Karaciğer malign tümörlerinde kombine (sistemik ve lokal) tedavi planlama stratejisi Dr. Hüseyin Abalı Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD Öğretim Üyesi 21-03-2014 Titanic Deluxe Hotel, Belek-Antalya

İLETİŞİM

Karaciğer Tümörleri Hepatosellüler kanserler Kolanjiyosellüler kanserler Metastatik Kolorektal Kanserler Diğer GI AC Ca Meme Ca

Onkolojide Tedavi Hedefleri Tam şifa Daha uzun yaşam Daha iyi Yaşam Palyasyon Tümör yanıt

Sistemik Tedavi Seçenekleri Kemoterapi Kombine Tek Ajan Biyolojik Ajanlar Sorafenib, sunitinib, imatinib Bevacizumab, trastuzumab Cetuximab/Panitumomab …

Kemoterapi-Biyolojik ajanlar Uygulama Haftada bir 2 Haftada bir 3 Haftada bir Her gün Oral ajanlar

Kemoterapi Toksisiteleri-Zamana Karşı Sayı Hematolojik WBC, Nötrofil, PLT Non-Hematolojik ALT/AST Kreatinin KT uygulama zamanı 7. gün 10. gün 15. gün

İki Tedaviyi Kombine Ederken Kombinasyon yararlı mı? Sinerji var mı? 2+2>4 Aditif mi? 2+2=4 Toksisiteler Artıyor mu? Makul sınırlarda mı?

Lokal ve Sistemik Tedavi Kombinasyonu Hastalıklar Tedavi Modaliteleri HCC Metastatik Kolorektal kanser TAKE, DC BEAD Embolizasyon RFA Radyo-embolizasyon …

TAKE/RF Sonrası Anjiyogenez TAKE sonrasında hipoksi ortaya çıkar HIF artar Buna bağlı VEGF artar Angiyogenez tetiklenir Anjiyogenez hastalık progresyonunu kolaylaştırır Antianjiyojenik bir ajanla kombinasyonu rasyoneldir Girolamo Ranieri et al, World J Gastroenterol 2014 January 14; 20(2): 486-497

HCC

Strategy for staging and treatment assignment in patients diagnosed with HCC (adapted from Bruix et al. [16]). Strategy for staging and treatment assignment in patients diagnosed with HCC (adapted from Bruix et al. [16]). PS, performance status. *Poor liver synthetic function due to tumor involvement of the liver. °Only Child–Pugh A. Verslype C et al. Ann Oncol 2012;23:vii41-vii48 © The Author 2012. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com

TAKE sonrası progresyon geciktirilebilir mi?

HCC Gelişimindeki temel yolaklar ve olası ilaç hedefleri Girolamo Ranieri et al, World J Gastroenterol 2014 January 14; 20(2): 486-497

Hipoksi anjiyogenezi arttırır

TAKE sonrası VEGF artıyor ve kötü prognostik Ju Hyun Shim et al. Cancer Sci 2008; 99: 2037–2044

Sorafenib (Nexavvar) İleri evre HCC’de sağ kalımı arttıran tek ajan Lokal tedaviye uygun olmayan ve kemoterapi sonrası hastalıkta endike Multi-targeted kinase VEGF PDGF-Beta RAF Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al.; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359(4): 378–390 http://www.nexavar-international.com/home/hcp_moa/index.php

TAKE ile Sorafenib Kombine edilebilir mi?

TAKE ve Sorafenib Rasyonel görünüyor Gerçekten 1+1>2 mi? Kombinasyonda yan etkiler makul düzeye kalıyor mu? Edeceksek nasıl kombine edelim?

Stratejiler 1. Aralıklı 2. Sürekli 2. Ardışık TAKE Sorafenib Ara ver Girolamo Ranieri et al, World J Gastroenterol 2014 January 14; 20(2): 486-497

Sürekli kombinasyon Faz I 14 hasta Sorafenib 2x400 mg + 50 mg Doksorubisin/lipiodol iyi tolere edilmiştir Plasma VEGF seviyesi düşmektedir Dufour JF, Oncologist 2010; 15: 1198-1204 [PMID: 21036880 DOI: 10.1634/theoncologist. 2010-0180]

Sürekli Şema kombinasyon Faz II, sürekli şema Faz II, sürekli şema 35 hasta DEB-TACE 1-5 kez uygulama+Sorafenib DCR %95 Yanıt %58 (EASL) Güvenli ve tolerabl 15 hasta Bilirubin ayarlı Doksorubin TACE +Sorafenib Toksisite nedeniyle erken sonlandırılmış %47 Cilt toksisitesi %47 diyare Pawlik et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3960-3967 Sieghart W. Eur Radiol 2012; 22: 1214-1223

Grup 1: ilk 11 hasta aralıklı tedavi Grup 2: Sürekli Tedavi Pawlik et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3960-3967

Pawlik et al, toksisite

Faz II, Aralıklı 50 hasta Konvansiyonel TAKE (doksorubisin)’den 3 gün sonra sorafenib 1-4 kez TAKE Medyan TTP 7.1 ay En sık el ayak sendromu ve trombositopeni nedeniyle ilaç kesilmiş %70 doz modifikasyonu Kabul edilebilir güvenlik Park JW, J Hepatol 2012; 56: 1336-1342

Doksorubisin ve mitomisin ile TAKE TAKE sonrası tam remisyon 80 HCV+ hasta Doksorubisin ve mitomisin ile TAKE TAKE sonrası tam remisyon TAKE’den 30 gün sonra Sorafenib ya da plasebo 1 sonlanım TTP Sansonno D et al, Oncologist 2012; 17: 359-366

Hastaların %73’ünde doz modifikasyonu gerekmiş Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma TTP 5.4 vs 3.7 ay (p=0,525) HR 0,87 (95 CI 0,7-1,09) OS HR 1,06 (p=0,790) Hastaların %73’ünde doz modifikasyonu gerekmiş TACE’den sonra çok geç başlandı? Sorafenib İleri evre HCC N=458 Child A 1-2 TACE >%25 nekroz/küçülme 1-3 ay Plasebo 1 end point :TTP Kudo et al. Eur J Cancer 2011; 47: 2117-2127

TAKE/DEB-TAKE ve sorafenib Devam eden faz III çalışmalar SPACE TACTICS ECOG 1028 TACE2 HeiLivCa Transplant öncesi

RFA/Radyoembolizasyon sonrası Sorafenib SORAMIC çalışması (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT01126645) Devam ediyor

Kolorektal Kanser

İleri Evre Kolorektal kanser KT+hedeflenmiş ajanlar Bevacizumab, aflibercept Regorafenib Moleküler alt gruplara göre tedavi Setuksimab/panitumomab RAS yaban tip: Anti-anjiyojenik tedavi Sağ kalımlar uzamıştır 30 ay Metastazektomilerle ve agresif cerrahilerle halen kür olabilirler %...metastazektomiye uygun

Kolorektal kanser Karaciğer Metastazları Önemli mortalite nedeni %45 hastada %70’i anrezektabl Lokal tedavi katkı sağlayabilir Sistemik ve lokal tedaviler baştan anrezektabl olguları rezektabl hale getirebilir Bu olguların uzun süreli sağ kalımı baştan rezektabl hastalara benzer olabilir

Kolorektal kanserde TAKE Sıklıkla sistemik kemoterapi seçenekleri tükendikten sonra uygulanmış! Potansiyel olarak karaciğer metastazlarını rezektabl hale getirebilir! Tedavinin başlarında kullanılması daha iyi? Sistemik kemoterapi ile birlikte 1 faz I çalışma var!

TAKE ve Kemoterapi+biyolojik ajanlar nasıl kombine edilebilir?

Irinotecan Drug-Eluting Beads in the Treatment of Chemo-Naive Unresectable Colorectal Liver Metastasis with Concomitant Systemic Fluorouracil and Oxaliplatin: Results of Pharmacokinetics and Phase I Trial Yanıtlar Robert C. G. Martin II, J Gastrointest Surg (2012) 16:1531–1538

DEBİRİ-FOLFOX+/-Bev Toksisiteler G 1-2 düzeyinde 4 hasta metastazektomi Patolojik cevap oranı %95 Minimal sistemik irinotekan ve SN-38 maruziyeti Etkin ve uygulanabilir Faz 2 çalışma başlatılmış (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00932438) Robert C. G. Martin II, J Gastrointest Surg (2012) 16:1531–1538

RFA ve Sistemik Kemoterapi

Metastatik kolorektal N=119 Ektra-hepatik hastalık yok Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004) RF + KT (RF’ten 4-8 hafta sonra) KT: FOLFOX+/-Bev (Oxaliplatin, FU, Bevaciumab) Metastatik kolorektal N=119 Ektra-hepatik hastalık yok Unrezektabl karaciğer metastazı KT T. Ruers , Annals of Oncology 23: 2619–2626, 2012

RFA+KT PFS uzuyor, OS farkı yok 16.8 ve 9.9 ay, p=0.025 OS farkı yok 45,3 ve 40 ay (p=0.2) Küçük çalışma KC relapsı RFA kolunda düşük (%45 ve %76, p<0.001) KT toleransı değişmiyor Kombine kolda 1 toksik ölüm PFS T. Ruers , Annals of Oncology 23: 2619–2626, 2012

Radyoembolizasyon ve Sistemik Tedavi

SIRT ve Kapesitabin (oral 5FU) Son 2 ay içinde kapesitabin kullanmış, ya da daha sonra kullanması planlanan hastalarda kontrendikedir!

19 hasta Daha önce 2.9 sıra tedavi Son KT’den 2-4 hafta sonra Artan dozlarda kullanılmış (%70, 85, %100) Toksisiteler makul düzeyde PERCİST yanıt oranı %32 Medyan KC PFS 5.2 ve OS 14 ay

SIRT ve Eşzamanlı KT Seza A Gulec, Am J Clin Oncol 2013;36:455–460

Setuksimab-Bevasizumab kullanılmamış! Tasarım Setuksimab-Bevasizumab kullanılmamış! bir loba SIRTEX, Kaşı loba loba SIRTEX, PET-BT İrinoterkanveya Oxaliplatin İnfuzyon 5FU, 46 saat İrinoterkanveya Oxaliplatin İnfuzyon 5FU, 46 saat İrinoterkanveya Oxaliplatin İnfuzyon 5FU, 46 saat Yanıt varsa FOLFOX veya FOLFİRİ 24 saat önce FOLFOX veya FOLFİRİ 24 saat önce FOLFOX veya FOLFİRİ 20 hasta Kolorektal KC met 18’i FOLFOX, 2’sine FOLFİRİ Seza A Gulec, Am J Clin Oncol 2013;36:455–460

Sonuçlar Seza A Gulec, Am J Clin Oncol 2013;36:455–460

Toksisite Toksik ölüm yok 1 hasta geçici bilirubin yüksekliği 1 hasta Grade 3 gastrik ülser, TPN gerekli olmuş 6 hasta Grade 3 nötropeni 2 hasta Grade 2 nöropati

Sonuçlar Kemo-SIRT kombinasyonu kemo’dan daha iyi Toksisite çok artmıyor. Uygulanabilir Tek kollu küçük bir çalışma Ancak halen standart kemoterapidir. Akut gastrit, pankreatit, kolesistit (kaçarsa!)

Yan etki yönetimi

TAKE-Bulantı/kusma/ağrı İşlem Öncesi İşlem sonrası 2-3 gün Ulcuran 1x50 mg iv Palonosetron (Aloxi) 250 mcg 5-7 gün koruyuculuk Deksametazon 8 mg iv Ağrı kesici Morfin infüzyonu? Fentanyl 200 mcg Midazolam Transdermal fentanyl? (24 saat önceden başlamak gerekir) PPI Deksametazon 2x4 mg Ağrı kesici

Özet İletişim en önemli stratejidir! KC malign tümörlerinde sistemik kemoterapi ve lokal tedavi (TAKE, RFA, SIRT) kombine edilebilir! Biyolojik rasyonel var! Yanı oranı yüksek olduğu için kolorektal kanserde metastazektomiyi arttırabilir. Daha erken dönemde kullanmak daha iyi olabilir İletişim en önemli stratejidir!

Teşekkürler!