Pediatr Crit Care Med 2005

*Haque KN. Definitions of bloodstream infection in the newborn. Pediatr Crit Care Med 2005

Tanımlar ŞİDDETLİ SEPSİS; hipotansiyon veya tek organ disfonksiyonu ile birlikte olan sepsis SEPTİK ŞOK; sıvı resüsitasyonu ve inotropik destek gerektiren, taşikardi ve azalmış perfüzyon bulguları ile karakterize (periferik dolum zamanı > 3 sn, yaşa göre kan basıncı < 2 SD, plazma laktat > 3 mmol/l) olan ağır sepsis tablosu MULTİORGAN DİSFONKSİYON SENDROMU; tam destek tedaviye rağmen çoklu organ yetmezliği *Haque KN. Definitions of bloodstream infection in the newborn. Pediatr Crit Care Med 2005

ORGANLARA ÖZGÜ YETMEZLİK KRİTERLERİ* Kardiyovasküler disfonksiyon 1 saatte >40 cc/kg izotonik intravenöz sıvı yüklemesine rağmen: Hipotansiyon: Yaşa gore <5persentil veya sistolik kan basıncının < 2SD altında olması veya Vazoaktif ilaç kullanım gereksinimi (dopamin veya >5μ/kg/dk veya herhangibir dozda dobutamin, epinefrin veya norepinefrin) Aşağıdakilerden ikisi Açıklanamayan metabolik asidoz: Baz açığı >5,0 mEq/L Arteriyel laktat düzeyinin normalin üst limitinin >2 kat üzerinde oluşu Oligüri: İdrar çıkışı <0,5 cc/kg/saat Kapiller dolum zamanı:>5saniye Kor-periferik sıcaklık farkının >3 Co oluşu Kardiyovasküler disfonksiyon; prematüre infantlar için uyarlamalar 1 saatte >40 cc/kg izotonik intravenöz sıvı yüklemesine rağmen (<32 hafta infantlar için >10 cc/kg): Hipotansiyon: Yaşa göre <5 persentil veya sistolik kan basıncının < 2SD altında olması ya da kapiller dolum zamanında uzamayla birlikte (>4sn) MAP <30 mmHg veya Vazoaktif ilaç kullanım gereksinimi (dopamin >5μ/kg/dk veya herhangi bir dozda dobutamin veya epinefrin) Aşağıdakilerden ikisi Açıklanamayan metabolik asidoz: Baz açığı >5,0 mEq/L Arteriyel laktat düzeyinin normalin üst limitinin >2 kat üzerinde oluşu Oligüri: İdrar çıkışı <0,5 cc/kg/saat Kapiller dolum zamanı:>4 saniye Kor-periferik sıcaklık farkı ölçümü prematüre yenidoğanlarda uygulanmaz * Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6(1):2–8.

ORGANLARA ÖZGÜ YETMEZLİK KRİTERLERİ* Akciğer Pao2/Fio2 <300 (siyanotik kalp hastalığı veya akciğer sorunu olmaksızın) veya Paco2 >65 torr veya bazal Paco2 değerinin 20 mm Hg üzerinde veya Fio2 >50 :Oksijen saturasyonunu >%92 tutmak için veya Elektif olmayan invazif veya non-invazif mekanik ventilasyon gereksinimi Nörolojik; Glaskow koma skoru>11 veya Glaskow koma skorunda başlangıca göre > 3 puan düşüşle birlikte akut mental değişiklik Hematolojik; Trombosit sayısı<80.000/mm3 veya son 3 gün içindeki en yüksek trombosit sayısına göre %50 azalma (kronik hemotoloji/onkoloji hastaları için) veya INR>2 Böbrek; Serum kreatinin değerinin yaşa göre normal üst limitinin veya bazal değerinin 2 kat üzerine çıkması   Karaciğer; Total bilirubin> 4 mg/dL (yenidoğana uygulanamaz) veya ALT değerinin normal üst limitinin 2 katının üzerine çıkması Prematüre infantlar için uyarlamalar Akciğer; Aşırı oksijen kullanımı prematüre retinopatisi gibi komplikasyonlar açısından kısıtlanmalıdır. Paco2 >65 torr veya bazal Paco2 değerinin 20 mm Hg üzerinde veya Fio2 >50: Oksijen saturasyonunu >%92 tutmak için (< 32 haftalık pretermlerde %88) veya Elektif olmayan invazif veya non-invazif mekanik ventilasyon gereksinimi Nörolojik; Mental durumda akut değişiklikg Hematolojik; Trombosit sayısı<80.000/mm3 veya son 3 gün içindeki en yüksek trombosit sayısına göre %50 azalma veya INR>2 Böbrek; Serum kreatinin değerinin yaşa göre normal üst limitinin veya bazal değerinin 2 kat üzerine çıkması Karaciğer; ALT değerinin yaşa göre normal üst limitinin 2 katının üzerine çıkmasıi veya bazal değerine göre %50 artışj * Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6(1):2–8.

Töllner sepsis skoru¹ ¹Töllner U. Early diagnosis of septicemia in the newborn. Clinical studies and sepsis Score . Eur J Pediatr 1982; 138:331-337 * 4 puan verilir Toplam puan 5-10 sepsis şüphesi, >10 sepsis

Neonatal sepsis ve septik şok gelişiminde risk faktörleri* Maternal faktörler Maternal yaş >30 Prenatal bakımın olmayışı Yüksek doğurganlık Erken membran rüptürü (>6 saat) Mekonyumla boyalı amnion sıvısı Kötü kokulu amnion sıvısı Erken doğum eylemi Korioamnionit Grup B streptokok rektovajinal kolonizasyonu İdrar yolu enfeksiyonu İntrapartum ateş Çok sayıda prenatal steroid kürü veya tokolitik ajanlar Uzamış invazif monitorizasyon *

Neonatal sepsis ve septik şok gelişiminde risk faktörleri* Doğum odası Prematürite (<37 hafta ) Düşük doğum ağırlığı ≤2500 gram 5. dakika Apgar skoru <5 Doğum odası resüsitasyonu Erkek cinsiyet Neonatal Vasküler kateterizasyon Mekanik ventilasyon (CPAP veya endotrakeal tüp yoluyla) Enteral beslenmeme Gastrointestinal sistem patolojisi İlaçlar (H2 blokörleri, proton pompa inhibitörleri, postnatal steroidler, sefelosporinler) Nötropeni Düşük serum IgG konsantrasyonu Parenteral nutrisyon Uzamış hastanede kalış süresi Doğum kilosuna ulaşma süresinde gecikme

Korioamnionit “ koriyoamnionit” erken neonatal sepsis için en önemli risk faktörüdür Amniotik sıvı, membranlar, plesanta ve/veya desidua’yı etkileyen intraamnotik enfeksiyon “korioamnionit” olarak adlandırılır Korioamnionitin klinik tanısında temel kriter “maternal ateş” tir

Korioamnionit “korioamnionit” tanısında Maternal ateş (>38°C) ve aşağıdaki kriterlerden en az ikisi olmalıdır; Maternal lökositoz > 15 000/mm³ Maternal taşikardi > 100/dk Uterin hassasiyet ve/veya kötü kokulu amniotik sıvı Klinik korioamnionit insidensi ile gestasyon yaşı ters ilişkilidir

Hematolojik testler Nötropeni, nötrofil sayısındaki artış ile kıyaslandığında neonatal sepsis tanısında daha iyi bir indikatördür Total nötrofil sayısı gestasyon yaşı başta olmak üzere bir çok faktörden etkilenmektedir Geç pretem ve term yenidoğanlarda nötropeninin belirlenmesinde en sık. Manroe ve ark referans aralıkları kullanılmaktadır (Doğumda <1800/mm³, 12-14. saatte < 7800/mm³)

Yenidoğanlarda Nötrofil İndeksleri (per mm³) Referans Aralıkları Doğum 12 saat 24 saat 48 saat 72 saat ≥120 saat ANS 1800-5400 7800-14,400 7200-12,600 4200-9000 1800-7000 INS ≤1120 ≤1440 <1280 <800 <500 I:T <0,16 <0,13 <0,12 ANS: Absolü Nötrofil Sayısı, INS: İmmatür Nötrofil Sayısı, I:T: İmmatür/Total Nötrofil sayısı oranı Manroe et all. The neonatal blood count in healt and disease. J Pediatr 95:89, 1979.

Hematolojik testler İmmatür/Total (I/T) nötrofil oranı Neonatal sepsis tanısında en duyarlı nötrofil indeksidir Manroe BL ve ark. Term ve terme yakın yenidoğanlarda doğum sonrası en yüksek I/T oranının üst sınırı 0,16 olduğunu, postnatal yaşla birlikte azalarak 3. gün üst sınırı 0,12 olduğunu bildirmişlerdir Schelonka ve ark*. term yenidoğanlarda I/T oranının 90. persantil değerini 0,27 bildirmişlerdir Lyold ve ark** <32 haftalık prematüre yenidoğanların I/T oranı <0,22 olduğunu bildirmişlerdir *Schelonka RL, Yoder BA, desJardins SE, Hall RB, Butler J. Peripheral leukocyte count and leukocyte indexes in healthy newborn term infants. J Pediatr. 1994;125(4):603–606 **Lloyd BW, Oto A. Normal values for mature and immature neutrophils in very preterm babies. Arch Dis Chi1982;57(3):233–235ld.

Hematolojik testler Schmutz ve ark. 23-42 gestasyon haftalar arasında referans aralıkları belirlemişlerdir Gestasyon haftalarına göre nötrofil sayılarının alt sınırları; Doğumda >36 hafta 3500/mm³ 28-36 Hafta 1000/mm³ <28 hafta 500/mm³ Pik değerlerin görüldüğü postnatal 6-8.saatte alt sınırlar >36 hafta 7500/mm³ 28-36 Hafta 3500/mm³ <28 hafta 1500/mm³ Schmutz N, Henry E, Jopling J, Christensen RD. Expected ranges for blood neutrophil concentrations of neonates: the Manroe and Mouzinho charts revisited. J Perinatol. 2008;28(4):275–281

TOTAL NÖTROFİL SAYILARI† VLBW* İnfantlarda Absolü ve Total Nötrofil Sayıları için Önerilen Referans Aralıklar TOTAL NÖTROFİL SAYILARI† Yaş Minimum Maksimum Doğum 500 6000 18 saat 2200 14,000 60 saat 1100 8800 120 saat 5600 *Doğum ağırlığı ≤1500 gr †Nötrofil/mm³ Mouzinho et all. Revised refrance ranges for circulating neutrophils in very-low-birth-weight infants. Pediatrics 94:76,1994.

Hematolojik testler Absolü immatür nötrofil sayısı da, total nötrofil sayısına benzer bir seyir göstererek postnatal 12. saatte pik düzeye ulaşır Absolü İmmatür nötrofil sayısı doğumda maksimum 1100/mm³, postnatal 12 saatte maksimum 1500/mm³ Absolü immatür sayısının neonatal sepsis tanısında sensitivitesi ve pozitif prediktivitesi düşüktür

TOTAL İMMATÜR NÖTROFİL NÖTROFİL SAYISINI ETKİLEYEN KLİNİK FAKTÖRLER TOTAL NÖTROFİL TOTAL İMMATÜR NÖTROFİL I:T ORANI SÜRE MATERNAL HİPERTANSİYON ↓↓↓↓ ↑ 72 MATERNAL ATEŞ, SAĞLIKLI YENİDOĞAN ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑↑ 24 ≥6 saat intrapartum oksitosin 120 STRESLİ DOĞUM† ASFİKSİ (5 DAKİKA APGAR SKORU<5) ↓∕↑↑ 24-60 MEKONYUM ASPİRASYON SENDROMU PNÖMOTORAKS, KOMPLİKE OLMAYAN RESPRATUAR DİSTRES SENDROMU PREİVENTRİKÜLER HEMORAJİ ↓↓↓∕↑ NÖBET Uzun süreli ağlama (≥4 saat) 1 ASEMPTOMATİK HİPOGLİSEMİ (≤30 MG/DL) HEMOLİTİK HASTALIK ↓↓∕↑↑ 7-28 gün CERRAHİ YÜKSEK RAKIM 6 †süre ≥18 saat , midforseps rotasyon, breech extraction, 10 dakikadan uzun süren 2.faz ↑; %0-25, ↑↑; %25-50, ↑↑↑;%50-75, ↑↑↑↑; %75-100 Infectious disease of the fetus and newborn infants, 6 th ed. 2006, p1210

Nötrofil Sayısını Etkilemeyen Klinik Faktörler Cinsiyet Irk Maternal diyabetes mellitus Doğum yöntemi* Prematüre amnioreksis, anne afebril Mekonyum boyalı doğum, akciğer hastalığı yoksa Unkomplike Respratuar distress sendromu Unkomplike Yenidoğanın geçici taşipnesi Hiperbilurubinemi, fizyolojik Fototerapi Kısa süren ağlama (≤ 3 dakika) Diürinal varyasyon * Doğum sancısından 2-14 saat sonra sezeryan doğum ve vajinal doğumlarda kord kanı total nötrofil sayıları arasında fark yok fakat ağrısız sezeryan doğumda total nötrofil sayısı daha düşüktür Infectious Disease of the Fetus and Newborn İnfant. 6 th ed. p1210

Hematolojik testler Hematolojik veriler birlikte değerlendirildiğinde, neonatal sepsisi belirlemedeki pozitif prediktif değerinin arttığı 1988 yılında Rodwell ve ark. Geliştirdiği “hematolojik skorlama sistemi” ile gösterilmiştir

Hematolojik testler Rodwell RL, Leslie AL, Tudehope DI. Early diagnosis of neonatal sepsis using a hematologic scoring system. J Pediatr 1988;112(5):761–7.

HEMATOLOJİK SKOR Cutoff değeri 3 ve üzerinde alındığında sensitivitesinde azalma olmadan kabul edilebilir spesifisite ve pozitif prediktif değer elde edilmiştir. Negatif prediktif değeri ise yüksektir Manroe BL, Weinberg AG, Rosenfeld CR et al. The neonatal blood count in health and Disease. J.Pediatr 1979;95(1):89-98

HEMATOLOJİK SKOR Postnatal ≤24 saatte hematolojik skor ≥3 olan pretermlerin 2/3 ünde, termlerin %90’nından fazlasında sepsis konfirme edilememiş, pozitif prediktif değeri düşük bulunmuştur Manroe BL, Weinberg AG, Rosenfeld CR et al. The neonatal blood count in health and Disease. J.Pediatr 1979;95(1):89-98

HEMATOLOJİK SKOR Greenberg ve Yoder, 1-7. saatlerde değerlendirilen hematolojik skorun 12- 24. saatler ile kıyaslandığında neonatal sepsis için sensitivitesi ve negatif prediktivitesinin daha düşük olduğunu bulmuşlardır

Hematolojik testler ᵃreferans aralıklar Monroe ve Ark. alınmıştır ᵇ≤5000/mm³, doğumda ≥25 000/mm³, postnatal 12-24 saatler ≥30 000/mm³, 2. gün ≥21 000/mm³ ᶜ≥3+; vakualizasyon, toksik granülasyon veya döhle cisimciği 0-4 arası skala. Zipursky A, Palko J, Milner R, et al. The hematology of bacterial infections in premature infants. Pediatrics 1976;57(6):839–53.

Akut faz reaktanları İnfeksiyon, travma veya iskemi gibi inflamatuar uyaran , granülosit ve monositlerin marjinalizasyon, ekstravazasyon ve aktivasyonunu takiben IL-1β, Il-6, TNF-α içeren pro inflamatuar sitokinleri salgılamalarına sebep olurlar Pro inflamatuar sitokinler çeşitli hepatik proteinlerin üretimini sitimüle eder ve bu proteinler Akut Faz Proteinleri olarak adlandırılır

İnflamatuar uyaranlara akut faz reaktan yanıtının seyri Gabay C. Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340(6):448-4

C-reaktif protein Aktive granülositlerden salınan IL-6 yanıt olarak karaciğerde sentezlenir S. Pneumoniae, c-polisakkariti ile insolubl kompleks Serum düzeyi 6-8 saat içerisinde artar ve pik düzey 24 saat içerisinde oluşur CRP yanıtındaki tipik gecikmiş yanıt nedeniyle, doğumdan hemen sonra duyarlılığı düşüktür. Doğumdan 6-12 saat sonra düzeyinin belirlenmesi duyarlılığını dramatik olarak artırmaktadır

C-reaktif protein Benitz ve ark.* Doğumdan 8-24 saat sonra ve ilk örnekten 24 saat sonra alınan 2 normal CRP değerinin kültür pozitif erken neonatal sepsis için negatif prediktif değerinin %99,7 negatif olasılık oranının 0,15 olduğunu bildirmişleridir *Benitz WE, Han MY, Madan A, Ramachandra P. Serial serum C-reactive protein levels in the diagnosis of neonatal infection. Pediatrics. 1998;102(4).

C-reaktif protein Yüksek CRP düzeylerinin normalizasyonunun monitörize edilmesi tedavi süresinin belirlenmesinde kullanılabileceği bazı çalışmalarda gösterilmekle birlikte bu öneri için kanıtlar yetersizdir Ehl S, Gering B, Bartmann P, et al. C-reactive protein is a useful marker for guiding duration of antibiotic therapy in suspected neonatal bacterial infection. Pediatrics 1997;99(2):216–21.

C-reaktif protein Bakteriyel infeksiyonlar dışında bir çok durum CRP artışıyla ilişkilidir Viral infeksiyonlar Travmatik veya iskemik doku hasarı Hemoliz Mekonyum aspirasyonuna bağlı pnömonitis

Prokalsitonin Karaciğer ve makrofajlar tarafından sentezlenir Bakteriyel ürünlerle temas sonrası 2 saat içerisinde serum seviyesi artmaya başlar ve 12 saat içerisinde pik yapar Prokalsitonin, C-reaktif preoteinden daha hızlı yanıt verdiğinden erken sepsis tanısında alternatif olabileceği düşünülmekle birlikte,

Prokalsitonin Prokalsitonin seviyelerinin sağlıklı infantlarda doğumdan sonra fizyolojik bir artış gösterdiği ve 24-36 saatte pik yaptığı ve daha sonra azaldığı gösterilmiştir Sachse C, Dressler F, Henkel E. Increased serum procalcitonin in newborn infants without infection. Clin Chem 1998;44(6 Pt 1):1343–4. prokalsitonin doğumdan sonraki ilk 48 saatteki 95. persantil değerleri Doğumda 0,7 ng/ml 24.saatte 20 ng/ml 48 saatte 2 ng/ml Chiesa C, Panero A, Rossi N, et al. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin Infect Dis 1998;26(3):664–72.

Prokalsitonin Chiesa ve ark. prokalsitonin postnatal yaşa özgü referans değerlerini kullandıkları çalışmada, erken neonatal sepsisin saptanması için sensitivitesini %92,6, spesifisitesini %97,5 Bununla birlikte yüksek Prokalsitonin seviyelerinin postnatal ilk 6 saatte sensitivitesi ise %50’dir Chiesa C, Pellegrini G, Panero A, et al. C-reactive protein, interleukin-6, and procalcitonin in the immediate postnatal period: influence of illness severity, risk status, antenatal and perinatal complications, and infection. Clin Chem 2003; 49(1):60–8.

Prokalsitonin Prematüre yenidoğanlarda da prokalsitonin düzeylerinde doğum sonrası benzer bir artış görülür, yaklaşık 28. saatte pik düzeyler term yenidoğanlarla kıyaslandığında daha düşüktür Turner D, Hammerman C, Rudensky B, et al. Procalcitonin in preterm infants during the first few days of life: introducing an age related nomogram. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006;91(4):F283–6. Resch ve ark. Postnatal 0-12 saatlik yenidoğanlar arasında cutoff değer 6 ng/ml alındığında duyarlılık %77, özgüllük %91 olarak bulmuşlardır Resch B, Gusenleitner W, Muller WD. Procalcitonin and interleukin-6 in the diagnosis of early-onset sepsis of the neonate. Acta Paediatr 2003;92(2):243–5.

Prokalsitonin Postnatal ilk saatlerdeki neonatal sepsis için düşük duyarlılığı Yaşa özgü farklı normal değerlerin olması Erken neonatal sepsisi dışlayan veya doğrulayan optimal eşik değerin tespit edilememiş olması Hasta yenidoğanlarda bir çok non enfeksiyöz durumda artan prokalsitonin seviyeleri kullanımını kısıtlamaktadır Respratuar distress sendromu Hemodinamik instabilite Asfiksi İntrakranial hemoraji Pnömotoraks Resusitasyon

DİĞER TARAMA TESTLERİ Proinflamatuar sitokin düzeyleri; IL-1β, IL- 6, IL-8, sIL2R, TNF-α (IL-6/IL-8 düzeyi > 70 pg/ml olması sepsis varlığını destekler) Nötrofillerde flowsitometrik olarak CD- 64 ve CD-11 ekspresyonunun gösterilmesi inflamatuar belirteçlerin kombinasyonuyla sepsis tanısında duyarlılık ve özgüllüğün arttığı bir çok farklı çalışmada gösterilmiştir

Sepsis tarama testleri Genel olarak tüm sepsis tarama testlerinin pozitif prediktif değeri düşük, negatif prediktif değeri yüksektir. Sepsis tarama testleri “yüksek riskli” sağlıklı görünen yenidoğanların antimikrobiyal tedavisinin kesilmesi veya tedavi verilmemesine karar vermede değerli olabilir* *Management of neonates With suspected or proven early onset bacterial sepsis Richard A. Polin and the COMMİTTEE ON FETUS AND NEWBORN .2012

Kan Kültürü Sepsis tanısında “gold standart” Uygun dezenfeksiyon sonrası arteriyal veya venöz ponksiyon Yeni yerleştirilmiş intravenöz veya umblikal kateter 1-3 CFU/ml düşük bakteriyemili olguların saptanabilmesi için (neonatal sepsisli infantların yaklaşık 1/3) tek bir kan kültür şişesi için en az 1 ml örnek alınmalıdır Aerobik kültür Farklı bölgelerden, çok sayıda kültür önerilmemektedir Otomatik radiometrik yöntemle çalışılan kan kültüründe en erken 8 saat içerisinde üreme tespit edilebilir

Neonatal sepsis; kültürler Erken neonatal sepsis şüphesinde idrar kültürü alınması önerilmemektedir Gastrik aspiratın lökosit varlığı yönünden incelenmesi ve gram boyaması rutin çalışmalarda önerilmemektedir Aksiller, kasık, dış kulak yolundan alınan yüzeyel sürüntü kültürlerinin positif prediktif değeri düşüktür Endotrakeal tüpün yerleştirilmesinden hemen sonra alınan trakeal aspiratın kültür ve gram boyaması rutin çalışmalarda önerilmemektedir

Lomber ponksiyon Erken neonatal sepsis şüphesi olan yenidoğanlara lomber poksiyon yapılması tarışmalı olmakla birlikte Aşağıdaki durumların varlığında erken neonatal sepsiste lomber ponksiyon yapılması önerilmektedir*; Pozitif kan kültürü Klinik seyir veya laboratuar verileri kuvvetle bakteriyel sepsisi düşündürüyorsa Antimikrobiyal tedavi altında kötüleşme *Management of neonates With suspected or proven early onset bacterial sepsis Richard A. Polin and the COMMİTTEE ON FETUS AND NEWBORN .2012

DİĞER TANISAL TESTLER 16 S-rRNA PCR Prokaryotik organizmalara özgü ribozomal RNA’nın polimeraz zincir reaksiyonuyla tespiti Kan kültürün göre çok hızlı sonuç; yaklaşık 6 saat İntrapartum antibiyoterapi alan anne bebekleri gibi nonviyabl mikroorganizmaların tespit edilebilmesi Kültüre edilmeyen veya zor üretilen patojenlerin tespiti Kontaminasyon “false pozitif” sonuçlara sebep olan önemli bir problem

DİĞER TANISAL TESTLER 23 çalışmanın metaanalizde 16 S rRNA-PCR’ın neonatal sepsis tanısında sensitivitesinin %90 (%95 CI:0,78-,95), spesifisitesinin %96 (%95 CI:0,94-0,97) olduğunu bildirilmiştir* *Pammi M et all. Molecular assays in the diagnosis of neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis. Pediatrics 2011;128(4):973-85.

ŞÜPHELİ ERKEN NEONATAL SEPSİSTE TEDAVİ Başlangıç tedavisi için genellikle Ampisilin ve Aminoglikozid kombinasyonu kullanılır Bu kombinasyon GBS ve L. Monocytogenes’e karşı sinberjistik etki sağlar 3. kuşak sefalosporinler aminoglikozidlere alternatif olabilmekle birlikte sefotaksime karşı hızlı gelişen direnç, özellikle Klepsiella Aşırı/uzamış 3. kuşak sefalosporinler, invaziv Candidiazis riskini arttırır

Tedavi süreleri, odak gösterilemeyen bakteriyemide genel olarak 10 gün GBS atfedilen Komplike olmayan menenjitte 14 gün GBS, diğer fokal enfeksiyonlarında (serebrit, osteomyelit, endokardit) daha uzun tedavi süreleri gerekmektedir Gram negatif menenjit, minimum 21 gün veya negatif kültür sonucundan sonra 14 gün

Prematürite ve diğer risk faktörleri olan bir çok gebe ante-intrapartum antibiyotik tedavisi almakta Postnatal alınan kan kültürlerinde etken üretilememekte (false-negatif) Bu durumda tedavi süresi klinik durum ve risk faktörleri değerlendirilerek, antimikrobiyal tedavi süreleri uzatılabilir

Cordero ve Ayers 1000 gr altı 695 yenidoğanda negatif kan kültürüyle birlikte ortalama antibiyotik tedavi süresinin 5±3 gün olduğunu bildirmişlerdir* Cotten ve ark. Süpheli erken neonatal sepsiste, kan kültürü negatif iken uzamış antibiyotik tedavisinin (>5 gün) geç başlangıçlı sepsis NEC ve ölüm riskini arttırdığını bildirmiştir** *Cordero L, Ayers LW. Duration of empiric antibiotics for suspected early-onset sepsis in extremely low birth weight infants. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24(9): 662–666 ** Cotten CM, Taylor S, Stoll B, et al; NICHD Neonatal Research Network. Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death for extremely low birth weight infants. Pediatrics. 2009;123(1):58–66

Erken neonatal sepsis önleme stratejileri; intrapartum antimiktobiyal tedavi aşağıdaki durumlarda endikedir Pozitif antenatal kültür veya moleküler test ile GBS saptanması (sancısız sezeryan doğum ve membran rüptürü olmaması dışında) <37 gestasyon haftası ve maternal kolanizasyon durumunun bilinmemesi, >18 saat membran rüptürü, Maternal ateş >38 C GBS bakteriürisi İnvaziv GBS hastalığı geçiren kardeş öyküsü

Sepsis için risk faktörleri olan <37 haftalık asemptomatik yenidoğanların değerlendirilmesi

Sepsis için risk faktörleri olan (korioamnionit) ≥37 haftalık asemptomatik yenidoğanların değerlendirilmesi

Sepsis için risk faktörleri olan (korioamnionit harici) ≥37 haftalık asemptomatik yenidoğanların değerlendirilmesi

SEPSİS TEDAVİ Geç neonatal sepsis tedavisi; Geç neonatal sepsisin menenjit ile birlikteliği sıktır Antibiyotik seçiminde BOS penetrasyonu iyi olmalıdır Genellikle Ampisilin ve sefotaksim kombinasyonu ile başlangıç tedavisi önerilmektedir

SEPSİS TEDAVİ Nazokomiyal kaynaklı enfeksiyonlarda, koagulaz negatif stafilakokkar (KNS), enterekoklar, gram negatif enterik bakteriler (ilaç resistan suşlar) ve funguslar sıklıkla rol oynar Tedavi seçiminde, izole edilen yaygın görülen nazokomiyal patojenlerin duyarlılık profili ve ilave risk faktörleri dikkate alınmalıdır

SEPSİS TEDAVİ Sefotaksime karşı çok hızlı bakteriyel rezistans geliştiği Virulan geç başlangıçlı patojenler; E.Coli dışı Enterobacteriaceae (%75), Pseudomonas spp (%46) sıklıkla sefotaksime dirençlidir Diğer sık görülen patojenlerden, Enterecoccus spp, Acinetobacter spp ve Listeria monocytogenes sefotaksim duyarlı değildir Nazokomiyal kaynaklı yenidoğan sepsisinde Sefotaksim ampirik tedavi seçiminde yer almamalıdır* *Tripathi N et all. Antibiotic use and misuse in the neonatal intensive care unit. Clin Perinatol 2012;39:61-68

NEONATAL SEPSİS ADJUVAN TEDAVİLER William Tarnow-Mordi, Sourabh Dutta.Adjunctive İmmunologic İnterventions in Neonatal Sepsis. Clin Perinatol 2010:37;481-499

NEONATAL SEPSİS ADJUVAN TEDAVİLER William Tarnow-Mordi, Sourabh Dutta.Adjunctive İmmunologic İnterventions in Neonatal Sepsis. Clin Perinatol 2010:37;481-499

NEONATAL SEPSİS ADJUVAN TEDAVİLER William Tarnow-Mordi, Sourabh Dutta.Adjunctive İmmunologic İnterventions in Neonatal Sepsis. Clin Perinatol 2010:37;481-499

Sepsis uzun dönem sonuçları VLBW infantlar erken neonatal sepsis ile birlikte artmış şiddetli İVH veya PVL. Artan bronkopulmoner displazi sıklığı Hayatta kalan yenidoğanlarda olumsuz uzun dönem sonuçlar açısından artmış risk; Nörogelişimsel gelişme gerilikleri, artan CP insidansı, kognitif fonksiyonlarda gerilik.