BAĞIMLILIĞIN NÖROBİYOLOJİSİ Doç. Dr. Cüneyt Evren

Madde Bağımlılığı Nedir? İlaç niteliğine sahip bir maddenin beyni etkilemesinden kaynaklanan, maddenin keyif verici etkilerini yaşamak veya yokluğundan kaynaklanan sıkıntıyı yaşamamak için, devamlı veya düzenli olarak madde alma arzusu ve bazı davranış bozukluklarıyla karakterize bir BEYİN HASTALIĞIDIR.

Addiction-Dependence (Bağımlılık) Addiction: Aşağıdaki bir ya da daha fazla davranışla karakterize: Zarara (olumsuz sonuçlara) rağmen kullanıma devam etme Kullanım üzerinde kontrol kaybı ya da kompulsif kullanım Aşerme (Craving) Dependence: Organizmanın sadece maddenin varlığında normal işlevini gösterebileceği durum Madde uzaklaştırıldığında (çekilme) fiziksel düzensizlik ile kendini gösterir

Addiction ile ilgili beyin alanları (ödül yolağı) ile dependence ile ilişkili beyin alanları (talamus beyin sapı) farklı. Morfin’e “addicted” olmadan “dependent” olmak mümkün (ancak biri addicted ise muhtemelen dependent’dır); örnek ağrı için morfinle kronik tedavi gören hasta

Ödül Yolu (Reward Pathway) Madde kullanmayı motive eden olumlu pekiştiricilerin (örn. hedonik ya da haz etkisi) nöral yapısı: prefrontal korteks ve mezolimbik ödüllendirme sistemi (nukleus akkumbens [NAc], ventral tegmental alan [VTA] ve arkuat çekirdek) (Nestler ve Malenka 2004)

Kötüye Kullanılan Maddelerin Ventral Tegmental Alan ve Nukleus Akumbens Üzerine Akut Etkisi NAc’de hem D2 (cAMP inhibisyonu) hem de D1 (cAMP aktivasyonu) var, ancak cevapta D2 hakim (reseptör sayısı ya da afinitesi daha fazla) Nikotin Alkol Opiatlar Opiatlar Alkol Tüm kötüye kullanılan maddeler aynı beyin yolunu aktive eder ama farklı mekanizmalarla ve bu yolda farklı nöronları uyararak ya da inhibe ederek Alkol PCP Uyarıcılar Nikotin Kannabinoid VTA NAc Nestler ve Malenka (2004)’den adapte edilmiştir.

Etki Mekanizmaları Kokain taşıyıcı proteinlere bağlanarak sinaps aralığına salınmış nt’lerin (5-HT, DA ve NA’erjik) geri alınımını engeller. Amfetamin DA ve NA’in depo bölgelerden boşaltımı yoluyla salınımlarını başlatır (taşıyıcı proteinlere bağlanma da var) Alkol GABA’erjik nt’lerin inhibitör etkilerini güçlendirme (GABA reseptör duyarlılığını arttırarak) ve glutamaterjik nt’lerin uyarıcı etkisini azaltma (NMDA reseptörlerin yanıtını değiştirerek). NMDA üzerine etki dolaylı olarak diğer nt salınımını değiştirebilir. Nikotin nikotinik kolinerjik reseptörlere etki. Nikotin glutamaterjik aktiviteyi de arttırır, böylelikle VTA DA’erjik nöronların aktivitelerinde artma eğilimi oluşur. Ca/Na

Etki Mekanizmaları Esrar kannabinoid reseptörler üzerinden etki (G protein eşleşmiş cAMP) Eroin opioid reseptörleri (Mü, lampa, kappa) PCP ve ketamin glutamatın NMDA tipi reseptörlerini bloke ederek Benzodiazepin ve barbitüratlar GABA-A reseptör kompleksi üzerinden (GABA’ya afinite ve klor iyonu akımı artar) Halusinojen (LSD) fosfoinositol fosfat (PIP) ikinci haberci sistem ve serotonin 5HT2 reseptörleri Uçucu maddeler nöron membranına zarar vererek Ca iyonunun VTA’ya girmesi (depolarizasyon) DA’erjik veziküllerin salınımı

Alkol Çeşitli Nörotransmitter Sistemleri Etkiler Ventral Tegmental Alan Nucleus Akkumbens Arkuat çekirdekten β-endorfin yolağı Alkol dopamin salınımını arttıran opioid peptidleri salar Alkol glutamat, GABA, dopamine ve endojen opioid sistemleri etkiler. Arkuat çekirdekte β-endorfinlerin salınımı NAc’de dopamin salınmasını uyarır (haz duygusu). Her ikisi doğrudan ve dolaylı VTA’da GABA üretimini baskılar (Gianoulakis 1998). Chao J. Nestler EJ. Annu Rev Med 2004;55:113-132.’den adapte edilmiştir.

Bir çok nöronal sürecin düzenlenmesi Mu reseptörü opiat duyarlı nöronun yüzeyinde bulunur ve etkilerini ikincil haberci sistem siklik adenozin monofosfatı (cAMP) inhibe ederek gösterir. Opioid reseptörleri Akut İyon kanalları Plazma membranı İnhibisyon, nöron içinde çok çeşitli proteinlerin fosforilasyonunda bir seri değişikliğe yol açar. Eroinin reseptörlere bağlanması endojen opioidlere benzer ve yeme ya da seks gibi temel yaşam işlevleri sonrası haz duygusuyla kişileri ödüllendiren aynı biyokimyasal beyin süreçlerini tetikler. Fosforile proteinler Bir çok nöronal sürecin düzenlenmesi Koob & Nestler. The neurobiology of addiction. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 1997;9:482-497.

Tolerans Beynin bir denge sağlama girişimi: Tekrarlayan ve artan dozda madde beyini değiştirir ve beyin madde olduğunda normal, olmadığında anormal işlev görür. Beyin hücreleri dışarıdan maddeye aşamalı olarak daha az cevap verir: Reseptör sayısında azalma, taşıyıcı sayısında artma ve cAMP eşleşmesi (coupling) Tolerans nedeniyle NAc’de DA salınımı azalması normal ödüllendiricilerden (yeme) haz almasını engeller. Mezolimbik ödül sistemine ait VTA beyin hücrelerini uyarmak, NAc’deki cAMP’yi inhibe etmek ve NAc’de aynı miktar dopaminin salınması için daha fazla opioid’e ihtiyaç vardır. Alkole tolerans nöronal ve moleküler seviyede daha komplike değişikliklerdir ve GABA, opioid, DA ve glutamat gibi diğer nörokimyasal sistemleri içerir (Fadda ve Rossetti, 1998).

Kronik Morfin Tolerans, fiziksel bağımlılık Hücre membranı Elektriksel uyarılabilirlik Stoplazma Yoksunluğun bazı yönleri (aşırı sempatik SS aktivasyonu gibi) Lokus seruleus noradrenarjik nöronlarındaki cAMP upregülasyonundan kaynaklanan aşırı uyarılabilirliğe bağlanmıştır. Birçok hücresel sürecin düzenlenmesi Opiyat toleransının, bağımlılığının ve duyarsızlaşmanın bazı şekillerinin altında yatan nöral plastisitede glutamat reseptörleri rol oynar. Değişmiş gen ifadesi Çekirdek Koob & Nestler. The neurobiology of addiction. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 1997;9:482-497.

Beyin Hatırlar Beynin “ödül yolu” dışındaki diğer bölgeleride, iyi (haz verici) duygularla, bu duyguların oluştuğu sıradaki durumları ve çevreyi ilişkilendiren hafıza yaratırlar-koşullanmış ilişkiler İlişkili bu kişiler, yerler veya şeylerle karşılaşıldığında aşerme ortaya çıkar ve kişiyi madde arayışına sürükler Maddeyi hatırlama kortikal uyarıcı sinyale (glutamat) neden olur. (Bağımlılarda aşırı aktif?) VTA istirahat aktivitesinde artma- aşerme LC’da NA nöronlarının aktivitesinde artma- yoksunluk belirtileri

Madde Hafızası Beynin önü Amigdala Amigdala aktive olmuş Beynin arkası Normal Kokain Slide 10: The memory of drugs. This slide demonstrates something really amazing—how just the mention of items associated with drug use may cause an addict to “crave” or desire drugs. This PET scan is part of a scientific study that compared recovering addicts, who had stopped using cocaine, with people who had no history of cocaine use. The study hoped to determine what parts of the brain are activated when drugs are craved.   For this study, brain scans were performed while subjects watched two videos. The first video, a nondrug presentation, showed nature images—mountains, rivers, animals, flowers, trees. The second video showed cocaine and drug paraphernalia, such as pipes, needles, matches, and other items familiar to addicts. This is how the memory of drugs works: The yellow area on the upper part of the second image is the amygdala (a-mig-duh-luh), a part of the brain’s limbic system, which is critical for memory and responsible for evoking emotions. For an addict, when a drug craving occurs, the amygdala becomes active and a craving for cocaine is triggered. So if it’s the middle of the night, raining, snowing, it doesn’t matter. This craving demands the drug immediately. Rational thoughts are dismissed by the uncontrollable desire for drugs. At this point, a basic change has occurred in the brain. The person is no longer in control. This changed brain makes it almost impossible for drug addicts to stay drug-free without professional help. Because addiction is a brain disease. Photo courtesy of Anna Rose Childress, Ph.D. Maddeyle ilişkili uyaranlarla (paraferneliya) (koşullanmış ilişkiler) ortaya çıkan aktiviteler PET ve fMRI ile değerlendirilmiş ve madde kullananların amigdala ve anterior singulat dahil artmış limbik bölge işlevleri ile yanıt verdikleri bulunmuş.

Bağımlılığa Geçiş: Ayar Noktasında Değişiklik Modeli Koob ve LeMoal (2001) mezolimbik ödül yolundaki nöronlar doğal olarak NAc’de normal seviyede haz sağlamak için yeterince dopamin salınmasına “ayarlanmıştır”. Madde bu ayarlanmış noktayı değiştirerek kısır döngü oluşturur. Normal haz verici aktiviteler olduğunda ve madde yokluğunda DA salınımı azalmıştır. LC’de de ayarlama noktası değişir ama ters yönde (NA artar).

VTA nöronlarının DA salınımını arttıran kortikal uyarıcı (glutamat) nöronlar ve DA aşırı düzeye ulaştığında daha fazla salınımını engelleyen otoreseptörler (frenler). Tekrarlayan madde kullanımına beyin VTA nöronlarındaki bu frenlerin sayısını ve gücünü arttırarak cevap verir. Artmış bu “fren otoreseptörler”, nöronların istirahat halindeki DA salınımını inhibe ederler Bağımlı birey DA salınımında azalmayı aşmak için daha da fazla madde alır Madde kesildiğinde ise DA yetersizliği - disfori (ağrı, ajitasyon ve yorgunluk) ve diğer yoksunluk belirtileriyle sonuçlanır (madde kullanımına depreşme)

Bilişsel Yetersizlik Modeli Bağımlılık geliştiren bireylerin prefrontal korteks (PFC) olarak bilinen beyin bölgesinde anormallikler vardır. Bu bölge muhakeme, planlama ve diğer yürütsel işlevlerin düzenlenmesinde önemlidir Hemen ödüllendirilme dürtüsü uğruna, daha önemli ya da daha fazla ödüllendirici uzun süredeki hedeflerden vazgeçmeyi engellemek için mezolimbik ödül sistemindeki VTA DA nöronlarına PFC inhibitör sinyal gönderir. Bu sinyal bağımlı olan bireyde yetersizdir ve sonuç olarak dürtülerine karşı koyma güçleri ve muhakemelerini kullanmaları azalmıştır bu da kompulsif madde alma davranışına yatkınlık sağlar.