HİSTAMİN VE ANTİHİSTAMİNİKLER

Slides:



Advertisements
Benzer bir sunumlar
Renin-anjiotensin sisteminin farmakolojisi
Advertisements

SEMPATOLİTİK İLAÇLAR 1. Adrenerjik reseptör blokörleri 2
DERİ TESTLERİ SÜLEYMAN YILMAZ.
ÇOCUKLARDA LÖSEMİ HASTALIĞI
Hastane Öncesi Acil İlaçlar
ENGELLER Dr. Mehmet Kurt Farmakoloji ABD.
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR II: BARBİTÜRATLAR VE DİĞERLERİ
Prof.Dr.Salih Çanakçıoğlu Dr.Hasan Mercan
Bronşiyal astma Tanım Etiyoloji Patogenez Morfoloji.
GASTROİNTESTİNAL HORMONLAR
Öğr. Gör. Sinan YENAL DEÜ-SHMYO
HEMAPOETİK KÖK HÜCRE IL-5 IL-5 Monosit Nötrofil Eozinofil Bazofil
METOKLOPRAMİD KULLANIMINA BAĞLI GELİŞEN AKUT DİSTONİ: İKİ OLGU SUNUMU
Gastrointestinal Sistem Hormonları
MANTAR ZEHİRLENMELERİ
MİGREN.
DOLAŞIM SİSTEMİ İLAÇLARI
AĞRI FİZYOLOJİSİ.
BAGIŞIKLIK SİSTEMİ.
Proteinler.
İLAÇLARIN TOKSİK TESİRLERİ VE TOKSİKOLOJİNİN TEMEL KAVRAMLARI
Farmakoloji.
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR 1. Benzodiazepinler 2. Barbitüratlar.
Trombositler Prof. Dr. Asuman Gölgeli.
Reseptörler Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ.
06-12 OCAK VEREM HAFTASI HALK SAĞLIĞI MÜDÜRLÜĞÜ
SANTRAL SİNİR SİSTEMİ:
Böbrek İşlevleri Böbrekler metabolizma sonucu oluşan atık ürünlerin vücuttan uzaklaştırılmasını sağlayan sistemdir. En önemli işlevi homeostazı korumaktır.Kan.
ADRENAL MEDULLA HORMONLARI
İlaçlar Tedavi edici ilaçlar
Halüsinojenler Güçlü şekilde psikotik reaksiyon oluşturan ilaçlar halüsinojenler, psikotojenikler, psikotomimetikler olarak ismlendirilir Pek çoğu doğada.
KANIN BİLEŞİMİ VE İŞLEVLERİ
LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ XV
AÇLIK, İŞTAH, TOKLUK Prof.Dr. Meral AŞÇIOĞLU
İLAÇLARIN MEKANİZMALARI
PROTEİN VE AMİNO ASİT METABOLİZMASI III
ALKOLLER Alkoller SSSde genel depresyona neden olurlar
İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ YAZGISI
Amfenikoller * Kloramfenikol * Tiamfenikol
İLAÇLARIN TOKSİK ETKİLERİ
ANTİDOTLAR Akut zehirlenmelere neden olan kimyasal etkenlerin ancak bazılarına karşı spesifik antidot vardır. 4 ana grupta sınıflandırılabilirler 1) kimyasal.
PARKiNSON tremor, kas rijidetisi (kas sertleşmesi),
I. GANGLİYONLARI STİMÜLE EDEN İLAÇLAR
Düz kaslar.
LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ XIII
SEMPATOMİMETİK İLAÇLAR
PREANESTEZİK MEDİKASYON
1 LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ XIV Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2006.
Organofosfat intoksikasyonu
ÖĞR. GÖR. ÖZLEM KARATANA ACİL BAKIM II
HİSTAMİN ve ANTİHİSTAMİNİKLER
PROTEİN VE AMİNO ASİT METABOLİZMASI: AZOT DENGESİ
Biyolojik aminler ve peptidler
Farmakodinami.
İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI
SOLUNUM SİSTEMİ İLAÇLARI
AMİNOASİTLERİN ÖZEL ÜRÜNLERE DÖNÜŞÜMÜ
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Yerel Hormonlar (Otakoidler) Doç. Dr. Ahmet Ateşşahin
ARİTMİLER Kalp kendi kendine impuls çıkarabilme ve bu uyarıyı iletebilme özelliğine sahiptir. Kalbin impuls çıkarabilme özelliğine otomasite denir. uyarı.
Karaciğer, süt, havuç, domates, yumurta sarısı, sebzeler, balık ve ette çok miktarda bulunur. Karaciğer, süt, havuç, domates, yumurta sarısı, sebzeler,
ANTİHİSTAMİNİK İLAÇLAR
Astımda özel durumlar fatih türkmensoy. astım ve gebelik 1/3, 1/3, 1/3 İlaç alamalıyım ? Bebeğe bir zararı olur mu ?
BİYOJENİK AMİNLER Prof. Dr. Meral TUNCER B.Ü. Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara.
KLİNİK NÜKLEER TIP UYGULAMALARI
Sunum Planı Çocuklarda görülen kanserler Görülme sıklıkları Nedenleri
İlaç Etki Mekanizmaları - Reseptörler
Dr Emre Karakoç İç Hastalıkları Yoğun Bakım Bilim Dalı
EİKOSANOİDLER Eikosanoidler, hücre zarlarında bulunan fosfolipidlerin yapısındaki 20 karbonlu çoklu doymamış bağa sahip yağ asitlerinden sentezlenirler.
ALERJİK HASTALIKLARDA TEDAVİ
Sunum transkripti:

HİSTAMİN VE ANTİHİSTAMİNİKLER Otakoidler içinde olasılıkla ilk bulunan ve üzerinde en fazla araştırma yapılmış olanıdır. Kimyasal yapı itibariyle ß-imidazolin etil amindir. Histamin canlıların evriminde çok eski bir maddedir. Bir çok canlı türünde sentez edilmektedir. Vücutta histidin aminoasidinin histidin dekarboksilaz enzimi tarafından dekarboksillenmesiyle sentez edilir. Tritokalin adlı madde bu enzimi inhibe eder; periferik dokularda ve beyinde histamin düzeylerini azaltır. Tritokalin bazı ülkelerde mevsimsel allerjinin profilaksisi için kullanılır.

Histamin vücutta başlıca 3 yerde bulunur: 1. Mast hücresi (mastosit): Histamin (bazik), bu hücrelerde heparin (asidik) ile kompleks yapmış halde bulunur. Mast hücrelerin kandaki analogları olan bazofil lökositlerde de histamin bulunmaktadır. İmmunolojik sataşma ve bir takım ilaç ve kimyasal maddeler mastositlerden histamin salıverilmesine neden olurlar. Myelojen lösemi gibi bazofil lökositlerin aşırı çoğaldığı durumlarda histamin salıverilmesi artar ve bu tür kanserlilerde histamin ve prostaglandinlere bağlı hipotansiyon, ishal, peptik ülser, ciltte ürtiker, kaşıntı ve yüzde kızarma gibi belirtiler görülür.

2. Nöronal histamin: Memeli beyninde histamin salıveren nöronlar bulunmaktadır. Buralardaki histaminin turnover hızı periferik mastositlerden çok daha fazladır. Beyin kapiller endotel hücrelerinde de histamin bulunmaktadır. 3. Diğer hücrelerdeki histamin: Histamin GIS’te (enterokromafin-benzeri hücrelerde), solunum sistemi mukozası, lenfoid doku ile hızlı proliferasyona uğrayan dokularda (kemik iliği gibi) bolca bulunur.

Histaminin Biyotransformasyonu: İnsanlarda histaminin yaklaşık yarısı Histamin N-metil transferaz (HMT) enzimi ile metabolize edilir. Nikotin ve amodiakin gibi maddeler ve ayrıca histamin H2 reseptör blokörü zolantidin, HMT enzimini bloke ederek dokularda histamin düzeylerini artırırlar. Histaminin 1/3’lük kısmı diamin oksidaz enzimi (histaminaz) ile yıkıma uğrar. İzoniyazid, bu enzimi inhibe eder. Histaminin az bir kısmı (% 2-3 gibi) değişmeden böbreklerle ıtrah edilir.

HİSTAMİN RESEPTÖRLERİ 4 tür histamin reseptörü bulunmaktadır. Hepsi G proteinleri ile kenetli 7 transmembranal segmentli reseptörlerdir. H1 ve H2 reseptörler yaygın dağılım gösterirler ve sırasıyla Gaq/11 ve Gas proteinleri ile kenetlenirken, H3 ve H4 reseptörleri kısıtlı bir dağılıma sahiptir ve Gi/o (inhibitör) proteinleriyle ve MAP kinaz yolağı ile kenetlenirler. 1-Histamin H1 reseptörleri: Damar düz kaslarında ve endotel hücrelerinde, bronşlarda ve barsak düz kaslarında bulunur.

Bronşlarda bronkokonstriksiyona ve barsak düz kaslarında kasılmaya, damarlarda vazodilatasyona (NO salıvererek) ve kapiller permeabilite artışına aracılık eder. H1 reseptörlerinin çok sayıda antagonistleri bulunmaktadır. 2-Histamin H2 reseptörleri: Kalpte, uterusta, midenin paryetal hücrelerinde ve trakeobronşiyal kanalda bulunur. Aktivasyonları kalpte (izole kalpte) (+) inotrop ve (+) kronotrop etki, uterusta gevşeme, midede asid salgısında artma ve trakeobronşial kanalda bronkodilatasyona neden olur. Ancak insan solunum yollarında egemen olan reseptör tipi H1 reseptörleridir.

Simetidin, ranitidin, famotidin vd H2 reseptörlerinin antagonistleridir. 3-Histamin H3 reseptörleri: Beyindeki histaminerjik sinir uçlarında presinaptik bölgede bulunur (otoreseptör). Ayrıca periferde adrenerjik ve kolinerjik sinir uçlarında bulunur ve buralardan nörotransmitter salıverilmesini inhibe eder. a- metil histamin selektif agonisti; tioperamid selektif antagonistidir.

4- Histamin H4 reseptörleri: Esasen kemik iliği hücrelerinde ve periferik hematopoietik hücrelerde eksprese edilirler. İnsan eozinofillerinde Ca2+ düzeylerini artırarak eozinofil kemotaksisini stimüle eder ve interlökin-16 üretimini artırır.

Histaminin Fizyolojik, Farmakolojik ve Patolojik Etkileri 1-Allerjik yanıtlarda histaminin rolü: Allerji, organizmanın bir savunma yanıtıdır. Allerjene karşı oluşan antikorlar mastositlerden histamin vd. aktif maddeler salıverilir. Akut allerjik olayların bazen antihistaminiklerle önlenememesinin temel sebebi, mastositlerden histamin dışında diğer maddelerin salıverilmesi olabilir. Mast hücresinde degranülasyona neden olan maddeler arasında venomlar, toksinler ve bazı ilaçlarla (morfin, atropin, d-tübokürarin), 48/80 denen bir madde bulunmaktadır.

Mastositlerde degranülasyon öncesi hücre içi kalsiyum düzeyi yükselir Mastositlerde degranülasyon öncesi hücre içi kalsiyum düzeyi yükselir. Güneş ışınları, soğuk ve sinir uyarıları da degranülasyona neden olur. 2-Mide asid salgılaması: Histamin, gastrik asid salgılanmasının mediyatörüdür. Bu etkisini mide pariyetal hücrelerinde H2 reseptörleri üzerinden yapmaktadır. Paryetal hücrelerdeki asit salıverilmesi histamine karşı çok duyarlıdır. Ayrıca asid salgılanması histamin dışında gastrin ve kolinerjik uyarılarla da kontrol edilmektedir. Histaminle pepsin salgılanması da artar.

H+ L Ü M E N Histaminosit H2CO3 Paryetal Hücre G Hücresi SS Hücresi H+ CCK2 M1 ( ) H2 H2O + CO2 Histamin HCO-3 + H+ EP3 KAH M1 Asetilkolin H+ H2CO3 K+ Kan ( ) H+ M3 HCO-3 Cl- ( ) Gastrin Bombezin Gastrin CCK2 ( ) Paryetal Hücre ( ) G Hücresi Somatostatin SS Hücresi

3-Sinir sistemi: Histamin intradermal uygulandığında Lewis’in üçlü yanıtı (rubor, color, tumor) meydana gelir. Histamin SSS’de bir mediyatör olarak görev yapar. H1 reseptörleri üzerinden prolaktin salgılanmasını artırır, H2 reseptörleri ile prolaktin salgısını azaltır. 4-Düz kaslar üzerine etkiler: Histamin barsak düz kaslarını (özellikle ileum) kasar; tonus ve motiliteyi stimüle eder. Ayrıca solunum yollarının düz kaslarını kasar. Kobaylar, histaminin bronkokonstriktör etkisine en duyarlı türlerdir. İnsanda astmaya histamin dışında daha başka mediyatörlerin aracılık ettiği sanılmaktadır. Bundan dolayı H1 reseptör blokörlerinin astımlılarda bronkodilatör potansiyeli yoktur.

5-Kardiyovasküler sistem: Histamin izole kalpte (+) inotropik, (+) kronotropik etki yapar. Büyük çaplı damarlarda vazokonstriksiyon oluşturur. Küçük damarlarda (70 m’nin altında) sadece vazodilatasyon yapar ve kapiller permeabiliteyi artırır. Vazodilatasyona H1 ve H2 reseptörleri aracılık eder. H1 reseptörleri ile oluşan vazodilatasyona NO ve PGI2 salıverilmesi ve dolayısıyla cGMP aracılık ederken, H2 reseptörleri üzerinden oluşan vazodilatasyona cAMP aracılık eder. Histaminin vazodilatör etkisi sonucu yüz, boyun ve göğüsün üst kısımlarında belirgin kızarıklık oluşur. Ayrıca histamin zonklayıcı tipte baş ağrısı oluşturabilir.

6-Diğer etkiler: Histaminin yara iyileşmesini hızlandırdığı bildirilmiştir. Fötal ve malign hücre proliferasyon hızını artırır. Histamin ayrıca, H4 reseptörleri aracılığı ile kemik iliğinde myeloblastların ve promyelositlerin farklılaşmasına katkıda bulunabilir. Bozulmuş su ürünleri (balık gibi) yenilmesi sonucu meydana gelen bulantı, kusma, baş ağrısı, terleme ve yüzde kızarmanın eşlik ettiği besin zehirlenmesinde histaminin rolü olabileceği bildirilmektedir. Nitekim, bu tablo H1 reseptör blokörleriyle kolaylıkla düzelir.

Histamin Reseptör Antagonistleri Histamin H1 Reseptör Antagonistleri Dört tür histamin reseptörü bulunmaktadır. H1, H2 ve H3 ve H4. Klasik antihistaminikler denince H1 reseptörleri üzerinden etki yapan ilaçlar anlaşılmalıdır. Histamin H1 Reseptör Antagonistleri -Farmakokinetik Özellikleri: Daha önceki yıllarda sentezlenen ve “birinci kuşak antihistaminikler” de denilen histamin H1 reseptör antagonistlerinin hemen hepsi lipofilik ajanlar oldukları için, ağızdan alındıktan sonra kısa bir süre içinde hızla emilir ancak önemli ölçüde karaciğerde ilk geçiş eliminasyonuna uğrarlar.

1-3 saat içinde en yüksek kan konsantrasyonuna ulaşırlar 1-3 saat içinde en yüksek kan konsantrasyonuna ulaşırlar. Plazma proteinlerine % 80-95 oranında bağlanırlar. Vücudun her tarafına dağılırlar. Yeni kuşak antihistaminikler (terfenadin, loratidin, astemizol, mekitazin, setirizin ve akrivastin) dışındakiler SSS’ye kolayca geçerler.

Biyotransformasyonları, büyük ölçüde karaciğerde mikrozomal enzim sistemleriyle gerçekleştirilir. Tek dozluk etkileri genellikle 4-6 saat sürer. Meklizin ve diğer bazı yeni antihistaminiklerin etki süreleri 12-24 saat arasındadır. İkinci kuşak antihistaminiklerin lipidde çözünürlükleri düşüktür ve SSS’ye az geçerler veya hiç geçmezler. Dolayısıyla santral etkileri minimumdur.

Astemizol, terfenadin ve loratidin GIK’ten hızla emilip, karaciğerde CYP enzimleri ile aktif metabolitlerine çevrilirler. Bu enzimleri inhibe eden diğer ilaçlarla birlikte alındıklarında klinik öneme sahip etkileşme gösterebilirler (örneğin polimorfik ventriküler taşikardi). Eritromisin-Terfenadin etkileşmesi ciddi vetriküler aritmiyle sonuçlanabilir. Terfenadin yerine bugün onun aktif metaboliti olan feksofenadin kullanılmaktadır.

H1 Reseptör Antagonistlerinin Farmakolojik Etkileri -Düz kaslar üzerine etkiler: Bu antagonistler histaminin düz kaslar üzerindeki spazmojenik (kasıcı) etkilerini ortadan kaldırırlar. Örneğin histaminin kobaylarda çok düşük dozlarda bile oluşturduğu bronkokonstriksiyon ve buna bağlı asfiksi, H1 reseptör antagonistleri ile önlenebilir. İnsanlarda da histaminin oluşturduğu bronkokonstriksiyonu antagonize edebilirler. İnsanlarda allerjik bronkospazmdan, histamine göre PAF (trombosit aktive edici faktör) ve lökotrienler daha çok sorumludur.

Damar düz kaslarında histaminle oluşan gevşemenin sadece H1 reseptörleri ile aracılık edilen komponentini bloke ederler. -Kapiller permeabilite üzerine etkiler: H1 reseptör antagonistleri, üçlü reaksiyonda oluşan permeabilite artışı ve ödem oluşumunu önlerler. Anaflaktik şoktaki permeabilite artışını yeterince engelleyemezler zira bu sırada histamin dışında oldukça fazla sayıda mediyatör salıverilir.

-Dış salgı bezleri üzerine etkiler: Tükrük, gözyaşı ve diğer ekzokrin sekresyonları azaltırlar; bu etkide H1 reseptör blokajından çok antikolinerjik etki sorumludur. H1 reseptör antagonistleri bu reseptörlerin dışında kimyasal benzerlik sonucu muskarinik, serotonerjik, -adrenerjik reseptörler üzerine de bloke edici etkiler oluştururlar.

-Sedasyon: I. Kuşaktan hemen hepsi mutad dozlarda sedasyon yapabilirler. Bu bakımdan araç kullananlar ve makine başında çalışanlar oldukça dikkat etmelidirler. -Antiemetik etki: Özellikle fenotiyazin türevleri güçlü antiemetik etki oluştururlar. Genel anestezi ve ameliyatlardan sonra ortaya çıkan kusmalarda ve gebelik kusmasına karşı antiemetik olarak kullanılabilirler. -Antiparkinsonik etki: Olasılıkla antikolinerjik etkinin sonucunda gelişir.

-Antikolinerjik etki: Daha çok etanolamin ve etilendiamin türevleri başta olmak üzere bir çok antihistaminikte bulunur. --adrenerjik reseptör bloke edici etki: Bu etki özellikle fenotiyazin türevlerinde mevcuttur ve bazı duyarlı kişilerde ortostatik hipotansiyon yapabilirler. -Lokal anestezik etki: Antihistaminiklerin çoğu uyarılabilir membranlardaki sodyum kanallarını bloke edebilirler. Bu etki en fazla prometazin ve difenhidraminde gözlenir.

-Otonomik ve Diğer Etkiler: Tripelenamin ve antazolin noradrenalin geri-alınımını bloke ederek kokain-benzeri sempatomimetik etki yaparlar. Dimenhidrinat (Anti-em®, Dramamine®) keyif verici etki oluşturur ve bundan dolayı bazı kişilerce kullanımı suistimal edilir. Diğer taraftan siproheptadin ve ketotifen antihistaminik etkinin yanı sıra serotonin reseptörlerini de bloke ederek iştah artması ve kilo alımına neden olabilir.

H1 Antagonistlerinin Klinik Kullanımı -Allerjik reaksiyonlar: Özellikle mevsimsel allerji ve ürtikerde etkilidirler. Hapşırma, burun akması, burun ve boğazdaki kaşıntı ve gıcık hissini, allerjik konjonktivite bağlı gözdeki kaşıntı ve lakrimasyonu giderirler. Burun tıkanıklığında dekonjestanlar (psödoefedrin, efedrin, fenilefrin ve fenilpropolonamin gibi) daha fazla etkilidirler. Mevsimsel allerji belirtileri ilk görülmeye başladığında ilaç uygulanırsa terapötik etkileri daha yüksek olur.

Lokal anafilaksiye bağlı ürtiker ve anjioödeme karşı etkilidirler Lokal anafilaksiye bağlı ürtiker ve anjioödeme karşı etkilidirler. Lokal anafilaksi kritik bir yerde ise (larinks gibi) antihistaminiklerle birlikte s.k. adrenalin ve i.v. glukokortikoid injeksiyonu gerekebilir. Böcek sokmalarına karşı etkilidirler. Zehirli balıklar, deniz anası veya meduza ile temasa gelen yerlerdeki ağrıya karşı difenhidramin gibi aynı zamanda lokal anestezik etkisi güçlü antihistaminikler ilgili bölgeye injekte edilebilir.

-Taşıt tutması ve Meniere hastalığı: Taşıt tutmasına karşı dimenhidrinat, prometazin, meklizin vb ilaçlar en etkili antihistaminiklerdir. Ancak antikolinerjik bir ilaç olan skopolamine göre daha az etkindirler. Bu ilaçların en etkili olabilmeleri için taşıta binmeden yatım saat önce alınmaları ve gezi boyunca kullanılmaları gerekir. Yukarıdaki antihistaminikler ve sinarizin Meniere hastalığı ve diğer vertigo türlerinin tedavisinde yararlı olabilirler.

-Antiemetik olarak kullanılmaları: Antihistaminikler vestibüler sistemle ilgisi olmayan bulantı ve kusma hallerine karşı fazla etkili değildirler. Genel anestezi ve ameliyat sonrası bulantı ve kusmalarda bazıları yararlı olabilirler. Meklizin’in B6 vitaminiyle kombine müstahzarları ve doksilamin, gebelik kusmasına karşı kullanılabilir. Deney hayvanlarında malformasyon yaptığı iddialarıyla doksilamin piyasadan çekilmiştir ancak insanlarda teratojenik etki yaptığına dair bir kanıt yoktur.

-Soğuk Algınlığı (Nezle): Viral bir infeksiyon olan nezle durumunda antihistaminikler semptomatik tedaviye olanak sağlarlar. Bu ilaçlar, antikolinerjik etkilerle burun ve diğer solunum yollarındaki mukozaların akıntılarını ve hapşırmayı azaltırlar. -Premedikasyon ve Sedasyon: Difenhidramin, doksilamin, hidroksizin ve prometazin gibi sedatif ilaçlar, genel anestezi ve ameliyattan önce hastayı sakinleştirmek için kullanılabilirler. Doksilamin, mepiramin, difenhidramin ve hidroksizin uyku ilacı olarak kullanılabilirler.

Antihistaminiklerin Yan Etkileri -Sedasyon vd SSS ile ilgili yan tesirler. Dikkat gerektiren işlerle uğraşanlara antihistaminik verirken kaza ihtimallerine karşı mutlaka uyarılmalıdırlar. -Parasempatolitik etki ile idrar retansiyonu, ağız kuruluğu, görme bozukluğu, taşikardi ve kabızlık gibi atropin-benzeri etkiler oluşturabilirler. -İştahsızlık, bulantı, kusma, konstipasyon ya da diyare gibi GİK yan tesirler. -Özellikle terfenadin ve astemizolle görülen QT intervalinde uzama ve polimorf ventriküler taşikardi gibi kardiyovasküler yan tesirler.

-Nadiren lökopeni, agranülositoz gibi yan tesirler ve mutajenik ve teratojenik etkiler oluşturabilirler. -Allerji, ışığa duyarlılık, özellikle lokal uygulandıklarında bazı antihistaminikler mast hücrelerinden histamin deşarjına neden olabilirler. H1 reseptör blokörleri ile zehirlenmelerde sinus taşikardisi, idrar retansiyonu, ateş ve ileri durumlarda koma görülmektedir. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir.

BİTTİ