ECZ315 ( Farmakoloji II ) Antineoplastik İlaçların Farmakolojisi Prof. Dr. Süleyman AYDIN

Not: Daha önceki konuların devamı olarak, özetlenmiştir Detaylar için farmakoloji ders kitaplarına bakılmalıdır. http://saydin.home.anadolu.edu.tr/

Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar Temel Bilgi En fazla ölümcül hastalıklardan Erkeklerde; prostat, akciger, kolorektal Kadınlarda; meme, kolorektal, akciger Tedavi; Cerrahi Radyoterapi Medikal

. Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi: Hastaya zarar vermeden tümörü durdurmak ve yok etmek. Aranılan nokta: seçicilik Kanser hücrelerinin özellikleri: Kökenleri normal vücut, dışarıdan gelmezler Proliferasyon İmmortalite İmmun sistemin görmemesi Bencil davranış ( Malign ve benign )

. Kanser hücrelerinin özellikleri . Çok aşamalı bir gelişme Çok sayıda hücre yığını Proliferasyon İmmortalite İmmun sistemin görmemesi (self / nonself ) Bencil davranışlı olmaları (neovaskularizasyon; organların ölümü Başka dokulara Göç edebilmeleri (metastasis) .

. Tumor dokusu heterojenligi var Çoğalma hızları farklılıkları . Tümorun iki katına çıkma hızı açısından (7gün-3yıl?): Kısa sürede çogalan: Akut lösemi, lenfoma, koryokarsinoma, testis ca, küçük hücreli akciğer ca. Uzun sürede çogalan: Mide, prostat, kolorektal, cilt… .

. Antineoplastik ilaçlar; . Seçicilikleri kısıtlı Terapötik indeks dar Antiproliferatik etkiyi amaçlar İmmunosupresif etkili Toksisiteleri fazla Hepatotoksite, nefrotoksisite, neutorotoksisite, myoletoksisite, emesis, GI toksisite, alopesi Yan etkileri çok Mutajenik, teratojenik ve Karsinojenik etkili Direnç sorunu! .

. İlaçların döneme özgü olup olmamaları: Bir hücre döngüsü: (G1, S, G2 ve M fazları/dönemleri)

. Antineoplastik ilaçlar: Döneme özgü ilaçlar ve döneme özgü olmayan antineoplastik ilaçlar olarak ayrılabilir:

Döneme özgü ilaçlar: Antimetabolitler: Mikrotubul inhibitörleri Metotreksat, 6-merkaptopurin, 6-tiyoguanin Fludarabin Kladribin, 5-Fluorourasil Kapesitabin Sitarabin (Ara-C) Gensitabin Mikrotubul inhibitörleri

Döneme özgü ilaçlar: Mikrotubul inhibitörleri (mitoz zehirleri; iğcik inhibitörleri) Podofilotoksin Vinkristin Vinblastin Taksanlar (paklitaksel, docetaksel)

Sınıflandırma 1. Sitotoksik ilaçlar 2. Hormonlar ve Hormon antagonistleri 3. K. Tedavisinde diğer yaklaşımlar (radyoizotoplar, immunoterapi)

. 1. Sitotoksik ilaçlar Alkilleyiciler Antrasiklinler ve diger sitotoksik antibiyotikler Antimetabolitler İğcik inhibitörleri (vinca alkaloitleri, taksanlar) Platin bileşikleri Topoizomeraz I inhibitörleri Protein Kinaz inhibitörleri Monoklonal antikorlar (MAb) Digerleri

. 2. Hormonlar ve Hormon antagonistleri Glukokortikoitler Estrojenler Progestinler Estrojen reseptor antagonistler Antiandrojenleri Gonadorelin (GnRH) analogları Somatostatin

. 3. Kanser tedavisinde kullanılan diger yaklaşımlar Radyoizotoplar İmmunoterapi ve biyolojik yanıt modifiye ediciler

. İlaçların ortak etkisi: mitozun durması Ortak yan etkiler: myelotoksisite (nötropeni, trombositopeni, nötropenik ateş) İmmunosupresyon (infeksiyon gelişmesi) Prolifere olan normal dokulara toksik etki (mukozit, alopesi, kısırlık, empotans, myelotoksisite) Teratojenite, embriyotoksisite ve Karsinojenite (ikincil kanser gelişmesi)

. Ortak yan etkiler (devam) Emesis Lokal reaksiyonlar Akut emesis Beklentisel emesis CTZ (chemoreceptor trigger zone) Antiemetik kullanılma gerekliligi (nöroleptikler fenotiyazinler trifluperazin, domperidon, dronabinol) Lokal reaksiyonlar Allerjik reaksiyonlar

. Antineoplastiklerin genel yan etkileri (devam) Tumor lizis sendromu, hiperurisemi.. Diger { Nefrotoksisite: sisplatin Kardiyotoksisite: doksorubisin, 5-FU Hepatotoksisite: metotreksat, sitarabin Pulmoner toksisite: vinka alkaloitleri paklitaksel Hemofilik anemi: mitomisin }

1. Alkilleyici ajanlar Prodrug İrreversibl baglanma (DNA) Myelotoksisite, lenfosit baskılanması Bulantı-kusma.. 1.1. Azotlu hardallar 1.2. Etileniminler, metilmelaminler 1.3. alkil sulfonatlar 1.4. nitrozoureler

. 1.1. Azotlu hardallar Siklofosfamid (neden oldugu sistit için mesna kullanılır) Mekloretamin (en eski alkilleyici ilaç) Klorambusil (immunosupresif kullanımı) Melfalan İfosfamid .

. 1.2. Etileniminler, metilmelaminler 1.3. alkil sulfonatlar Tiotepa (aziridin) altretamin 1.3. alkil sulfonatlar Busulfan Nitrozoureler Karmustin (i.v. İnf.) Lomustin (p.o.) Estramusin (p.o)

. 2. Antrasiklinler ve diger sitotoksik antibiyotikler . Daunorubisin Dogal kaynaklı (streptomyces), Geniş spektrum Toksisite Daunorubisin Doksorubisin Epirubisin, İdarubisin, .

. Bleomisin, Daktinomisin Mitoksantron Mitomisin

. Antimetabolitler Metabolit analoglarıdır Döneme özgüdür Folik asit antimetabolitleri (Folik asit ve önemi) Metotreksat Folik asid N(10)-metil analogu, DHFR enzim inhibitörü, Nukleotid ve DNA sentezi durur. Kalsiyum folinat ile “kurtarma” tedavisi. Rezistans Raltitreksed (timidilat senta inh.) Pemetreksed (multi-targeted antifolate)

. Purin antimetabolitleri Merkaptopurin Tioguanin Fludarabin Kladribin Prodrug /önilaç Ksantin oksidaz ile metabolize olur; ksantin oksidaz inh. “allopurinol” ile beraber verilebilir Ulseratif kolit, Crohn h.’da immunosupresif olarak kull. Tioguanin Fludarabin Adenin analogu, immunosupresif, fırsatçı enfeksiyon riski var Kladribin Deoksiadenozin analogu

. Pirimidin antimetabolitleri 5-Fluorourasil Kapesitabin Gemsitabin Prodrug, timin sentezi bozulur, DNA sentezi durur. Toksisite görece az %2-5’lik merhem, i.v. Hepatik ilk geçiş etkisine fazla ugrar Urasilli tegafur: p.o. Uygulanır Kapesitabin (p.o, fluoropirimidin) Gemsitabin (deoksisitidin analogu) Sitarabin Klofarabin Nelarabin

. Mikrotubul inhibitörleri Vinka alkaloitleri, Etopozit Bitkisel kaynaklı Metafaza özgü Mikrotubullere baglanır ve çöktürür. Mitozda iğcik oluşumunu engeller. Mitoz, Metafazda durur. DNA sentezini ve DNA yapısını etkilemez Örnekleri:..

Örnekleri: Vinkristin Vinblastin Vindesin Vinorelbin Etopozid (DNA hasarı yapar)

. Taksanlar: Metafazda iğcik inhibitörleri (devam) Paklitaksel Dogal, bitkisel kaynaklı Tubulin polimerizasyonu artar, tubulin-mikrotubul dengesi bozulur, sitotoksik etki. Paklitaksel ovarium, meme ca. Dosetaksel

. Platin bileşikleri Organik platin türevleri DNA çapraz bağlanmaları Döneme özgü değil Geniş spektrum, i.v. Myelotoksisite, nefrotoksisite, nörotoksisite, emesis, karsinojenite teratojenite Karboplatin Oksaliplatin

Protein kinaz inhibitörleri Reseptör tipleri. Growth factor / buyume faktor reseptörleri protein kinaz tipleri (EGF, TGF-alfa) Non-reseptor tirozin kinazlar; onkogen ürünleri (RAS; kRas v.d.) ve sinyal iletiminde rolleri Ras-MapKinaz inhibisyonu ile antimitotik etki İmatinib: ilk kullanıma giren örnek, p.o.

İmatinib Dosatinib Erlotinib Nilotinib Sorafenib Gefitinib Sumitib Toksisiteleri az, Olumlu hematolojik yanıta neden olur Lösemilerde kullanımı G.I., cilt, nörolojik etkiler. İmatinib Dosatinib Erlotinib Nilotinib Sorafenib Gefitinib Sumitib

Topoizomeraz inhibitörleri Topoizomeraz I inhibisyonu Bitkisel kaynaklı, yarı sentetik DNA sentezi inhibisyonu olur İrinotekan Kolorektal ca. Asteni, myelotoksisite, alopesi, G.I. Etkiler, hepatotoksisite Topotekan

Monoklonal antikorlar Biyoteknoloji ürünleri Antikorlar ile growth factor reseptorlerinin baglanması hedeflenir. İ.v. İnfuzyon, Pahalı. Bevasizumab (VEGF baglayıcı, angiogenez ve neovaskularizasyonu engeller Metastatik meme, kolorektal, renal, glial pulmoner ca. GI. Barsak perforasyonu, hipertansiyon, neuropati Panitumumab EGF reseptörleri baglanır; Kolorektal ca. Rituksimab (CD20 baglanır, lenfoma) Setuksimab (EGFR baglanır; baş-boyun ca.) Trastuzumab İbrutumomab Tositumomab (iyot 131 ile işaretli; anti-CD20 )

Diğerleri Amsakrin Altretamin Arsenik trioksid Beksaroten Bortezomib Retinoid X reseptör aktivasyonu; p.o., lenfoma Hiperlipidemi, hipertansiyon, ağrı dokuntu Bortezomib Boronik asid turevi, Proteazom aracılı protein yıkın inhibisyonu yapar; i.v. Multipl myeloma Hipotansiyon, neuropati, G.I. Ateş, yorgunluk

Diğerleri (devam) Dakarbazin Prokarbazin Temozolamid Hidroksiure (hidroksikarbamid) Ribonukleozid reduktaz inhibisyonu, S fazına özgü, p.o.; Kronik myeloid lösemi Emesis, alopesi, myelotoksisite, G.I. etkiler

Diğerleri (devam) Asparaginaz (krisantaspas) Mitotan Enzimdir. Dogal (E.coli) kaynaklı Asparaginazı aspartik asid+amonyak.a parçalar Vucutta asparaginaz stoku azalır. G1 dönemine özgü, proliferasyona ugrayan normal hücreler de etkilenir. ALL Mitotan DDT’nin iki klorlu turevi. Adrenal korteks selektif etki. Sitotoksik p.o, çok toksik, Sadece inoperabl adrenokortikal ca. Uygulama sonrası hidrokortizon.

Temoporfin ve Profimer sodyum Talidomid Pentostatin Nukleozid analogu Adenozin deaminaz inh. Tumorlerde dATP birikimi Toksik, lösemiler.. Temoporfin ve Profimer sodyum Talidomid 1950lerde sedatif hipnotik ve sabah bulantılarına karşı kullanıldı. Talidomid faciasi sonrasında yasaklandı Antienflamatuvar, antineoplastik immunomodular olarak tekrar kullanımda Gebelerde ve gebe kalma olasılıgı olanlarda kullanılmamalıdır. Tretinoin A vitamin analogu. Farklılaşmayı saglar..

Hormonlar ve Hormon antagonistleri Sitotoksik etkili degiller. Sitostatik Toksisiteleri görece az Spesifik etki yöresi

Glukokortikoid hormonlar Prednizon Losemi lenfoma myeloma Odem giderilmesi, allerjik reaksiyonların önlenmesinde yararlı Yuksek dozda kullanılır Lenfolitik etkili Su-tuz tutulması, hiperglisemi hipertansiyon osteoporoz, immunosupresyon, fırsatçı enfeksiyonlar Estrogenler Progestinler

Estrogenler Progestinler İlk kullanılan, dietilstilbestrol’dur, Etinil estradiol Erkeklerde prostat ca, Kadında meme ca. Progestinler Progesteron benzeri sentetik ilaçlar Endometrial ca. Tedavisinde; antiproliferatif etkili Meme, prostat, anoreksi, kaşeksi için kull. Megestrol asetat Noretisteron Medroksiprogesteron asetat

Antiestrogenler Estrogen reseptör modulatorleri Aromataz inhibitörleri Tamoksifen sitrat Toremifen Aromataz inhibitörleri Öncü molekullerin Estradiol’e donusumunu engeller Formestan Eksemestan Anastozol letrozol

Gonadorelin (GnRH) analogları Antiandrogenler Testosteron reseptor blokajı yaparlar; Non.steroid yapılı; prostat ca. Siproteron asetat Flutamid Bikalutamid nilutamid Gonadorelin (GnRH) analogları Prostat ca. Buserelin Goserelin Loprorelin Nofarelin Triptorelin Somatostatin Adenohipofiz ca. Lanreotid Oktreotid

Immunosupresif ilaçlar İmmunosupresyon ve önemi Siklosporin Dogal Efikasite en yuksek Kalsineurin inh.; transplantasyonlar Takrolimus Dogal, kalsineurin inh. Transplantasyon Cilt kanseri riski. Pimekrolimus Sirolimus (rapamisin) Glukokortikoidler Prednizon, prednizolon

Antimetabolitler Siklofosfamid Mikofenolat mofetil Klorambusil Azatioprin, metotreksat Siklofosfamid Alkilleyici ilaç; En güçlü immunosupresif Toksisitesi fazla Mikofenolat mofetil Klorambusil alkilleyici Leflunomid

Anti sitokin etkili biyoteknoloji ürünleri Monoklonal antikorlar (MAb) İmmunologik antagonistlerdir Artritlerde kull. TNF-alfa antagonistleri İnfliksimab Adalimumab Etanersept Thelper IL-2 bloke edenler Basiliksimab Daklizumab Anakinra (IL-1 antagonisti)

Sulfosalazin Mesalazin Balsalazin Anti Rho immunoglobulin İnsan normal immunoglobulini OkT3

Immunostimulanlar Levamizol IFN-alfa (interferonlar) Antihelmintik IFN-alfa (interferonlar) Hematolojik buyume faktörleri G-CSF, GM-CSF rhG-CSF türevleri Filgrastim Lenograstim molgramostim Aldeslökin (IL-2) Timosin (timus hormon karışımı) Hiperimmun globulin ve aşılar Glatiramer asettat (sentetik polipeptid) Bestatin (ubenimeks), dipeptid

Kanser tedavisinde diger yaklaşımlar Radyoizotoplar Fosfor (32P) İyot (131I) Stronsiyum 89 Immunoterapi Sitokinler Antineoplastik İlaç seçiminde kombinasyonlar

. . . …