HEMOGLOBİN METABOLİZMASI PORFİRİNLER, DEMİR VE BİLİRUBİN

Hemoglobin (Hb), oksijen taşıyan eritrositlerin (RBC) demir içeren pigmentidir. «Hem» , Hb’nin ve diğer bir çok molekülün temel bileşenidir ve porfirinler, demir ve bilirubin metabolizmasında önemli rol oynar

PORFİRİNLER porfirin halka sistemi içeren renkli maddelerdir. Porfirin halka sisteminin en basit temel maddesi pirol halkasıdır. Porfirin halka sistemindeki pirol halkalarının N atomlarına Fe, Mg, Co, Zn, Ni, Cu gibi metallerin iyonlarının bağlanmasıyla metaloporfirinler diye tanımlanan çeşitli porfirin bileşikleri oluşur.

Kanın kırmızı rengini veren hemoglobin, kasların kırmızı rengini veren miyoglobin, sitokromlar, sitokrom oksidaz, katalaz ve peroksidaz, demir-porfirin bileşikleridirler; Bitkilerin yeşil rengini veren klorofil ise magnezyum-porfirin bileşiğidir

Hemoglobin Kanda eritrositlerde bulunan, kana kırmızı rengini veren, demir-porfirinli bir bileşik proteindir. %g olarak kandaki hemoglobin konsantrasyonunun normal değeri yetişkin erkek için %14-18 g, yetişkin kadın için %12-15 g, çocuk için %12-13 g, yeni doğan için % 21 g kadardır.

Hb, 4 adet globulin proteini ile 4 adet hem adlı yapıdan oluşur Hb, 4 adet globulin proteini ile 4 adet hem adlı yapıdan oluşur. Hem, demir ve kana kırmızı rengini veren porfirin maddesinden oluşur. Hemoglobin, molekülündeki hemlerde içerdiği toplam 4 adet Fe2+ sayesinde akciğerlerden dokulara O2 molekülü taşıyabilmektedir Hemoglobinin protein komponenti olan globin, 4 polipeptit zincirden yapılmıştır.

Hemoglobin bileşikleri Oksihemoglobin (HbO2) Karbaminohemoglobin Karboksihemoglobin (HbCO) Methemoglobin Sulfhemoglobin Azotmonoksit hemoglobin Siyanhemoglobin

Oksihemoglobin (HbO2) Hemoglobin molekülündeki 4 Fe2+’e akciğerlerde birer O2 molekülü bağlanması sonucu oluşan hemoglobin bileşiğidir. kanın oksijenlenmesinde bir azalma ve bunun sonucu olarak deoksijenize olmuş hemoglobinde artış, deri ve mukozalara karakteristik mavimtrak bir renk verir ki bu durum siyanoz olarak tanımlanır.

Karbaminohemoglobin Hemoglobindeki globinin serbest -amino gruplarına reversibl olarak CO2 bağlanmasıyla oluşan hemoglobin bileşiğidir. Kandaki CO2’in %15-20’si karbaminohemoglobin bileşimindedir;

Karboksihemoglobin (HbCO) Oksihemoglobindeki O2 yerine karbonmonoksit (CO) geçmesi suretiyle oluşan hemoglobin bileşiğidir. CO ile zehirlenmenin belirtileri, bilinç kaybı, tırnak dipleri ve mukoz membranların kiraz kırmızısı renk almasıdır.

Methemoglobin Hemoglobindeki Fe2+ ’nin Fe3+ haline reversibl olarak oksitlenmesi sonucu oluşan kahverengi bir hemoglobin bileşiğidir. Hemoglobine bazı oksidan etkenlerin etkisi sonucunda oluşur (Çeşitli ilaç ve maddeler methemoglobin oluşmasına neden olabilirler). .

Siyanhemoglobin HCN solunması sonucu oluşan bir hemoglobin bileşiğidir İnorganik siyanür bileşiklerinin ağızdan alınması sonucu siyanmethemoglobin oluşur.

Miyoglobin Başlıca kırmızı kaslarda özellikle kalp kasında yüksek konsantrasyonda bulunur 153 amino asitten oluşan bir polipeptit zinciri ve bir hem grubu içerir

Porfirin metabolizması Kemik iliğinde hemoglobin oluşturmak üzere, karaciğerde de sitokromları oluşturmak üzere porfirin sentezlenir. Porfirin sentezi için temel prekürsör, glisin amino asidi ile süksinil-KoA’dır. Mitokondride oluşan «hem», mitokondri dışında, ribozomlarda sentez edilmiş olan globin ile birleşerek hemoglobin oluşturur.

Porfirin Bozuklukları Hem biyosentez yolundaki kalıtsal ve edinsel eksikliklerle ilgili bir grup hastalık porfiriyalar olarak adlandırılır ve nadir görülürler. Sentez yolağında defektli enzim gerisindeki ara ürünler dokularda ve vücut sıvılarında birikir ve bu ürünlerin sinir sistemi üzerine nöropsikiyatrik semptomlara neden olabilecek toksik etkileri görülür.

Hemoglobin biyosentezinde pantotenik asit (vitamin B5), piridoksal fosfat (vitamin B6), vitamin B12 folik asit demir bakır rol alır.

Hemoglobinin yıkılımı Eritrositlerin parçalanmasıyla serbestleşen Hemoglobin, retiküloendoteliyal sistemde (RES) Yani başlıca karaciğer, dalak ve kemik iliğinde yıkılır ve bilirubin oluşturur.

İlk oluşan bilirubin, indirekt bilirubin (serbest bilirubin, ankonjuge bilirubin) olarak bilinir. İndirekt bilirubin suda çözünmez, idrara geçmez ve safra ile atılmaz. İndirekt bilirubin liposolubldur, membranlardan kolaylıkla geçerek dokulara diffüze olabilir. İndirekt bilirubin Van den Bergh reaksiyonunda diazo reaktifi ile direkt reaksiyon vermez; ancak %50 etanol, kafein veya üre ile işlemden sonra reaksiyon verir.

Karaciğer dışı retiküloendoteliyal sistem hücrelerinde meydana gelen indirekt bilirubin, genellikle albümine bağlanarak dolaşım yoluyla karaciğere taşınır.

Bebeklerde plazmada indirekt bilirubin %20-25 mg’dan yüksek olduğunda santral sinir sistemine geçerek kern-ikterus denen nöropatik tabloya neden olabilir. Sülfonamidler, salisilatlar ve tiroit hormonları, albümin üzerindeki yüksek affinite yeri için bilirubinle yarışırlar ve kern-ikterus oluşumunu kolaylaştırırlar.

İndirekt bilirubin, hepatositlerin düz endoplazmik retikulum mikrozomlarında mikrozomal bir enzim olan UDP-glukuronil transferaz enziminin katalizlediği bir reaksiyonda, glukozun glukuronik asit üzerinden yıkılımı yolunda oluşan UDP-glukuronik asitle tepkimeye girer ve glukuronik asitle konjuge olur, böylece direkt bilirubin (konjuge bilirubin) oluşur.

Direkt bilirubin Van den Bergh reaksiyonunda diazo reaktifi ile direkt reaksiyon verir Direkt bilirubin suda çözünür ve safra ile atılır. Direkt bilirubin normalde kanda bulunmaz veya çok az bulunur. Ancak safra ile atılımının engellendiği durumlarda kanda artabilir ki kandaki düzeyi %1,5 mg’ı aştığında idrarda saptanır.

Bağırsakta glukuronattan ayrılan bilirubinin büyük çoğunluğu çekumda ve özellikle sağ kolonda bulunan anaerobik bakterilerin enzimleriyle indirgenir ve bilinojenler veya ürobilinojenler denilen bir grup renksiz bilirubin ürünleri oluşur.

Ürobilinojenler, bağırsaktan emilerek portal dolaşım yoluyla karaciğere gelirler. Karaciğere gelen ürobilinojenlerin büyük kısmı molekülünde bazı değişiklikler yapıldıktan sonra tekrar safra yoluyla bağırsağa atılırlar, çok az bir kısmı ise büyük dolaşıma geçerek idrarla dışarı atılır.

Ürobilinojenler, kolonda okside olarak «bilinler» veya «ürobilinler» denilen renkli bilirubin ürünlerini oluştururlar. Hemolizin arttığı durumlarda, bağırsak florasının henüz oluşmadığı yeni doğan bebeklerde ve geniş spektrumlu antibiyotiklerle bağırsak florasının tahribinde bilirubin, kolonda ürobilinojenlere ve sonra ürobilinlere dönüşemez. Havanın moleküler oksijeni ile oksitlenerek yeşil renkli biliverdine dönüşür ve bu nedenle dışkı yeşil renkli olur

Serum total bilirubin düzeyinin normalden yüksek olması hiperbilirubinemi olarak tanımlanır. %0,5-2,0 mg arasında hiperbilirubinemi subikter ile birliktedir. Süt çocuklarında %4-5 mg arasında erişkinlerde de %2 mg’ın üzerinde hiperbilirubinemi klinikte belirgin ikter (sarılık) ile tanınır.

Hiperbilirubinemilerin sınıflandırılması Bilirubin,metabolizmasındaki bozukluğun yerine göre kanda indirekt bilirubin veya direkt bilirubin artar. Hiperbilirubinemiler, kanda artan bilirubin tipinin indirekt bilirubin veya direkt bilirubinin oluşuna göre iki ana sınıfa ayrılırla: Ankonjuge (serbest, indirekt) hiperbilirubinemiler Konjuge (direkt) hiperbilirubinemiler

*aşırı bilirubin yapılımına bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler, * hepatik uptake bozukluğuna bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler * bilirubinin konjugasyonunda bozukluğa bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler

Aşırı bilirubin yapılımına bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler Hemolitik ikterler Nonhemolitik ikterler Gilbert sarılığı Yeni doğan fizyolojik sarılığı Crigler-Najjar sendromu tip I Crigler-Najjar sendromu tip II UDP- glukuronil transferaz yetersizliği, eksikliği veya yokluğuna bağlı olarak ortaya çıkarlar.

Konjuge hiperbilirubinemiler hepatositlerden atılım bozukluğuna bağlı konjuge hiperbilirubinemiler kolestaza (intrahepatik veya ekstrahepatik) bağlı konjuge hiperbilirubinemiler

Hepatositlerden atılım bozukluğuna bağlı konjuge hiperbilirubinemiler Dubin-Johnson sendromu Rotor sendromu kolestaza bağlı konjuge hiperbilirubinemiler Hepatit sarılığı Kolestatik sarılık Safra taşlarına bağlı tıkanma sarılığı Tümöre bağlı sarılık

Hepatit sarılığı, hastalığın başlangıcında indirekt bilirubinin, safra kanaliküllerinin tıkanmasıyla direkt bilirubinin artmasıyla karakterizedir. Total bilirubinin % 65’ini direkt bilirubin ve %35’ini indirekt bilirubin oluşturur. Kolestatik sarılık, safra kanaliküllerinden ve safra kanallarından atılım bozukluğuna bağlı olarak ortaya çıkar. Sık olarak hiperbilirubinemi ile birlikte hiperlipemi de vardır

Safra taşlarına bağlı tıkanma sarılığı, artıp azalan hiperbilirubinemi ile karakterizedir. %10 mg’a kadar yükselen hiperbilirubinemi olabilir. Tümöre bağlı sarılık, sürekli artan hiperbilirubinemi ile karakterizedir. Genellikle %20 mg’dan yüksek hiperbilirubinemi saptanır.

DEMİR METABOLİZMASI Demir vücudumuzda; Hb, doku demiri, miyoglobin ve demir havuzu gibi çok farklı kompartmanlarda dağılır.

Vücuttaki demirin yaklaşık %70’i hemoglobinde; %25’i ferritin ve denatüre olmuş ferritin yapısındaki hemosiderinde; %3-4’ü miyoglobinde; %0,1’i sitokromlarda; %0,1’i demir-enzim komplekslerinde; %2’si hücreler arası sıvıda %0,1’i plazmada transferrine bağlı olarak bulunur

Erişkinlerde normal şartlarda günlük diyetle yaklaşık 1 mg demir emilir.

Taşınması Apotransferrin demir taşıyıcı plazma proteinidir, demiri bir organdan diğerine taşır Depolanma Ferritin başlıca demir depolama bileşiğidir ve çok hızlı bir şekilde demiri bağlar

Emilimi ve Atılımı Demirin emilimi Fe+2 iyonu şeklinde, başlıca duodenum ve jejunumda olmaktadır. İnce bağırsak mukozasında bulunan ferritin ve transferrinin demir emilimini birlikte düzenlediklerine inanılmaktadır. Sistein, askorbik asit ve tiyol grubu içeren bazı indirgen maddelerin etkisiyle Fe+3, Fe+2 haline indirgenir; böylece daha kolay çözünür ve emilebilir hale gelmiş olur.

DEMİR METABOLİZMASI Etteki demir kolayca emilen «hem» şeklindedir, bitkilerde «hem» dışı demir kolay emilmez (nedeni: demirle şelat oluşturması). C vitamini «hem» dışı demirin sindirim kanalından emilimi arttırır. Demir Fe +2 şeklinde emilir , taşınması için ise ferrooksidaz tarafından Fe+3 çevrilir. Serbest demir toksiktir ve proteine bağlı olarak bulunur (transferrin). Ferritin’in kandaki miktarı vücut demir depolarının miktarı hakkında en duyarlı göstergedir. Hemosiderin: demir fazlasını depolayan protein

Plazmada demir, transferrine bağlı olarak taşınır. Transferrine bağlı demir, kemik iliğine taşınır ve depolanır. Depoda demir, ferritin ve hemosiderin şeklindedir. Serum demir düzeyinin normal değeri insanlarda 90-120 g/dL kadardır. Plazma demir konsantrasyonu, vücut demir miktarını yansıtmaz. Demirin çok az bir kısmı plazmadadır.

Serum demir düzeyinin normalden yüksek olması hipersideremi olarak tanımlanır. Hemolitik anemilerde hipersideremi görülebilir Serum demir düzeyinin normalden düşük olması hiposideremi olarak tanımlanır. Aneminin en sık rastlanan nedenleri demir eksikliği ve kronik kan kaybıdır.

Anemiler Anemi (kansızlık), bir hastalık bulgusudur; bir hastalık değildir. Klinik olarak soluk görünüm vardır. Laboratuvar bulgusu olarak hemoglobin (Hb) miktarı ve hematokrit (Hct) değeri hastanın yaş ve cinsiyetine göre normal kabul edilen değerlerin altındadır

Diyette az miktarda alınma, Vücut tarafından az miktarda emilimi Tanım olarak düşük miktarda demire bağlı olarak kanın kırmızı hücrelerindeki azalmadır. Kansızlığın en sık görülen şekli budur. Demir, kanda oksijen taşıyan pigment olan hemoglobinin önemli bir parçasıdır. Demir eksikliğinin nedenleri : Diyette az miktarda alınma, Vücut tarafından az miktarda emilimi Kronik kanamalar (ağır adet kanaması dahil)

Örneğin: burun kanamaları, hemoroid, mide yada barsak ülseri, polip, gastroenterial kanser gibi … Çocuklarda kurşun zehirlenmesi sonucunda da demir eksikliği anemisi görülür. Vücutta ve kemik iliğindeki demir depolarının harcanması sonucu kansızlık yavaş yavaş gelişir. Genellikle kadınlarda demir depoları daha azdır. Yüksek risk grubu içerisinde doğurganlık çağında olan ve adet dönemi nedeniyle kan kaybı olan kadınlar, demir ihtiyacı artmış gebe veya emziren kadınlar, çocuklar ve diyetinde yeterli oranda demir bulunmayan kişiler bulunmaktadır. Kan kaybına bağlı risk faktörü arasında peptik ülser, barsak kanseri, rahim kanseri, uzun dönem aspirin kullanımı sayılmaktadır.

Demire bağlı aneminin kendine özel bulgular nelerdir ? Yiyecek dışındaki şeylere istek. Örneğin: toprak, buz, kireç taşı, nişasta gibi… Ağız kenarında ve tırnaklarda çatlaklar Tırnaklarda biçimsizlik: kaşık biçimi almaları gibi… Tahriş olmuş dil

Hangi besinler demir açısından zengindir? Kırmızı et, karaciğer, balık, kuru üzüm ve yumurta sarısı demir açısından zengin gıdalardır. Un, ekmek ve tahıllar demir ile zenginleştirilmiş olabilir.

Demir eksikliği anemisi düşünülen hastalarda yapılması gereken başlıca tetkikler neler olmalıdır? Tam kan sayımı, serum demiri, serum demiri bağlama kapasitesi, transferin saturasyonu, serum ferritin düzeyi, dışkıda gizli kan ve periferik yaymadır. Tam kan sayımında düşük hemoglobin ve hematokrit değeri, kanda düşük ferritin düzeyi, kanda total bağlama kapasitesi ve kan kaybını değerlendirmek açısından dışkıda gizli kan görülebilir

Tedavi olarak ne uygulanır? Ağızdan demir tedavisinde kullanılan demir formları demirsülfat, demir glukanat ve demir fumorattır. Demir tedavisine başladıktan iki ay sonra hemoglobin düzeyi normale dönecektir, ancak çoğunlukla kemik iliğinde olan demir depolarını doldurmak amacı ile tedaviye 6-12 ay daha devam edilmelidir. Damar içerisine veya kas içerisine uygulanabilecek demir ilaçları da ağızdan alıma dayanamayan hastalarda kullanılabilir. Tedavi ile birlikte kan sayımı iki ay içerisinde normale dönecektir.

İlaç kullanılırken dikkat edilecek noktalar nelerdir ? En iyi demir emilimi aç karnına olmasına rağmen pek çok insan buna katlanamaz ve gıda ile almak ister. Süt ve sütlü mamüller demir emilimini engelleyeceğinden ilaç ile birlikte alınmamalıdır. C vitamini demir emilimini artırırken hemoglobin üretiminde de önemli yer tutar. Diyet ile alınacak miktar yeterli olmayacağından gebelik ve emzirme dönemi sırasında kadınların yeterli derecede demir almaları gerekir.

ANEMİ ÇEŞİTLERİ Hasta eritrositlerinin morfolojik özelliklerine göre çeşitli anemi tipleri tanımlanmıştır: -Makrositer anemiler -Mikrositer anemiler -Normositer anemiler