Kötü Over Yanıtında Tedavi Seçenekleri Prof Dr Cihat Ünlü, ACIBADEM Universitesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD İstanbul - Türkiye

Tanım - I hCG günü  <3-5 folikül Toplanan oosit sayısı  <3-5 En yüksek E2 düzeyi  <300-500pg/mL Garcia et al., Fertil Steril, 1983 Land et al., Fertil Steril, 1996 Fridstrom et al., Gynecol Endocrnol, 1997 Surrey et al., Fertil Steril, 1998 Rombauts et al., Fertil Steril, 1998 Raga et al., Hum Reprod, 1999

Tanım - II Stimulasyonun 5. günü E2  <100 pg/mL Siklusun 3. günü FSH  >7-15 mIU/mL İleri yaş  >40 1 IVF başarısızlık öyküsü Kullanılan gonadotropinler >44 amp. >300 IU Uzamış stimulasyon süresi Navot et al., Lancet, 1987 Schaker et al., Fertil Steril, 1992 Tooth et al. J Reprod Med, 1996 Schoolcraft et al., Fertil Steril, 1997 Schachter et al., J Assist Reprod Genet, 1997 Karande et al., Fertil Steril, 1997 Faber et al., Fertil Steril, 1998

Kötü Ovaryan Yanıt İnsidans  %9-24 Ovaryan yaşlanmanın ilk belirtisi Keay, Br J Obstet Gynecol, 1997 Beckers, Fertil Steril, 2002 De Boer, Fertil Steril, 2002 Nikolau, Human Reprodution, 2002

Etyoloji Azalmış over rezervi (Yaş, Endometriosiz, Cerrahi, Kemo-radyoterapi, İmmünolojik hast.) Granuloza hücrelerinde azalmış FSH reseptör sayısı FSH bağlanması sonrası defektif sinyal iletimi Foliküler sıvıda FSH reseptör bağlanma inhibitörünün varlığı Gonadotropinlerin yayılımını sağlayan vasküler ağın yetersizliği Granüloza hücre otoantikorlarının varlığı  “gonadotropin surge attenuating faktör” (GnSAF) biyoaktivitesi

Fonksiyonel Ovaryan Rezerv Her zaman kronolojik yaş ile korele değil Genç hastalarda hızlanmış folikül kaybı Kronolojik yaşa göre azalmış fonksiyonel germ hücre kapasitesi Faddy et al., Hum Reprod, 1992 Fujine et al., Hum Reprod, 1996 Lim et al. Fertil Steril, 1997 Sutter, Fertil Steril, 2003

Prediksiyon Testleri 3. gün FSH 12-15mIU/mL 2-3. gün E2  30-75pg/mL 2-3. gün inhibin B  <45pg/mL İleri yaş  FSH/LH (>3-5)  Foliküler sıvı IGF-I  GnSAF üretimi  Serum antimüllerian hormon

Kötü over yanıtını önceden %100 güvenilirlik ile tahmin edebilecek bir test yoktur En ideal test ovaryan stimulasyona karşı overlerin verdiği yanıttır

Kötü Over Yanıtına Sahip Hastalar Granuloza hücreleri - Kültürde sağkalım oranları  -  steroid salınımı -  mitotik indeks -  IGF-I ve II üretimi -  a-inhibin salınımı

Kötü Over Yanıtı – Oosit Kantitatif değişiklikler ?? Kalitatif değişiklikler ?? Erken menopoz  (x8-11) Farklı stimulasyon rejimleri ne kadar başarılı?

Spontan Takip ile Gebelik? %10  2-12 yıl Baram, J Physchom Obstet Gyencol, 1998 Bryson, Hum Fertil, 2000

Tedavi Seçenekleri Gonodotropin Doz veya Tip Gonadotropin dozunu arttırmak r-FSH r-LH eklenmesi Senkronizasyon ve Erken Recruitment Luteal FSH (Geç Luteal) Luteal E2 (Geç Luteal) Luteal GnRH antagonist OKs ön tedavi Down Regülasyon Methodları GnRH-a Flare up Mikrodoz GnRH-a flare GnRH-a stop protokolleri GnRH antagonistleri Doğal Siklus

Tedavi Seçenekleri Ko-Treatment Modelleri Yeni Ajanların Kulllanımı GH Eklenmesi Deksametazon Eklenmesi Testosteron supplementasyonu İndüksiyon ajanları eklenmesi Yeni Ajanların Kulllanımı Aromataz İnhibitörleri Yardımcı Methodlar ve Laboratuar Yöntemleri In vitro matürasyon (FSH ve hCG priming) Assisted hatching Preimplantasyon aneuploidi taraması

Yüksek Doz Gonadotropin Yazar Yıl Kriterler Doz (IU/mL) Sonuç Karende 1990 - FSH>15 - IVF başarısızlık öyküsü 450 (-) Hoffman* 1989 IVF başarısızlık öyküsü 450 vs. 300  İptal oranları  Klinik gebelik Van Hooff † 1993 Estradiol USG 225 vs. 450 Land 1996 -  Oosit #  gebelik oranı Crosignani  Foliküler gelişim * Randomize prospektif çalışma, retrospektif kontrol † Randomize prospektif çalışma

Randomize Prospektif Çalışma hMG 225450 IU/mL (siklusun 5. günü) - Over yanıtında artış sağlamıyor - Folliküler recruitment geç luteal ya da erken folikülür fazda gerçekleşmektedir Von Hooff, Hum Reprod, 1993

Randomize Prospektif Çalışma NETA (10mg/gün)  14 gün tedavi 100 g triptorelin (1.gün)  25 g (3.gün) Saf FSH 3. gün Randomizasyon 300 IU/mL 150 IU/mL 450 IU/gün FSH sabit doz  İptal oranları = Benzer gebelik oranları  Gonadotropin kullanımı Cedrin-Durnerin et al., Fertil Steril, 2000

Poor Responder: Optimal Gonadotropin Dozu > 300 IU/gün FSH Etkinlik/Yarar : Minimal yada Etki yok 1 Sistematik Review (Tarlatzis 2003) Yüksek doz çalışmalar tutarsız (Birkaç RKÇ minimal yarar veya etki yok !) Randomize Kontrollü Çalışma Etki yok---- Van Hoof (1993), Rombaoust (1998), Cedrin Dunerin (2000) Gebelik Oranları benzer, Toplanan oosit ve follikül sayısı yüksek----Garcia-Velasco (2000), Akman (2001) Gebelik Oranları, Toplanan oosit ve follikül sayısı benzer---- Goswami (2004) Let vs Yüksek doz FSH 9 Prospektif Kontrolsüz Çalışma---- Etkindir, Outcome iyi cevap veren hasta ile aynı 8 Retrospektif Çalışma----- Fazla yarar yok 5 Review----- Sistematik Review ile aynı sonuçlar Siristanidis & Hamilton 2007

Rekombinant FSH Normal yanıt veren hastalarda r-FSH ile daha iyi sonuçlar; Granüloza hc. FSH’a duyarlılık artışı Kötü yanıt veren hastalarda r-FSH oosit ve embriyo kalitesini arttırır mı??? Daya ve Ganby, Cochrane Review, 2000 Out, Hum Reprod Update, 1996

Rekombinant FSH vs Uriner FSH Artmış Gebelik Oranları Artmış Toplanan Oosit Sayısı Düşük İptal Oranları LH eklenmesi ile daha iyi sonuçlar hMG’ye belirgin üstünlüğü yok Raga , Hum Reprod 1999 De Placido, Hum Reprod, 2001 Ng EH, Hum Reprod, 2001 Westergaard Fertil Steril, 2001 Gordon, Fertil Steril, 2001 Gleicher , Human Reprod, 2003

r-LH Eklenmesi: Poor Response 84 Poor Responder, Randomize Prospektif Grup A / D7-10 150 IU, D11-14 75 IU/gün r-LH D1-6 r-FSH 375 IU/gün, D7-14 r- FSH 300 IU Grup B / Follikül ve Toplanan Oosit Sayısı, Transfer Edilen Embryo Sayısı, Embryo Kalitesi Gebelik Oranları İmplantasyon Oranları Fark Yok Barrenetxea, 2008

Folliküler Senkronizasyon ve Erken Recruitment Window Geç luteal fazda “Erken Recruitment” Luteal FSH Desteği Folliküler Senkronizasyon ve Luteoliz Luteal Östrojen Desteği Luteal fazda GnRH antagonist uygulaması (Antagonist Sikluslarında)

FSH – Luteal Dönemde Başlama I Prospektif randomize kontrollü çalışma Luteal 25. gün 3. Gün n (siklus) 20 İptal (%) 33 25 Oosit (n) 4.5 6 Gebelik (%) 5 FSH kullanımı (IU) 1950 1500 Stimulasyon süresi (gün) 15 11 FSH : 150 IU/gün Rombauts, Fertil Steril, 1998

FSH – Luteal Dönemde Başlama II Prospektif randomize kontrollü çalışma Long GnRH + Luteal FSH vs Mikrodoz Luteal 21. gün Kontrol n (siklus) 21 20 Oosit (n)* 6.8 3.8 Embryo Transfer (n)* 2.7 1.9 Gebelik (%)* 8 3 D2-hCG FSH kullanımı (IU) 3040 2980 Stimulasyon süresi (gün) 17 11 FSH : 150 IU/gün, * P< 0.05 Kucuk T, JARG, 2007

Luteal Östrojen Desteği (Geç Luteal) 60 Poor responder, 120 IVF siklusu GnRH antagonist veya Mikrodoz flare-up E2 luteal 21- gonadotropin 3.gün 2x2 mg E2 destek grubunda; Peak E2 değeri Matür ve Toplanan oosit sayısı 2PN embryo sayısı D3 >7 hc embryo sayısı Frattarelli, Fertil Steril 2008

Luteal GnRH Antagonist (CRASH) 36 Poor responder, 72 IVF/ICSI siklusu Self-Kontrol( Long Agonist vs CRASH-GnRHant) Sonuçlar; Toplanan Oosit ve Follikül Sayısı Fertilize Oosit Sayısı Kaliteli Embryo Sayısı Transfer Edilen Embryo Sayısı Düşük İptal Oranı Oranlar; % 26 Klinik Gebelik % 19 Canlı Doğum % 18 İmplantasyon Daha İyi Oranlar Humaidan, 2005

OK ile Ön Tedavi OK - Östrojen reseptör sentezinde  - Östrojen reseptör duyarlılığı  GnRH-a rejimi öncesi / Retrospektif Çalışma - İptal oranlarında ? - Gebelik oranlarında ? Lidheim, J Assist Reprod Genet, 1996

Flare-Up Rejimler Teorik Avantalar Ovaryan süpresyon şiddetli değil GnRH reseptörlerinin başlangıç stimulasyonu ile endojen gonadotropin salınımı 

Standart Flare-Up Rejimler Prospektif çalışmalar 1. Buserelin 0.5 mg/gün siklusun ilk 3 günü (ultrashort) İptal=%0, Gebelik=%42.9 Howles, Hum Reprod, 1987 2. 53 poor responder hasta (ultrashort) Oosit sayısı , İptal=%11.3, Gebelik=%29 Padilla, Fertil Steril, 1996 3. Luteal GnRH-a ile karşılaştırmalı çalışma Gebelik=%20.4 vs. %11.7 Toth, J Reprod Med, 1996

Standart Flare-Up Rejimler Prospektif çalışmalar GnRH-a 0.5 mg/gün, siklusun 2. günü hMG 450-600 IU/gün, siklusun 3. günü Oosit  = 10 İptal = %23.4 Gebelik = %13.4 Belirgin avantajı yok Karende, Fertil Steril, 1997

Mikrodoz Flare-Up GnRH-a dozu  Ovaryan süpresyon şiddetli değil

Microdose GnRH-a vs. luteal faz GnRH-a 1200 800 400 -10 -8 -6 -4 -2 0 1 Kontrol Microdose GnRH-a Microdose GnRH-a vs. luteal faz GnRH-a Scott et al. Fertil Steril 1994; 61: 880-5. Estradiol (pg/mL) hCG gününe göre stimulasyon günleri

Mikrodoz Flare-Up Klasik flare rejimlere oranla azalmış LH ve androjen salınımı OK ile ön tedavi 20-40mg bid GnRH-a3. gün Gonadotropin  5. gün  oosit sayısı İptal oranları  Gebelik oranları  Scott ve Navot , Fertil Steril, 1994 Schoolcraft, Fertil Steril, 1997 Surrey, Fertil Steril, 1998 Leondires, Fertil Sterili 1999

Flare rejimi + L-arginine (NO öncülü)-16 mg / d p.o. Aynı hMG / FSH doz ve süresi Artmış oosit sayısı Standart flare-up rejimlere oranla azalmış iptal oranları Battaglia, Hum Reprod, 1999

GnRH-a Stop Protokolleri Midluteal fazda başlanır, mens (ovaryan süpresyon) ile birlikte kesilir Azalmış ovaryan süpresyon  oosit sayısı ?  İptal oranlarında  gebelik oranları ???? Prematür LH salınım oranları  Drinfeld, Fertil Steril, 1999 Garcia-Velasco, Hum Reprod, 2000

GnRH Long - Antagonist GnRH-a Long GnRH-ant n 23 24 İptal (%) 56.5 Prospektif çalışma / kontroller retrospektif n=24 siklus CC 2-5. günler 100mg/gün + gonadotropin 375 IU (ort) Cetrorelix 0.25mg/gün, 6. gün GnRH-a Long GnRH-ant n 23 24 İptal (%) 56.5 29.2 Oosit (n) 4.7 6.4 Gebelik/transfer (%) 10 *P>0.05 Craft, Hum Reprod. 1999

GnRH Antagonist - Flare-up Hasta sayısı 56 53 NS Klinik gebelik (%) 26 12.2 İmplantasyon (%) 10.7 5.9 Devam eden gebelik (%) 23.9 7.3 0.03 Fasouliotis, J Assist Reprod Genet, 2003

GnRH Antagonist – Microdose Flare-up Hasta sayısı (n) 45 - Total Gnd Dozu IU 4200 3675 0.002 Toplanan MII (n) 3.1 4.3 0.001 İmplantasyon (%) 11 22 0.01 Klinik gebelik (%) 15 28 NS Demirol & Gurgan, Fertil Steril , 2008

Down Regülasyon: Poor Response Metaanaliz Topl. Oosit (WMD:95%Cl) Siklus İptali (RR: 95%Cl) PR (RR: 95% Cl) Ongoing PR (RR: 95% CD Stim. Süresi (VMD:95%CI) Agonist long vs agonist short Long lehine Fark yok Long lehine (NS) - Agonist short vs antagonist Short lehine Agonist long vs antagonist Antagonist lehine (NS) Antagonist lehine Agonist stop vs agonist long Stop lehine Antagonist vs no pituiter supp. No Pitüiter supp Lehine Hangi protokol seçilmeli, tutarsız bilgi vermektedir. Khalaf, RBM online 2007

Doğal Siklus Çoğunda self kontrol çalışmalar Daha az invaziv, Daha düşük maliyet, Oosit Toplama yüzdesi % 48-82 Ongoing PR % 2-18 (% 9) Bassil, 1999 Feldman, 2001 Bar Hava, 2000

Doğal Siklus vs Mikrodoz * p<0.05 n Siklus ET (n) PR (%) IR (%) Abort (%)* Transfer (%) Natural cycle 59 114 1 14.9 28 41 KOH+Mikrodoz 70 101 1.8 10.1 5.5 14 63 Morgia, Fertil Steril 2004

GH Eklenmesi: Poor Responder 4-12 IU/gün, gonadotropinler ile birlikte Ovaryan IGF-1  Gonodotropinlerin granüloza hücreleri üzerindeki etkisi amplifiye olur İbrahim, Fertil Steril, 1991

GH Eklenmesi: Poor Responder - İlk çalışmalarda (+) etki Hugues, Fertil Steril, 1991 Hughes, Hum Reprod, 1994 Randomize çalışmalar yarar yok Hugues, Fertil Steril, 1991 Hughes, Hum Reprod, 1994 Suikkari, Fertil Steril, 1996 Howles, Hum Reprod, 1999 - Artmış Canlı Doğum Oranı (3 RKÇ; OR 4.37, 95% CI 1.06 to 18.01). - Yan etki yok, ancak tutarsız ve zayıf bilgi. Harper (Cochrane metaanalysis), 2003

GH Eklenmesi: Poor Responder 62 Poor Responder, Prospektif Randomize Grup A / Long GnRH analog + GH 4mg (12IU) Grup B / Long GnRH analog Kucuk T, 2008 40 Poor Responder, Prospektif Randomize Grup A / Long GnRH analog + GH 4mg (12IU) + düşük doz asprin Grup B / Long GnRH analog Guan, 2007 ARTAR DEĞİŞMEZ Toplanan ve Matür Oosit, Fertilizasyon Oranları Peak E2 Gebelik Oranı İmplantasyon Oranı

Deksametazon GH  = IGF-1  Endometriumda immünmodulasyon 1mg/gün  normal yanıt veren hastalarda azalmış iptal oranları Smith, Fertil Sterili 2000 Polak de Fried, Hum Reprod, 1993 Miell, J Endocrinol, 1993 Keay, Hum Reprod, 2001

Testosteron Supplementasyonu:Poor response Çalışma Tipi n Supp Süre Etki Massin, 2006 RKÇ 49 15 gün Yok Balasch, 2006 Self Kontrol 25 5 gün Artmış Toplanan oosit, Embryo Sayısı, PR (%30) Fabreques, 2008 62 Düşük Over Yanıtı Az, Topl. Oosit Yüksek Massin, Hum Reprod 2006 Balasch, Hum Reprod 2006 Fabreques, Hum Reprod 2008

Aromataz İnhibitörleri: Poor Response Letrozol D 3-7, 2.5 mg gün Kullanılan FSH dozu düşer, > 18 mm follikül sayısı artar Peak E2 düşer Mitwally & Casper 2002 Granüloza hc FSH duyarlılığı artar, Androjen düzeyleri artar, IGF-1 düaeyi artar

Aromataz İnhibitörleri + FSH vs Mikrodoz + FSH Antagonist vs Mikrodoz Çalışma Tipi n lehine Etki Schoolcraft, 2007 Prospektif Kontrollü 534 Yüksek Ongoing PR Daha iyi Implantasyon Yarali, 2006 Retrospektif Vaka Kontrollü 885 Antagonist Düşük Stim. Süresi, Artmış Fertilizasyon Oranı Artmış Grade A Embryo transfer Karşılaştırılır PR Schoolcraft, Fertil Steril 2007 Yaralı, Fertil Steril 2008

Kötü Over Yanıtında IVM The cases indicate that immature oocytes retrieved from poor responders in stimulated IVF cycles can be matured and fertilized in vitro and produce live births. Our results suggest that in vitro maturation may be a viable alternative to cancellation of the IVF cycles in poor responders to conventional stimulation IVF cycles. xxxxxsedcrtfvgb jnkml, 49

Kötü Over Yanıtında IVM Oosit Retrieval öncesi hCG priming var 10 000 IU hCG 38 sa önce Artmış IVM gebelik oranları hCG priming yok Chian RC, et al. Fertil Steril 1999 Chian RC, et al. Hum Reprod 2000 Son WY, et al. Hum Reprod 2002 xxxxxsedcrtfvgb jnkml, 50

Sonuç I > 300 IU FSH dozları etkin Prospektif Çalışmalara göre görülmektedir, ancak RKÇ desteklemez. r-FSH etkin olabilir, R-LH eklenmesi faydalı görülmemektedir, Luteal FSH ön tedavisi halen tartışmalıdır, ancak fayda getirebilir Luteal E2 ve GnRH antagonist faydalı olabilir,

Sonuç II OKs ön tedavisinin etkin halen ispatlanmamıştır, Optimal Down Regülasyon şeması yoktur, ancak GnRH antagonist ve Mikrodoz oturmuş şemalardır GH eklenmesi yarar sağlayabilir, Deksametazon eklenmesi fayda getirebilir Testosteron supplementasyonu ümit vaad etmektedir Aromataz inhibitörlerinin etkinliği tartışmalıdır, İVM bir seçenek olabilir.