Küçük Damar Vaskülitleri Dr. Melike Tuğrul

Pediatrik Küçük Damar Vaskülitleri ANCA (anti-nötrofil sitoplazmik antikor) ilişkili vaskülitler Wegener Granulomatozu Mikroskopik polianjitis Böbreğe sınırlı vaskülitler Churg-Strauss Send. HSP Kutanöz lökositoklastik vaskülitler, essansiyel kriyoglobulinemik vaskülitler, Behçet hastalığı, Cogan send., vs…

Henoch-Schönlein Purpurası (HSP)

HSP Tanım & Ig A ağırlıklı immun depositler→küçük damar Çocukluk çağı sistemik vaskülitleri- en sık Deri Bağırsak Glomerul & Artrit/artralji

HSP Tanım “Alt ekstremite ağırlıklı peteşi/purpura” + aşağıdakilerden biri: →Karın ağrısı →Ig A depositlerinin yoğunlukta olduğu tipik lökositoklastik vaskülit veya proliferatif glomerulonefrit histopoatolojisinin gösterilmesi →Artrit/artralji →Renal tutulum (proteinüri/hematüri)

Atipik dağılımlı purpura Bx “3-10 yaş”

HSP Yıllık İnsidens 1.1 milyon çocuk (<17 yaş) 20.4:100000 (UK) 24:100000 (Hindistan) 17.8:100000 (Kafkas) 6.2:100000 (Siyah) Hollanda & Çek Cumhuriyeti 6.1-10.2: 100000 12.9:100000 Gardner-Medwin JM, Dolezalova P, Cummins C, Southwood TR (2002) Incidence of Henoch-Schönlein purpura, Kawasaki disease, and rare vasculitides in children of different ethnic origins. Yang YH, Hung CF, Hsu CR, Wang LC, Chuang YH, Lin YT, Chiang BL (2005) A nationwide survey on epidemiological characteristics of childhood Henoch-Schönlein purpura in Taiwan.

HSP Etyopatogenez Enfeksiyöz ajanlar Brogan PA (2007) What’s new in the aetiopathogenesis of vasculitis? Sitokinler ya da enflamatuar yanıt ve endotelyal hücre aktivasyonunu belirleyen hücre adhezyon moleküllerindeki polimorfizm→ yatkınlık, ciddiyet, renal tutulum riski Amoli MM, Thomson W, Hajeer AH, Calvino MC, Garcia-Porrua C, Ollier WE, Gonzalez-Gay MA (2002) Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism is associated with severe renal involvement and renal sequelae in Henoch-Schönlein purpura. Gershoni-Baruch R, Broza Y, Brik R (2003) Prevalence and significance of mutations in the familial Mediterranean fever gene in Henoch-Schönlein purpura. !

HSP Klinik Deri tutulumu: Purpura -simetrik -alt ekstremite ve gluteal bölge -üst ekstremite -karın, göğüs, yüz -…aylar sonra -hafif travma Anjioödem ve ürtiker

HSP Klinik Eklem tutulumu -2/3 -diz, bilek -ağrı, şişlik, hareket kısıtlılığı

HSP Klinik Abdominal semptomlar -3/4 -hafif kolik ileus ve kusmanın eşlik ettiği ciddi karın ağrısı -Hematemez ve melena -intestinal perforasyon ve intussusepsiyon !USG -akut pankreatit

HSP Klinik SSS (serebral vaskülit) Gonadlar (orşit→torsiyon) AC (pulmoner hemoraji)

HSP Klinik ÜSYE → Kırgınlık, ateş Multipl organ tutulumu, progresyon Üreter obstrüksiyonu

HSP Klinik 1/3→ <14 gün 1/3→ 2-4 hafta 1/3→ >4 hafta 1/3→→→→→4ay, renal tutulum!

HSP HSP nefriti %20-61 Birkaç gün, birkaç hafta, 2 ay Dışkıda kan! İzole mikroskopik hematüri, mikroskopik veya makroskopik hematüri ile beraber proteinüri, akut nefritik send. (hematüri+hipertansiyon/ artmış plazma kreatinini/oligüri’den en az ikisi), nefrotik send. (genelde mikroskopik hematüri ile beraber), miks nefritik-nefrotik send. tablosu.

HSP Tanı Klinik (tipik döküntü, karın ağrısı, artralji/artrit) Tek laboratuar testi ile tanı münkün değil Kompleman düzeyleri, ANA, koagülasyon fakt→N Ig A (1/2) ANCA Plt (N/ ) Renal fonk, elektrolit

HSP Bx Atipik deri bulgusu/şüpheli ciddi renal tutulum Nötrofil ve mononükleer hücrelerin perivasküler birikiminin görüldüğü lökositoklastik vaskülit Immunofloresan: Ig A & C3 Fokal ve segmental proliferatif glomerulonefrit Rapidly progressif GN

HSP Etyopatogenez IgA1 yapısındaki O-linked glikanlarda galaktoz eksikliği Lau KK, Wyatt RJ, Moldoveanu Z, Tomana M, Julian BA, Hogg RJ, Lee JY, Huang WQ, Mestecky J, Novak J (2007) Serum levels of galactose-deficient IgA in children with IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura. Fact VIII’in hızlı azalması . Gunasekaran TS, Berman J, Gonzalez M (2000) Duodenojejunitis: is it idiopathic or is it Henoch-Schönlein purpura without the purpura? Kawasaki K, Komura H, Nakahara Y, Shiraishi M, Higashida M, Ouchi K (2006) Factor XIII in Henoch-Schönlein purpura with isolated gastrointestinal symptoms. Fakt. VIII replasmanı→ciddi abdominal semptomlar . Kamitsuji H, Tani K, Yasui M, Taniguchi A, Taira K, Tsukada S, Iida Y, Kanki H, Fukui H (1987) Activity of blood coagulation factor XIII as a prognostic indicator in patients with Henoch-Schönlein purpura. Efficacy of factor XIII substitution.

Renal Bx Endikasyonları HSP Renal Bx Endikasyonları Nefritik/nefrotik prezantasyon (acil) Yüksek kreatinin, hipertansiyon veya oligüri (acil) Ağır proteinüri ( idrar albümin/idrar kreatinin >100 mg/mmol)_ 4 hafta boyunca, sabah ilk idrar örneğinde; serum albumininin nefrotik düzeyde olması gerekmez. Persistan proteinüri (azalmayan) 4 hafta sonunda Persistan bozulmuş böbrek fonksiyonu (GFR<80 ml/dk/1.73 m²)

HSP Ayırıcı Tanı Sepsis (meningokok) Diğer sistemik vaskülitler (SLE, PAN, WG, mik. PAN, hipersensitivite vaskülitleri) Kutanöz lökositoklastik vaskülit (artralji) FMF

HSP Tedavi Semptomatik (artropati→istirahat ve analjezi) HSP nefriti � Zaffanello M, Fanos V (2009) Treatment-based literature of Henoch-Schönlein purpura nephritis in childhood

Renal hastalıktan koruyucu HSP Renal hastalıktan koruyucu Abdominal ağrı gibi komplikasyonlardan korunmak için KS kullanımı � Meta-analiz (4 RKÇ): “Başlangıçta prednison tedavisi kulanımı renal tutulum gelişme riski ya da tedavinin 1, 3, 6 ve 12.ayında persiste etmesi açısından plasebo ya da hiç tedavi uygulanmayanlara göre fark göstermez.” Chartapisak W, Opastiraku S, Willis NS, Craig JC, Hodson EM (2009) Prevention and treatment of renal disease in Henoch-Schönlein purpura: a systematic review.

Renal hastalıktan koruyucu HSP Renal hastalıktan koruyucu Koruyucu KS kullanımının HSP nefriti gelişimine karşı koruyuculuğu yoktur. Erken dönemde KS, ciddi ekstrarenal semptomları ve renal tutulumu olanlarda kullanılabilir.

Renal hastalıktan koruyucu HSP Renal hastalıktan koruyucu “2 hafta süresince 1 mg/kg/g prednizon kullanımı (sonraki 2 hafta içinde kesilmesi şeklinde) karın ağrısı ve eklem ağrısı şiddetini azaltır.” Ronkainen J, Koskimies O, Ala-Houhala M, Antikainen M,Merenmies J, Rajantie J, Ormala T, Turtinen J, Nuutinen M (2006) Early prednisone therapy in Henoch-Schönlein purpura: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. “Prednison, renal semptomların gelişiminden korumaz ancak semptomların tedavisinde etkilidir.”→Renal semptomların iyileşmesi prednizon kullananların %61’inde, plasebo grubunda %34

HSP Rapidly progressif GN Glomerüllerin %50’sinden fazlasında kresent olması ve nefrotik düzeyde proteinüri→kötü prognoz “Tek başına siklofosfamidin tedavide yararı yok” Tarshish P, Bernstein J, Edelmann CM Jr (2004) Henoch-Schönlein purpura nephritis: course of disease and efficacy of cyclophosphamide.

HSP Cyc A, azathioprin ve siklofosfamid HSP� Rapidly progressif GN RPGN/Kresentik nefrit→KS+Siklofosfamid±plazmaferez Cyc A, azathioprin ve siklofosfamid HSP� Plazmaferez (14 olgu) Shenoy M, Ognjanovic MV, Coulthard MG (2007) Treating severe Henoch-Schönlein and IgA nephritis with . plasmapheresis alone. RKÇ?

RPGN olmayan HSP nefriti Renal bx<%50 kresent Sub-optimal GFR Ağır proteinüri (nefrotik düzeyde olması şart değil) Güçlü klinik çalışma yok!

RPGN olmayan HSP nefriti KS KS+ siklofosfamid (Bx: diffuz proliferatif lezyon/ skleroz <%50 kresentik değişiklik) »pulse metilprednizolon+oral siklofosfamid ( 2 mg/kg/G) 8 hafta→günlük prednizolon→prednizolon ve azotioprinin alterne kullanımı (toplam 12 ay) Rees L, Webb NJA, Brogan PA (2007) Vasculitis. In: Rees L, Webb NJA, Brogan PA (eds) Paediatric nephrology (Oxford Handbook). Oxford University Press, Oxford, pp 310–313

RPGN olmayan HSP nefriti Kanıt??? ? Nefrotik/nefritik fenotip ACE-İ

HSP Sonuçlar İyileşme Renal tutulum

HSP Sonuçlar →Başlangıçtan ort. 23.4 yıl sonra (78 olgu): Başlangıçta nefritik, nefrotik, nefritik/nefrotik send. olanların %44’ü hipertansif ya da bozulmuş böbrek fonk. Hematüri ile prezente olanların ( proteinüri olsun olmasın) % 82’si normal 7 hastada tamamen iyileşmeden yıllar sonra bozulma 44 full-term gebenin 16’sında aktif böbrek hastalığı olmaksızın proteinüri ve/veya hipertansiyon Goldstein AR, White RH, Akuse R, Chantler C (1992) Long-term follow-up of childhood Henoch-Schönlein nephritis.

Sonuçlar HSP →12 çalışma, 1133 çocuk ( HSP’li çocuklarda uzun dönem böbrek hastalığı) %34 renal tutulum ( %80 izole hematüri ve/veya proteinüri, %20 akut nefrit veya nefrotik send). Renal komplikasyon gelişenlerin %85’i ilk 4 haftada, tamamı ilk 6 ayda. %1.8 persistan renal tutulum (hipertansiyon, azalmış böbrek fonk., nefrotik veya nefritik send.)» İnsidans başlangıçtaki böbrek hastalığının ciddiyetine göre farklılık gösteriyor: izole hematüri ve/veya proteinürisi olanların %5’i, akut nefrit veya nefrotik send. olanların %20’si Narchi H (2005) Risk of long term renal impairment and duration of follow up recommended for Henoch-Schönlein purpura with normal or minimal urinary findings: a systematic review.

HSP Sonuçlar Başlangıçta ciddi renal tutulumu olan ve/veya persistan proteinürisi olan çocukların GFR’leri hastalığın akut döneminden sonraki 1., 3. ve 5. yılda izlenmelidir. Renal fonksiyon ve idrar tahlilinin normalleşmesinden yıllar sonra bildirilen hipertansif vaka örnekleri vardır. Artmış preeklempsi insidansı

HSP Sonuçlar Yıllar sonra tekrarlanan böbrek biyopsi→Ig A » geç renal morbidite Algoet C, Proesmans W (2003) Renal biopsy 2–9 years after Henoch Schönlein purpura. Orta ve ciddi HSP nefritinin tedavisi»güçlü klinik çalışmalara gereksinim √

HSP Renal allograft√ Meulders Q, Pirson Y, Cosyns JP, Squifflet JP, van Ypersele DS (1994) Course of Henoch-Schönlein nephritis after renal transplantation. Report on ten patients and review of the literature. →gerçek rekürrens →HSP/Ig A nefropatisi olmayanlarda Ig A’dan farklılaşmış immun depozitlerin birikimi Webb NJA, Brogan PA, Baildam EM(2003) Renal manifestations of systemic disorders. . In: Webb N, Postlethwaite R (eds) Clinical paediatric nephrology. Rekürrens hızı ? Hasegawa A, Kawamura T, Ito H, Hasegawa O, Ogawa O, Honda M, Ohara T, Hajikano H (1989) Fate of renal grafts with recurrent Henoch-Schönlein purpura nephritis in children.

ANCA (anti-nötrofil sitoplazmik antikor) ilişkili vaskülitler Wegener Granulomatozu Mikroskopik polianjitis Böbreğe sınırlı vaskülitler Churg-Strauss Send.

Böbreğe Sınırlı Vaskülit ANCA ilişkili vaskülitler Böbreğe Sınırlı Vaskülit “İdyopatik kresentrik glomerulonefrit” Sistemik vaskülitlerin ekstra-renal tutulumlarını göstermeden pauci-immun nekrotizan glomerulonefrit Çoğunda ANCA, myeloperoksidaza karşı

ANCA ilişkili vaskülitler Nadir Churg-Strauss Send. daha da nadir. Patogenez: ANCA→sitokin başlı nötrofil→ endotel hücre hasarı ve mononükleer hücrelerin dahil olması ile beraber enflamasyonun hızlı artışı Eksojen faktörler ve genetik yatkınlık√

Wegener Granülomatozu Tanım ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Tanım Chapel-Hill kriterleri Respiratuvar sistemi tutan granülomatöz inflamasyon & küçük ve orta boy damarlarda (kapiller, venül, arteriol ve arter) nekrotizan vaskülit; nekrotizan glomerülonefrit

Wegener Granülomatozu Tanım (6’nın 3’ü) ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Tanım (6’nın 3’ü) Renal tutulum (proteinüri veya hematüri) Pozitif histopatoloji (arter duvarında veya perivasküler ya da ekstravasküler alanda granülomatöz inflamasyon) Üst havayolu tutulumu (burun tıkanıklığı ya da septum perforasyonu, sinüs inflamasyonu) Laringotrakeobronşial tutulum (subglottik, trakeal veya bronşial stenoz) Pulmoner tutulum ( AC grafisi/BT ) ANCA +’liği (immunfloresan veya ELİSA ile proteinaz 3 (PR3)-ANCA veya MPO-ANCA)

Mikroskopik Polianjitis ANCA ilişkili vaskülitler İmmun depozitlerin hiç olmadığı ya da çok az olduğu küçük damarları (kapiller, venül, arteriol) tutan nekrotizan vaskülit Küçük ve orta büyüklükte arterleri tutan nekrotizan arterit Nekrotizan glomerulonefrit Pulmoner kapillerler Klinik olarak WG’dan ayırmak güç. Perinükleer ANCA + hızlı ilerleyen pauci-immun glomerulonefrit

ANCA ilişkili vaskülitler Churg-Strauss Send. Solunum yolunu tutan eozinofilden zengin granülomatöz inflamasyon Küçük ve orta boy damaarları etkileyen nekrotizan vaskülit Astım ve eozinofili ile ilişkili

Wegener Granülomatozu Klinik ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Klinik Vücutta tüm organ sistemlerini etkileyebilmekle beraber tipik olarak üst ve alt solunum yolunu tutar ve glomerolonefritle ilişkilidir. Nekrotizan küçük damar vasküliti olsun olmasın tipik patolojik bulgusu granulomatöz inflamasyondur. Klinik olarak iki formu vardır. Bu iki form tek hastada aynı anda ya da birbirlerini takip eden şekilde görülebilir.

Wegener Granülomatozu Klinik ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Klinik 1)Kronik, lokalize hastalıkla giden granülomatöz form 2)Ciddi pulmoner hemoraji ve/veya RPGN veya diğer ciddi vaskülitik durumların görüldüğü akut küçük damar vasküliti ile giden form ÜSY tutulumunun semptomları epistaksis, kulak ağrısı ve işitme kaybı (iletim tipi ve sensörinöral) Nasal septum tutulumu kartilojinöz kollapsa bu da karakteristik “sandal burnu” deformitesine neden olur (Başlangıçta bulunmayabilir).

Wegener Granülomatozu Klinik ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Klinik Auroskopla burun boşluğunun inspaksiyonunda kanamalı ve krutlu inflamasyon görülebilir. Kronik sinüzit araştırılmalıdır. Granülomatöz inflamasyona bağlı glottik ve subglottik polipler ve/veya geniş ve orta boy havayolu stenozu oluşabilir. ASY tutulumunda santral kavite olsun olmasın granülomatöz pulmoner nodüller görülür.

Multisistemik tutulumlu WG olan 12 yaşındaki kızın toraks BT’si:Pumoner Nodül

Wegener Granülomatozu Klinik ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Klinik Ayrıca çok fazla semptom vermeden, düz AC grafisinde pulmoner gölgeler şeklinde görülebilen pulmoner hemorajinin yanında solunumsal yetmezlik ve yüksek mortaliteye neden olabilen pulmoner kapilleritise bağlı katastrofik pulmoner hemoraji de görülebilir.

Yüksek titreli PR3-ANCA +liği olan 13 yaşındaki WG’lü kıza ait AC grafisinde diffüz pulmoner hemoraji

Wegener Granülomatozu Klinik ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Klinik Tipik renal lezyon; pauci-immun kresentik glomerüler değişikliklerin görüldüğü fokal segmental nekrotizan glomerülonefrittir. 12 yaşında kız

Wegener Granülomatozu Klinik ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Klinik Diğer bulgular; granülomlu orbital tutulum, retinal vaskülit, doku kaybı ile giden periferal gangren ve deri, bağırsak, kalp, SSS ve/veya periferal sinir (mononöritis multipleks), tükrük bezi, gonadlar ve meme vaskülitidir. Kırgınlık, ateş, kilo kaybı veya büyüme geriliği, artralji ve artrit gibi nonspesifik semptomlar da sıktır.

Wegener Granülomatozu 16 yaşında WG’lü kız MR:heriki orbitanın superiolateral çeyreğindeki yumuşak doku lezyonları Aynı hastanın orbital bx: Damar duvarlarının fibrinoid nekrozu ile beraber perivasküler granülomatöz inflamasyon

Wegener Granülomatozu Klinik ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Klinik Yayınlanmış 17 olguluk bir seride sistem tutulumları: Solunum sistemi % 87 Böbrekler % 53 Sinüsler % 35 Eklemler %53 Gözler % 53 Sinir sistemi % 12 Deri % 53 Belostotsky VM, Shah V, Dillon MJ (2002) Clinical features in 17 paediatric patients with Wegener granulomatosis.

Wegener Granülomatozu Klinik ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Klinik Akikusa JD, Schneider R, Harvey EA, Hebert D, Thorner PS, Laxer RM, Silverman ED (2007) Clinical features and outcome of pediatric Wegener’s granulomatosis. Bir başka yayında ilk tanı anında renal tutulum daha yüksek oranda (22/25) bildirilmiştir. Renal bozukluğun görüldüğü 11 vakadan ancak 1 tanesinde tedavi ile renal fonksiyonlarda düzelme görülmüştür. WG’da renal tutulum artan yaşla beraber arttığından pediatrik WG’da renal tutulumla ilgili farklı sayısal bilgiler bundan kaynaklanıyor olabilir.

Mikroskopik Polianjitis ANCA ilişkili vaskülitler Başlangıçta “PAN’nın mikroskopik formu” Başkaları çok daha uzun zaman önce mikroskopik ve klasik PAN arasındaki klinik farklılıkları tanımlamış olsalar dahi “MPA” terimi ilk 1994 Chapel-Hill konsensusunda küçük damar vaskülitlerini klasik PAN’dan ayırmak için kullanıldı. Tipik klinik görünüm RPGN ve alveoler hemoraji

Mikroskopik Polianjitis ANCA ilişkili vaskülitler Erişkinde %75-80 pANCA/MPO-ANCA + MPO-ANCA’nın patojenitesi hayvan modellerinde saptanmıştır. Xiao H, Heeringa P, Hu P, Liu Z, Zhao M, Aratani Y, Maeda N, Falk RJ, Jennette JC (2002) Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific . for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. En az iki vakada etkilenmiş YD’la transplasental geçiş gösterilmiştir. Bansal PJ, Tobin MC (2004) Neonatal microscopic . polyangiitis secondary to transfer of maternal myeloperoxidase-antineutrophil . cytoplasmic antibody resulting in neonatal pulmonary hemorrhage and renal . involvement. Schlieben DJ, Korbet SM, Kimura RE, Schwartz MM, Lewis EJ (2005) Pulmonary-renal syndrome in a newborn with placental transmission of ANCAs.

ANCA ilişkili vaskülitler Churg-Strauss Send. ANCA ilişkili vaskülitler 33 çocukluk çağı CSS’lu olgunun ele alındığı bir çaılşmada; tüm hastalarda ciddi eozinofili ve astım tanımlanmış. Yine tüm hastalarda eozinofili ve/veya vaskülitin histolojik kanıtları bulunmuş. Ancak % 25 çocukta ANCA +’liği saptanmış. Zwerina J, Eger G, Englbrecht M, Manger B, Schett G (2008) Churg-Strauss syndrome in childhood: a systematic literature review and clinical comparison with adult patients.

ANCA ilişkili vaskülitler TANI ANCA ilişkili vaskülitler ANCA İndirekt immunfloresan (C-ANCA, P-ANCA) ELISA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) WG→C-ANCA, P-ANCA Mikroskopik PAN ve böbreğe sınırlı vaskülit → P-ANCA, MPO-ANCA

ANCA ilişkili vaskülitler TANI ANCA ilişkili vaskülitler ! ANCA(-)form: WG, MPA, böbreğe sınırlı vaskülit ve CSS Zwerina J, Eger G, Englbrecht M, Manger B, Schett G (2008) Churg-Strauss syndrome in childhood: a systematic literature review and clinical comparison with adult patients. Lindsley CB (2001) Granulomatous vasculitis, giant cell arteritis, and sarcoidosis. In: Cassidy JT, Petty RE (eds) Textbook of pediatric rheumatology

ANCA ilişkili vaskülitler TANI ANCA ilişkili vaskülitler Özellikle renal biyopside ve deri, nasal septum gibi diğer dokularda doku tanısının konması hem tüm ANCA ilişkili vaskülitlerin tanısı hem de tedavi kararı için hastalığın evresini belirlemede önemlidir.

ANCA ilişkili vaskülitler TANI ANCA ilişkili vaskülitler ANCA ANCA’nın tanı için değeri tartışılmazken, hastalık aktivitesinin uzun dönemli izleminde, pek çok WG’lu hastada güvenilmez olması tam olarak anlaşılamamıştır. Bunun olası nedenleri; ANCA’nın saptanmasındaki metodsal yetersizlik, immunsupresif tedavi ile ilişkili olarak ANCA düzeyleri ve hastalık aktivitesi arasındaki parsiyal disosiasyon, henüz WG patogenezinde ANCA’nın kesin rolünün aydınlatılamamış olmasıdır. Jayne D (2009) Review article: Progress of treatment in ANCA associated vasculitis.

ANCA ilişkili vaskülitler TEDAVİ ANCA ilişkili vaskülitler Tedavinin asıl hedefi renal mortalite ve morbidite üzerine etkiler olduğundan tedavi seçeneği renal fonksiyonları korumak üzerine belirlenir. Pediatrik hastalardaki tedavi yaklaşımı erişkine benzer şekilde KS, siklofosfamid (genelde 500-1000 mg/m²/doz iv, 3-4 haftada bir, 6-10 doz ya da 2 mg/kg/gün oral, 2-3 ay) ve plazma değişimi (özellikle pulmoner kapilleritis ve/veya RPGN ̶ “pulmoner-renal send.”) rutin olarak remisyona sokmak amacıyla kullanılmaktadır. Brogan PA, Dillon MJ (2000) The use of immunosuppressive and cytotoxic drugs in non-malignant disease. Wright E, Dillon MJ, Tullus K (2007) Childhood vasculitis and plasma exchange.

ANCA ilişkili vaskülitler TEDAVİ ANCA ilişkili vaskülitler Daha düşük kümülatif doza ve daha düşük nötropenik sepsis insidansına neden olmasından dolayı erişkinde giderek iv pulse siklofosfamid kullanımı, sürekli oral kullanıma tercih edilmeye başlanmıştır. de Groot K, Adu D, Savage CO (2001) The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis: meta-analysis and critical review

ANCA ilişkili vaskülitler TEDAVİ ANCA ilişkili vaskülitler Aynı yaklaşım pediatrik yaş grubu için iyi kanıt olmamasına rağmen çocuklarda da uygulanmaktadır. Remisyonu sürdürebilmek için bu tedaviye düşük doz KS ve azotioprin (1.5-3 mg/kg/gün) ile devam edilir. Dillon MJ (2006) Vasculitis treatment-new therapeutic approaches. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, Ekstrand A, Gaskin G, Gregorini G, de Groot K, Gross W, Hagen EC, Mirapeix E, Pettersson E, Siegert C, Sinico A, Tesar V, Westman K, Pusey C, European Vasculitis Study Group (2003) A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies.

ANCA ilişkili vaskülitler TEDAVİ ANCA ilişkili vaskülitler Hastalığın durumuyla ilgili artmış tromboz riski nedeniyle ampirik olarak anti-koagülan dozda (1-5 mg/kg/gün tek doz) aspirin kullanılabilir. Stassen PM, Derks RP, Kallenberg CG, Stegeman CA (2008) Venous thromboembolism in ANCA-associated vasculitis incidence and risk factors. Sınırlı WG’u olan hastalarda mtx’ın remisyonda rolü olabilir ancak çocuklarda induksiyon içi kullanımı yaygın değildir. de Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, Gross WL, Luqmani R, Jayne DR (2005) Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.

ANCA ilişkili vaskülitler TEDAVİ ANCA ilişkili vaskülitler Özellikle ÜSY tutulumu olan WG’lu hastalarda hem fırsatçı enfeksiyonlara karşı profilaksi amacıyla hem de olası hastalık modifiye ajan olarak co-trimoxazol çoğunlukla tedavi programlarına eklenir. Stegeman CA, Tervaert JW, de Jong PE, Kallenberg CG (1996) Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener’s granulomatosis. Dutch Co- Trimoxazole Wegener Study Group

ANCA ilişkili vaskülitler TEDAVİ ANCA ilişkili vaskülitler İdame tedavisi için öneriler erişkinlerde yapılmış relaps riskinin en temel belirleyicisinin tedavi kesimi olduğu ile ilgili güçlü kanıtların bulunduğu çalışmalara dayandırılmaktadır. Bu verilere göre idame tedavisine uzun yıllar devam edilmelidir. Genel tedavi yaklaşımı olarak osteoporoz, Gİ ülser ve infeksiyonlara karşı proflaksi diğer ek öneriler arasındadır.

ANCA ilişkili vaskülitler TEDAVİ ANCA ilişkili vaskülitler Siklofosfamidin infeksiyonların temel rol oynadığı mortalite ve morbiditeye yol açması ve ilaçlar azaltıldığında ya da kesildiğinde görülen %50 oranında relaps, erişkin ve çocuklarda yeni immunsupresif ve immunmodulatör stratejilerin araştırılmasına neden olmuştur. MMF ve rituximab’ın indüksiyon ve remisyonun idame tedavisinde etkili olduğu erişkinler için bildirilmiş olup tedavinin geliştirilmesi ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.

ANCA ilişkili vaskülitler TEDAVİ ANCA ilişkili vaskülitler EUVAS (European Vasculitis Study Group) MYCYC çalışması→WG ve MPA indüksiyon tedavisinde siklofosfamid ve MMF Çocukların yer aldığı ilk çalışma Alternatif tedaviler (yanıtsız/ toksisite): rituximab, aTNFα (etanercept, infliximab, adalimumab) ve anakinra (rekomb. IL 1 res. antag.) Eleftheriou D, Melo M, Marks SD, Tullus K, Sills J, Cleary G, Dolezalova P, Ozen S, Pilkington C, Woo P, Klein N, Dillon MJ, Brogan PA (2009) Biologic therapy in primary systemic vasculitis of the young.

ANCA ilişkili vaskülitler SONUÇLAR ANCA ilişkili vaskülitler Progresif böbrek yetm. veya agresif respiratuvar tutulum ve tedaviye bağlı komplikasyonlar → mortalite ve morbidite WG; → pediatrik mortalite % 12 →KBY % 40 (33 aylık izlemde tedaviye rağmen) »ilk yılda yüksek mortalite

ANCA ilişkili vaskülitler SONUÇLAR ANCA ilişkili vaskülitler MPA; → pediatrik mortalite %0-14 Ozen S, Anton J, Arisoy N, Bakkaloglu A, Besbas N, Brogan P, Garcia-Consuegra J, Dolezalova P, Dressler F, Duzova A, Ferriani VP, Hilário MO, Ibáñez-Rubio M, Kasapcopur O, Kuis W, Lehman TJ, Nemcova D, Nielsen S, Oliveira SK, Schikler K, Sztajnbok F, Terreri MT, Zulian F, Woo P (2004) Juvenile polyarteritis: results of a multicenter survey of 110 children. Hattori M, Kurayama H, Koitabashi Y (2001) Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis in children. →7 çocuğun 2’sinde son dönem BY, 1’inde KBY ve 4’ünde normal böbrek fonk. Peco-Antic A, Bonaci-Nikolic B, Basta-Jovanovic G, Kostic M, Markovic-Lipkovski J, Nikolic M, Spasojevic B (2006) Childhood microscopic polyangiitis associated with MPO-ANCA.

ANCA ilişkili vaskülitler SONUÇLAR ANCA ilişkili vaskülitler Nekrotizan pauci-immune GN ve ANCA + 31 Japon çocuk→ Tedaviye rağmen düşük renal prognoz 43 aylık izlem: »% 29 terminal dönem BY »% 19.4 azalmış renal fonksiyon »%48.4 normal böbrek fonk.

ANCA ilişkili vaskülitler SONUÇLAR ANCA ilişkili vaskülitler CSS; →%18 mortalite (hastalığa bağlı, tedaviye değil)

SON SÖZ ANCA + vaskülitler ve HSP ile ilgili pediatrik çok merkezli randomize kontrollü çalışmalar acilen gereklidir. Genetik, çevresel faktörler ve konağın immunolojik cevabını da içeren pediatrik küçük damar vaskülitlerinin patogeneziyle ilgili gelecek bilimsel araştırmalar bu hastalıkları daha iyi anlayarak gelecekte yeni terapötik hedeflerin geliştirilmesini sağlayacaktır. Pediatrik küçük damar vaskülitlerini araştıranlar için hastalığa bağlı geç mortalite, kardiyovasküler durum, malignite ve eğitimdeki etkileri cevabını bekleyen sorulardır.

SORULAR HSP için aşağıdakilerden hangisi doğrudur? a)HSP, renal allograftta tekrarlamaz. b) Lezyonlu dokulardan alınan biyopsinin immunolojik boyamasında her zaman Ig A bulunur. c)HSP nadiren enfeksiyonlardan sonra olur. d)Ig A yüksekliği görülebilir.

D

2) Çocuklarda WG için aşağıdakilerden hangisi doğrudur? a)ANCA – ise ekarte edilebilir. b)Serum ANCA düzeyleri hastalığın aktivitesi ile koreledir. c)RKÇ kanıtı olmasada, ciddi hastalığı olanların tedavisinde plasma exchange kullanılmaktadır. d)Rituximab gibi yeni tedaviler, siklofosfamid gibi standart tedavilerin yerini almıştır.

C

3) ANCA + vaskülitlerle ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur? a)Erişkinde WG’de plasma exchange tedavisinin etkinliği kanıtlanmıştır. b)CSSi çocuklarda sadece lökotrien inhibitörleri ile tedavi sonucu oluşur. c)CSS’lu çocukların çoğunda ANCA +’tir. d)Erişkinde WG’de etanercept tedavisinin etkinliği kanıtlanmıştır.

A

4) ANCA + vaskülitlerle ilgili aşağıdakilerden hangisi yanlıştır? a)WG asla aortu tutmaz. b)İv siklofosfamid, daha az toksisitesi nedeniyle oral siklofosfamide tercih edilebilir. c)İv siklofosfamid, MESNA hipersensitivitesi olan hastalara verilebilir. d)Ko-trimoksazol WG’lu solunum yolu tutulumu olan hastalarda relapsı azaltabilir.

A

5)Küçük damar vaskülitleri ile ilgili araştırmalar için aşağıdakilerden hangisi doğrudur? a)Küçük damar vaskülitlerinin tedavisiyle ilgili yeni tedavi çalışmaları çocuklardan önce erişkinlerde yapılmalıdır. b)İyi RKÇ verisi olmaması nedeniyle pediatrik küçük damar vaskülitlerinin tedavisinde rituximab kullanılamamaktadır. c)RKÇ’a göre erken dönemde KS kullanımının , HSP nefritinin başlamasından koruyuculuğu vardır. d)Küçük damar vaskülitlerinin tedavisi için yapılan RKÇ’da Birmingham vaskülit aktivite skorunun kullanımı yararlıdır.

D