ECZ436 FARMASÖTİK NANOTEKNOLOJİ NANOTEKNOLOJİYE GİRİŞ Merhaba Arkadaşlar, Farmasötik Nanoteknoloji dersinin ilk ünitesi için e-öğrenme materyali olarak hazırlanan sunuyu izlemektesiniz. Farmasötik Nanoteknoloji dersi kapsamında nano boyuttaki etkin madde taşıyıcı sitemlerin özelikleri, hazırlama yöntemleri ve kalite kontrolleri detaylı olarak incelenecektir. Yard.Doç.Dr. EBRU BAŞARAN

1–100 nm çapındaki parçacıklar veya yapılar FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI NANOTEKNOLOJİ 1–100 nm çapındaki parçacıklar veya yapılar Etkin maddelerin taşınmasını ve hedeflendirilmesini sağlayan nano yapılar kısaca nanokapsüller ve nanoküreler olarak adlandırılmaktadır. Pek çok farmasötik çalışmaya göre 1µm’nin altındaki tüm parçacıklar nanopartikül olarak adlandırılmaktadır ancak; pekçok otorite; Nanoteknolojiyi 1–100 nm çapındaki parçacıklar veya yapıların teknolojisi olarak tanımlanmaktadır. Nanoküre Nanokapsül

FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI NANOTEKNOLOJİ Eczacılık Tıp Elektronik Bilgisayar Genetik Uyg. Matematik Fizik Kimya Biyoloji Malzeme Bilimi FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI nanoteknoloji pekçok bilim dalının etkileşimde bulunduğu pekçok bilimdalının yoğun ilgi gösterdiği bir alan olarak son yıllarda daha da önem kazanmıştır

Polimerik Nanopartiküller Katı Lipit Nanopartiküller Misel Yapılar FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Polimerik Nanopartiküller Katı Lipit Nanopartiküller Misel Yapılar Lipozomlar Niazomlar Nanokristaller İnklüzyon Kompleksleri Dendrimerler Metal Nanopartiküller Quantum Dot Farmasötik teknoloji açısından Nanopartiküller değerlendirildiğinde; Sıklıkla kullanılan nano yapılar arasında Polimerik Nanopartiküller, Katı Lipit Nanopartiküller, Misel Yapılar, Lipozomlar, Niazomlar, ve İnklüzyon Kompleksleri sayılmaktadır.

NANOPARTİKÜLLERİN SINIFLANDIRILMASI FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Emülsiyon Sistemler Mikro- ve nanoemülsiyonlar Çoklu emülsiyonlar Veziküler Sistemler Lipozomlar Niozomlar Partiküler Sistemler Nanopartiküler İlaç Taşıyıcı sistemler yapılarına bağlı olarak; Emülsiyon Sistemler, Veziküler sistemler, Partiküler Sistemler ; (Devam ediyor) Nano- ve mikrokapsül/küre Katı lipit nano- ve mikroküre

Gözenekli Polimerik Sistemler NANOPARTİKÜLLERİN SINIFLANDIRILMASI FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Gözenekli Polimerik Sistemler Mikrosünger Moleküler Sistemler İnklüzyon kompleksleri Moleküler baskılı polimerik sistemler Gözenekli polimerik Sistemler ve Moleküler sistemler olarak 5 başlık altında incelenmektedir. Nanopartiküler yapıdaki bu sistemler daha sonra detaylı olarak incelenecektir.

NANOPARTİKÜLLERİN ÜSTÜNLÜKLERİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Etkin maddenin istenen bölgeye hedeflendirilmesi Çözünürlüğün arttırılması Kararlılığın arttırılması Kanda dolaşım süresinin uzaması Biyoyararlanımda artış Kontrollü salım Düşük dozda etki Yan etkilerde azalma Nanopartiküler sistemler klasik ilaç taşıyıcı sistemler ile kıyaslandıklarında üstün özelliklere sahip sistemler oldukları görülmektedir. Etkin maddenin istenen bölgeye hedeflendirilmesi Çözünürlüğün arttırılması Kararlılığın arttırılması Kanda dolaşım süresinin uzaması Biyoyararlanımda artış Kontrollü salım Düşük dozda etki Yan etkilerde azalmanın sağlanabilmesinin yanısıra , dozlama sıklığının azlığına bağlı olarak hasta uyunçlarının yüksek olması da önemli üstünlükleri arasında sayılmaktadır.

NANOPARTİKÜLLERİN HAZIRLANMA YÖNTEMLERİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Püskürterek Kurutma Dondurarak Hazırlama Yöntemleri Sıvı içine püskürterek dondurma Dondurarak Kurutma Mekanik Yöntemler Öğütme Yüksek Basınçlı Homojenizasyon Çöktürme Yöntemleri Non-solvan ilavesi ile çöktürme Akışkanlaştırılmış Yatak Yöntemi Emülsiyon Oluşturma Yöntemleri Mikroemülsiyon Nanopartiküller istenen özelliklere ve kullanılan maddelerin yapılarına bağlı olarak çok farklı şekillerde hazırlanabilirler. Kullanılan yöntemler arasında en fazla kullanılanlar; Püskürterek Kurutma Dondurarak Hazırlama Yöntemleri Mekanik Yöntemler Çöktürme Yöntemleri Emülsiyon Oluşturma Yöntemleri olarak sınıflandırılmaktadır.

Püskürterek Kurutma Yöntemi NANOPARTİKÜLLERİN HAZIRLANMA YÖNTEMLERİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Püskürterek Kurutma Yöntemi Yüksek sıcaklıkta çözücünün buharlaştırılarak toz halde partiküler yapılar elde edilebilir Dondurarak Hazırlama Yöntemi Dondurma işlemi sonrasında çözücünün uzaklaştırılması Püskürterek kurutma yönteminde, hazırlanan polimer, etkin madde ve yardımcı maddeleri içeren çözeltisi püskürtücü yardımıyla kapalı bir ortama püskürtülür. Yüksek sıcaklıkta çözücü buharlaşarak toz halde partiküler yapılar elde edilmektedir. Dondurarak hazırlama yöntemlerinde 2 yaklaşım sözkonusudur. Sıvı içine püskürterek dondurma ve Dondurarak Kurutma. Her 2 yöntemde de temel prensip çözücünün dondurma işlemi sonrasında ortamdan uzaklaştırılmasıdır. Kısaca; polimer, etkin madde ve yardımcı maddeleri içeren çözelti dondurulur. Dondurma işlemi sıvı azot veya düşük sıcaklıktaki dondurucularda gerçekleştirilir. Daha sonra çözücü alçak basınçta süblimleştirilerek toz halde partiküller elde edilir. Her iki yöntem de uygulanmalarının kolaylığı ve toz halde partiküllerin doğrudan elde edilmesine bağlı olarak sıklıkla tercih edilmektedir.

YÜKSEK BASINÇLI HOMOJENİZASYON NANOPARTİKÜLLERİN HAZIRLANMA YÖNTEMLERİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Mekanik Yöntemler ÖĞÜTME Parçacık boyutunu küçültebilen değirmenlerin kullanıldığı partiküllerin daha büyük parçacıklardan parçalanarak elde edilir YÜKSEK BASINÇLI HOMOJENİZASYON Lipit erime derecesinin yaklaşık olarak 10 °C üzerine ısıtılır. Aynı sıcaklığa getirilmiş olan yüzey etkin madde çözeltisi ile karıştırılır. Homojenize edilir ve soğutulur. Öğütme işleminde parçacık boyutunu küçültebilen değirmenlerin kullanıldığı partiküllerin daha büyük parçacıklardan parçalanarak elde edildiği yöntemdir. Daha çok suda çözünürlüğü yüksek olan maddelerin formülasyonunda tercih edilen bir yöntemdir. Parçacık büyüklüğü dağılımında homojenite problemleri oluşma olasılığı daha yüksektir. YÜKSEK BASINÇLI HOMOJENİZASYON yöntemi özellikle katı lipit nanopartiküllerin hazırlanmasında kullanılan bir yöntemdir. Sıcak ve soğuk homojenizasyon olmak üzere iki yöntemden bahsetmek mümkündür. Kısaca lipit erime derecesinin yaklaşık olarak 10 C üzerine ısıtılır. Aynı sıcaklığa getirilmiş olan YEM çözeltisi ile karıştırılarak çok dar bir aralığa sahip boşluktan yüksek basınçta geçirilerek emülsiyon oluşması sağlanır. Sistem oda sıcaklığına soğutulduğunda partiküller elde edilmiş olur.

Oluşan partiküller çöker NANOPARTİKÜLLERİN HAZIRLANMA YÖNTEMLERİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Çöktürme Yöntemleri Su içinde yağ emülsiyonu oluşturulur daha sonra organik çözücü buharlaştırılır. Non solvan ilavesi veya polimer ile etkin maddenin çözünmediği ortamların kullanılarak partiküllerin oluşturulduğu yöntemler Çözücü emülsifikasyon-evoporasyon yöntemi, Çözücü yer değiştirme yönteminde Emülsifikasyon-Difüzyon yöntemi olarak sınıflandırılabilir. Çözücü emülsifikasyon-evoporasyon yönteminde temel olarak su içinde yağ emülsiyonundan çözücü olarak kullanılan ve su ile karışmayan (kloroform, siklohegzan gibi) organik çözücünün uzaklaştırılması esasına dayanır. Çözücü yer değiştirme yönteminde ise polimer su ile karışabilen (etanol, aseton gibi) bir çözücü içinde çözündürülür ve emülsiyon hazırlanır. Emülsifikasyon-Difüzyon yönteminde ise su ile sature edilmiş organik çözücü içinde lipit çözündürülür ve yine su içinde yağ emülsiyonu hazırlanır. Her 3 yöntemde de Organik çözücünün ortamdan uzaklaştırılması ile partiküller oluşur. Oluşan partiküller çöker

Emülsiyon Oluşturma Yöntemi NANOPARTİKÜLLERİN HAZIRLANMA YÖNTEMLERİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Emülsiyon Oluşturma Yöntemi Yüksek sıcaklıkta mikroemülsiyon hazırlanır. Soğutulduğunda partiküller çöker Daha çok katı lipit nanopartiküllerin hazırlanmasında kullanılan bu yöntemde lipitin erime derecesinin üzerindeki bir sıcaklıkta mikroemülsiyon oluşturulur. Sistem soğutulduğunda misel yapılar katılaşarak partikülleri oluşturur.

NANOPARTİKÜLLERİN KARAKTERİZASYONU FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Morfolojik Analiz Parçacık Büyüklüğü Zeta Potansiyel Polimerik-Lipit Yapı Analizleri Yüklenen ve Hapsedilen Etkin Madde Miktarının Belirlenmesi Etkin Madde Salım Özelliklerinin Belirlenmesi Nanopartiküler yapıların karakteristik özelliklerinin belirlenmesi sistemlerin uygulanabilirliğini doğrudan etkilemeleri bakımından büyük önem taşımaktadır. Bu nedenle hazırlanan partiküllerin karakteristik özelliklerini belirlemek amacı ile; Morfolojik Analizleri Parçacık Büyüklüğü ve dağılımının kontrolü Zeta Potansiyel değerleri Polimerik-Lipit Yapı Analizleri Yüklenen ve Hapsedilen Etkin Madde Miktarının Ve Etkin Madde Salım Özelliklerinin Belirlenmesi gerekmektedir.

Geçirimli Elektron Mikroskobu (TEM) NANOPARTİKÜLLERİN KARAKTERİZASYONU FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Morfolojik Analiz Geçirimli Elektron Mikroskobu (TEM) Taramalı Elektron Mikroskobu (SEM) Atomik Kuvvet Mikroskobu (AFM) TEM Nano boyuttaki yapıların morfolojik özellikleri çoğunlukla Geçirimli Elektron Mikroskobu Taramalı Elektron Mikroskobu Atomik Kuvvet Mikroskobu kullanılarak belirlenmektedir. Geçirimli Elektron Mikroskobu ile daha temel özellikler belirlenebilirken Taramalı Elektron Mikroskobu ile daha detaylı bilgilere ulaşmak mümkün olmaktadır. SEM

Parçacık Büyüklüğü Dağılımı [Polidisperslik İndisi (PdI)] NANOPARTİKÜLLERİN KARAKTERİZASYONU FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Parçacık Büyüklüğü Işık Kırınımı Yöntemi (LD) Dinamik Işık Saçılımı Yöntemi (DLS) Coulter Counter Yöntemi Parçacık büyüklüğünün belirlenmesinde lazer ışınlarının kırılma açılarına veya saçılma oranlarına bağlı olarak parçacık büyüklüklerinin belirlendiği Işık Kırınımı Yöntemi (LD) Dinamik Işık Saçılımı Yöntemi (DLS) çoğunlukla tercih edilmektedir. Parçacık büyüklüğünün belirlenmesi kadar parçacık büyüklüğü dağılımının homojenitesinin de belirlenmesi önemlidir. Polidisperslik İndisi olarak adlandırılan bu değer oluşan nanoyapıların parçacık büyüklüğü dağılım aralığı hakkında bilgi verir. Parçacık Büyüklüğü Dağılımı [Polidisperslik İndisi (PdI)]

Zeta Potansiyel FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Sistem kararlı NANOPARTİKÜLLERİN KARAKTERİZASYONU FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Zeta Potansiyel (-) ve (+) 50 mV Sistem kararlı Katyonik yapıların mukozal yüzeylerde tutunma süreleri yüksek Yüklü parçacıkların birbirlerini itme kuvvetleri ne kadar yüksek ise partiküllerin aglomere olarak çökme olasılıkları o oranda düşük olmaktadır. Buna bağlı olarak, Zeta potansiyel verileri, nano boyuttaki sistemlerin; özellikle partiküler yapılar ile hazırlanan formülasyonların kararlılıkları hakkında fikir sahibi olmamıza imkan vermektedir. Ayrıca genellikle negatif yüke sahip olan mukozal membranlara hedefleme yapıldığında katyonik yüke bağlı olarak tutunma süresi uzamakta ve bu sayede biyoyararlanımda artış gözlenmektedir.

Polimerik-Lipit Yapı Analizleri NANOPARTİKÜLLERİN KARAKTERİZASYONU FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Polimerik-Lipit Yapı Analizleri Diferansiyel Taramalı Kalorimetri (DSC) X-Işını Kırınım Analizi (XRD) Föriyer Dönüşümlü Kızılötesi Analizi (FT-IR) Nükleer Manyetik Rezonans Analizi (NMR) Etkin madde ve polimer arasındaki etkileşimlerin ve oluşabilecek olası yeni yapıların belirlenmesi amacıyla; Diferansiyel Taramalı Kalorimetri X-Işını Kırınım Analizi Föriyer Dönüşümlü Kızılötesi Analizi Ve Nükleer Manyetik Rezonans Analizi (NMR) nanopartiküllerin karakterizasyon ve kararlılık çalışmalarında sıklıkla kullanılmaktadır.

Homojen halde karışmış NANOPARTİKÜLLERİN KARAKTERİZASYONU FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Yüklenen ve Hapsedilen Etkin Madde Miktarının Belirlenmesi Polimer Etkin madde Valide edilmiş analitik yöntem ile Homojen halde karışmış Etkin maddenin büyük bir oranının enkapsüle edilmeye çalışıldığı bu sistemlerde etkin madde 3 şekilde yerleşim sergilemektedir. Partikülün merkezinde, partikülün yüzeyinde veya polimer ile homojen bir şekilde karışmış halde. Bu nedenle etkin madde miktarının belirlendiği uygun bir analitik yöntem ile yüklenen ve hapsedilen etkin madde miktarları belirlenmelidir. 1 2 3

Etkin Madde Salım Özelliklerinin Belirlenmesi NANOPARTİKÜLLERİN KARAKTERİZASYONU FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI Etkin Madde Salım Özelliklerinin Belirlenmesi Nano yapılı ilaç taşıyıcı sistemlerden beklenen en önemli özellik etkin maddenin KONTROLLÜ bir şekilde salınmasıdır. Bu nedenle hazırlanan sistemler salım özellikleri açısından da değerlendirilmelidir. KONTROLLÜ SALIM

BAŞARILAR !! FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI 20 Farmasötik Nanoteknoloji Dersi e-öğrenme materyali olarak hazırlanan sunu burada tamamlanmıştır. Sorular ile bilgilerinizi sınamayı unutmayınız. 20