PCOS’da Gonadotropin dışı Ovulasyon İndüksiyonu Protokoleri Prof. Dr. Hasan Serdaroğlu HS

PCOS PCOS sadece infertilite etkeni olarak değil, etken olduğu ve/veya beraber seyrettiği metabolik problemler nedeniyle de ciddi morbidite sebebidir. Reprodüktif çağdaki kadınların %5-10’unda bulunur. Legro RS. Mol Cell Endocrinol. 2002;186:219-225. HS

Polikistik Over Sendromu (PCOS) PCOS overlerin disfonksiyonu ile tanımlanan bir sendromdur. Kardinal belirtiler hiperandrojenizm ve over morfolojisinde polikistik yapının görülmesidir. Eşlik Eden Diğer Semptomlar Oligomenore ve/veya amenore Ovulasyon bozukluğuna bağlı infertilite Yüzde, batında ve göğüs uçlarında kıllanma Akne, yağlı cilt Obezite Yüksek kolestorol Tip 2 diabet Kan basıncında yükselme HS

2003 Yılında Yayınlanan Gözden Geçirilmiş PCOS Tanı Kriterleri Rotterdam Kriterleri 1. Oligo – veya Anovulation 2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm 3. Polikistik overler ***3 Kriterden 2’sinin saptanması gerek HS

Morfolojik Yönden Polikistik Over Tanısı 1. Her bir overde; Büyüklükleri 2-9 mm. arasında değişen 12 veya daha fazla folikül olması 2. Over volümünün > 10 mL HS

HS

HS

Polikistik Over Sendromu (PCOS) Semptom İnsidans İnfertilite % 80 Hirsutizm % 70 Amenore % 47 Obezite % 43 Düzenli adet % 16 HS

PCOS Polikistik Over Sendromlu hastaların en sık ve önemli şikayeti: Anovulatuar infertilitedir. HS

PCOS Polikistik over sendromlu infertil hastalarda ana tedavi ovulasyon indüksiyonudur. Eğer bu hastalar fazla kilolu veya obes ise hastalarda ovulasyon indüksiyonu için öncelikli yaklaşım kilo vermektir. HS

PCOD’lu hastalarda Ovulasyon indüksiyonundaki hedef - İndüksiyon sonrası gebelik elde edilmesi. - Düşük oranını minumum seviyede tutmak, - Çoğul gebelikten kaçınmak. OHSS riskini minumumda tutmak. HS

OI sonuçlarının değerlendirilmesi - Ovulasyon oranı ? - Gebelik oranı ? - Düşük oranı ? - Çoğul gebelik oranı ? - OHSS oranı ? HS

HS

HS

PCOS Overweight or Obese Lean Ovulation No ovulation Clomiphene Citrate Ovulation No ovulation Clomiphene Citrate-metformin OR Aromatose inhibitore Ovarian drilling Ovulation No ovulation Guzick,David S.MD,PhD Clinical Obstetric Volume 50(1),March 2007,pp 225-267 HS Gonadotropine OR In Vitro Fertilization

A step-by-step approach to ovulation induction in PCOS 1 Weight loss if BMI is elevated 2 Clomiphene citrate 3 Insulin sensitizer as a single agent 4 Insulin sensitizer & clomiphene citrate 5 Gonadotropin treatment 6 Insulin sensitizer & gonadotropin treat. 7 Ovarian surgery 8 IVF Kim LH, Taylor AE, Barbieri RL. Fertil Steril 73: 1097-8, 2000 HS

KİLO KAYBI PCOS’lu kadınların %24’ü normalin üstünde bir kiloya sahiptir (body mass index, 25.0 to 29.9 kg/m2).Bu oran genel populasyondaki orana benzerdir ;bu hastalardaki obesite ( body mass index>=30.0 kg/m2) oranı ise %42 dir . Bu oran genel populasyondaki orandan anlamlı bir şekilde yüksektir. Şu söylenebilir PCOS’lu kadınların %66’sı ya normalin üstünde bir kiloya sahiptir veya bir hayli kiloludur (obestir). Azziz R, Woods KS, et al. J.Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2745-2749. HS

KİLO KAYBI 66%’sı kilolu veya obes olan PCOS’lu kadınlarda; hayat tarzı yönetimi çok önemlidir, çünkü kilo kaybının bu kadınlara önemli yararları olmaktadır. Bu hastalarda kilo kaybı sadece adetlerin düzene girmesini ve hastanın gebe kalmasını sağlamaz, aynı zamanda uzun vadede oluşabilecek diabet, hipertensiyon, kalp hastalığı ve endometrium kanseri gibi yaşam kalitesini çok kötü bir şekilde etkileyecek patolojilerden de korur. HS

KİLO KAYBI Az bir kilo verme bile ovulasyonu tetikleyebilir. 6 ay içinde %7-10 kilo kaybı insülin ve androjen seviyelerinde düşmeye yol açar. Bunun sonucu adetler düzelebilir ve PCOS’ lu hastaların % 75’inde ovulasyon sağlanabilir. HS

HS

Klomifen Sitrat (CC) Klomifen Sitrat yaklaşık 35 – 40 yıldan beri ovulasyon indüksiyonu için kullanılan antiöstrojenik bir ajandır. Kolay kullanımı, ucuzluğu ve yan etki azlığı nedeniyle OI’ da ilk akla gelen ilaçtır. Homburg R, 2005

- Başlangıç gününün sonuçlara belirgin etkisi yoktur - CC oral olarak 50-250 mg/gün olarak siklusun 2,3,4,5’inci günleri başlanarak 5 gün kullanılır. - Başlangıç gününün sonuçlara belirgin etkisi yoktur - Başlangıç dozu genelde 50 mg olup, ovulatuar siklusa ulaşıncaya kadar her siklus 50 mg artırılabilir. - Bir meta-analizde 50 mg dozla %46 ovulasyon bildirilirken, kalan %21 de 100 mg ile, %8’de ise 150 mg ile ovulasyon sağlanmıştır. - >150mg dozda kullanımın ovulasyon ve follüküler gelişime belirgin etkisi saptanmamıştır. Wu & winkel 1989 Rostami-Hodjegan et al., 2004 Dickey et al.,1997 Homburg,2005 HS Wu & winkel 1989 Rostami-Hodjegan et al., 2004 Dickey et al.,1997 Homburg R 2005

- Siklusun 3-5. Günü, 50 mg/g; 5 gün süreyle; son CC tabletinden 5 gün sonra 1 hafta süreyle gün aşırı koit - Son tabletden 5 gün sonra USG - IUI planlanıyorsa, çap 17 - 18 mm iken 10,000 IU hCG - İlk ay yanıtı alındıktan sonra diğer aylarda takibe gerek yok. (%85 hasta yanıt vermeye devam eder) - Aşırı cevap verenlerde 25 mg/g

Ovulasyon ve Gebelik CC ile %70-80 hastada ovulasyon sağlanır Ancak gebelik oranları %30-40’tır İyi seçilmiş hastalarda 6 siklus sonrası gebelik oranı %60 lara ulaşabilir 6 ovulatuar siklustan sonra gebelik oranları oldukça düşer. 6-12 siklus arasındaki tedavilerde %5-6 gebelik rapor edilmiş. Messinis 2002 Messinis &Milingos 1997 Kousta et al., 1997 Homburg R 2005 HS

CC ile Gebelik Başarısızlığı CC ile ovulasyon sağlanan hastaların yarısında gebelik oluşmamaktadır. Neden olarak: LH hipersekresyonu Endometrium üzerine antiestrojenik etki Servikal mukus üzerine antiestrojenik etki Homburg R, Human Reprod 2005 HS

Metformin Dimethylbiguanide, Hiperglisemi tedavisi için kullanılan bir ilaçtır Pik serum konsantrasyonuna oral alımdan 2 saat sonra ulaşmaktadır. Normoglisemik hastalarda hipoglisemi yapmaz İnsülin sensitivitesinin iyileşmesine bağlı klinik bulgular 2 ile 9 ay sonunda gözlenmektedir. HS

1500-2250 mg/gün Metformin İnsülin sensitivitesi artar Androjen konsantrasyonu azalır LH azalır SHBG artar Menstrüel fonksiyonlar düzelir Ovulasyon %78-96 oluşur Velasques et al., 1997; Nestler et al.,1998; Mogetti et al., 2000; İbanez et al.,2001; Nestler et al.,2002; Fleming et al., 2002 HS

PCOS & İnsülin Resistansı Obez Non-obez %30-40 Hiperinsülinemi %80 Hiperinsülinemi Dunaif et al., 1989

Stimulation outcome Normo-insulinemic patients Hyper-insulinemic No. of Cy. 21 57.7+18.7 23.8% 85.7% 28.5% 16.6% 1395+472 31 54+18 64.5% 83.8% 16% 20% 1507+727 Dose/BMI FSH dose Ovul. rate OHSS P<0.05 Pregnancy Abortion HS Fulghesu et al. J.C.E.M. 1997

Treatment Regimen No of women Ovulation rate Metformin 56 %75.4 CC 57 Comparison of clomiphene citrate, metformin, or the combination of both for first-line ovulation induction and achievement of pregnancy in 154 women with polycystic ovary syndrome. Treatment Regimen No of women Ovulation rate Metformin 56 %75.4 CC 57 %50 Metformin + CC 41 %63.4 HS Neveu N. et.all. Fertil Steril. 2007 Jan;87(1):113-20. Epub 2006 Nov 1

Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome Treatment Regimen No of women live-birth rate multiple pregnancy clomiphene citrate plus placebo 209 22.5% (47 of 209) 6.0% metformin plus placebo 208 7.2% (15 of 208) 0% metformin and clomiphene 26.8% (56 of 209) 3.1% HS Lergro RS, et all. N Engl J Med. 2007 Feb 8;356(6):551-66

Metformin - Metformin ile ovulasyon indüksiyonunda plesaboya oranla oldukca yüksek başarılı sonuçlar alınmaktadır. - Ovülasyon indüksiyonu için tek başına metformin kullanımına karar vermek zor. Homburg R, Human Rep 2005 HS

Metformin + CC Metformin+CC kombinasyonu ile Metformin yada CC’nin tek başına kullanımına oranla daha yüksek ovulasyon ve gebelik oranları elde edilmektedir. Lord et al., 2003; Kasyap et al., 2004 Homburg R, 2005 HS

Gebelikte Metformin - Gebelikte kullanıldığında teratojenik yada bebeğe yan etkisi etkisi yoktur (B grubu) - GDM, Pre-eklampsi, makrozomi azalır. - Gebelik kayıplarında azalma görülmektedir. Guleck et al., 2002; Jacubowicz et al., 2002 HS

Aromatöz inhibitörleri HS

Aromataz inhibitörleri-mekanizma Aromataz inhibitörleri, testesteronun estradiole ve androstenedionun estrona çevrilmesini inhibe ederler.

Estradiol, ovaryan granüloza hücreleri tarafından yapılmakta ve FSH üzerine negatif feed-back etki göstermektedir. Androjenlerin östrojenlere aromatizasyonu inhibe edildiğinde dolaşan estradiolün azalmasıyla hipotalamo-hipofiz-over aksı üzerinde çeşitli etkiler meydana gelmektedir:

Estrojenin negatif feedback etkisinin kalkmasıyla FSH sekresyonu artmakta ve ovaryan foliküllerde büyüme başlamaktadır. Aromataz inhibitörleri, ayrıca intraovaryan androjenlerin artmasına neden olmaktadır. Androjenik çevredeki bu geçici değişiklik FSH'ya karşı folliküler sensitiviteyi arttırmakta ve bu durum da erken foliküler büyümenin gittikçe artarak güçlenmesine neden olmaktadır Aromataz inhibitörleri, beyindeki estrojen reseptörlerini antagonize etmezler ve santral feedback mekanizmanın intakt kalmasına neden olurlar. Foliküler büyümeyle artan estradiol negatif feedback ile FSH'ı azaltmakta ve küçük foliküllerde atrezi gelişmekte bu da monoovulatuar sikluslara neden olmaktadır

Aromataz inhibitörlerinin diğer bir ilginç etki mekanizması antiöstrojenik etkisinin olmamasıdır ve böylece servikal mukus ve endometrial morfoloji etkilenmemektedir. Aromataz inhibitörlerinin androjenik, progestajenik ve östrojenik aktiviye sahip olmadığı gösterilmiştir.

Kime ? CC dirençli PCOS Kötü yanıt veren olgularda Yardımcı üreme tekniklerinde

AI’nin OI’da kullanımının Avantajları Endometrium ve servikal mukus üzerine olumsuz etkisi yok Estrogen reseptörlerini azaltmıyor Kısa sürede atılıyor (yarı ömür 45 saat) OHSS riskinde azalma Çoğul gebelik oranında azalma

AI’nin OI ‘da kullanımının avantajları -- Anuvulasyunu olan hastaların çoğunda monofollicular bir ovulation sağlaması, -- Yüksek gebelik oranı, -- Düşük maliyet, -- Oral yolla alınması, kullanım kolaylığı. HS

Doz 2.5 – 5 mg / gün 3-7. günler 3. günde tek doz olarak 20 mg

Jan I, 2004 By Robert F.Casper;MD. Contemporary OB / GYN HS

A Baysoy, H Serdaroglu, H Jamal, E Karatekeli, H Ozornek, E Attar Letrozole versus human menopausal gonadotrophin in women undergoing intrauterine insemination  A Baysoy, H Serdaroglu, H Jamal, E Karatekeli, H Ozornek, E Attar (15 Mar 2006 HS

Letrozole group IUI hMG group

Letrozole vs hMG Letrozole 2x1 hMG hMG 1x75ıu (<30 years) Day 3 Day 7 Day 3 Day 7 HCG Letrozole 2x1 hMG 1x75ıu (<30 years) hMG hMG 1x150ıu(30years)

RESULTS Letrozole 17.5% 1(twin) hMG 15 % 1(twin) 1(moderate) P value hMG 15 % 1(twin) 1(moderate) P value NS Pregnancy rate Multiple pregnancy OHSS

CC dirençli PCOS Mitwally & Casper (2001) 12 hasta Ovulasyon oranı %75, gebelik oranı %25 Letrozole CC dirençli hastalarda ovulasyon indüksiyonunda etkilidir.

Elnashar et al 2002 CC dirençli PCOS 44 hasta Letrozole 2.5 mg/g 3-7. günler Sınırlı sayıda matür follikül Ovulasyon oranı % 54,6, gebelik oranı %25 Letrozole oral olarak etkili, ucuz ve güvenilir bir ilaçtır. CC direcli PCOS hastalarda Gn. ve LS dirilling öncesi düşünülebilir.

Aromatöz İnhibitörleri - Oral yolla kullanılabilen, dolayısıyla kul- lanım kolaylığı olan, - Ucuz, - Emniyetli bir ilaç olup CC resistans PCOS hastalarda gonadotropin tedavisi ve laparoskopik dirilling öncesi kullanılması gereken bir ilaç olduğunu söyleyebiliriz. HS

PCOS ‘ da CERRAHİ TEDAVİ HS

NICE Guidelines 2004 Ovarian drilling Klomifen Sitrat’a yanıt vermeyen PCOS lu hastalara ovarian dirilling teklif edilebilir. Çünkü ovulasyon indüksiyonunda Gonadotropinler kadar etkilidir. Üstelik Çoğul gebelik ve OHSS riski yoktur. HS

PCOS ve Cerrahi Ovarian drilling, veya overlerden Wedge rezeksiyon ovulasyonu tetiklemektedir. Cerrahiyi takiben %70-90 vakada ovulasyon gerçekleşmektedir ve vakaların %40-60 ‘ında ilk bir yıl içinde gebelik görülmektedir. HS

PCOS ve Cerrahi Medikal tedavi ile mukayese edildiğinde, etkin bir monitorizasyona gerek duyulmamaktadır. Cerrahi sonrası en ciddi problem adezyon oluşumudur. Adezyonlar hem tuba ovaryan ilişkiyi bozarak infertiliteye hemde pelvik ağrıya yol açabilmektedir. HS

HS

Efficacy of laparoscopic ovarian drilling for polycystic ovary syndrome resistant to clomiphene citrate. Group No of women Spontan ovulation high androgen 19 16 (84,2%) normal androgen 13 9 (69,2%) Kato M, et all J Obstet Gynaecol Res. 2007 Apr;33(2):174-80. HS

PCOS If there is no pregnancy despite several cycles of successful ovulation induction, gonadotropin treatment should be consider, in which case in vitro fertilization is recommended as the safest and most effective strategy. HS

HS

TEŞEKKÜRLER HS

LOD v METFORMIN Palomba et al, 2004 JCEM CCR, 6 months ** Metformin 39 / 54 ( 72.2% ) LOD 31 / 55 ( 56.4% ) ** p=0.1 HS

PCOS If weight loss alone does not start ovulation (or if you don't need to lose weight), an insulin-lowering medicine (metformin) may help. Several months of treatment may be needed.10 HS

PCOS If metformin does not trigger ovulation, adding clomiphene to stimulate the ovaries may work. Combining the two treatments can make it more likely that clomiphene will trigger ovulation in women with PCOS.11 HS

Metformin / Erken Gebelik Kayıpları  PAI-1  homosistein  Glycodelin  uterin arter pulsatilite indeksi ILGFBP-1  Glueck CJ 2001; Jakubowicz DJ 2001 PCOS’ da erken gebelik kaybı genel populasyona kıyasla belirgin oranda yüksek Anormal uteroplasental vaskülarite Plasental yatak trombozu Anormal desidualizasyon Maternal-fetal yüzey anormal hücre adezyonu RCOG; 2003 metformin Gebelik kayıplarında azalma Glueck CJ 2001; Jakubowicz DJ 2002

Aromataz enzimi ve görevi Aromataz enzimi, sitokrom p450 enzim kompleksine ait 19 karbonlu androjenlerin 18 karbonlu östrojenlere dönüşümü sırasında birbirini izleyen üç hidroksilasyon basamağını katalizleyen bir enzimdir. Androstenedion Estron AROMATAZ HS Testosteron Estradiol

Aromatase inhibitors Indications Breast cancer Endometrial cancer Endometriosis Uterine fibroids Ovulation induction a) Unexplain infertility b) PCO c) Poor responders

Aromataz inhibitörlerinin OI kullanımı Menstrüel siklusun erken döneminde verilen letrozolün, estrojen reseptörlerini bloke etmeden CC'ın etkisini taklit ettiği düşünülmektedir. Aromataz enzimi östrojen yapımında son basamak olduğu için selektif inhibisyon için iyi bir hedeftir. Aromataz inhibitörleri bütün dokulardaki östrojen sentezini inhibe etmekte ve hipotalamo-hipofizer aks negatif feedback etkiden kurtulmaktadır.

Gonadotropinlerin artması ovaryan foliküllerin büyümesini stimüle etmektedir. Aromataz inhibitörleri, CC gibi östrojen reseptörlerini bloke etmemekte ve normal santral mekanizma intakt kalmaktadır. Dominant folikül büyüdükçe östrojen seviyeleri artmakta ve santral negatif feedback mekanizma kendiliğinden oluşmaktadır. FSH'ın supresyonu ile küçük foliküller atreziye uğramaktadır. Böylece tek dominant folikül gelişmekte ve birçok vakada monoovulasyon oluşmaktadır.

Aramatase inhibitors Aromatase inhibitorlerinin primer kullanım yeri postmenopozal meme kanseridir. AI’leri andorojenlerin ostrojene çevrilmelerini inhibe eder. Estradiol seviyesinin düşmesiyle , negative feedback azalır ,böylece hipofizden gonadotropin salınımını artar. Bunun sonucu olarak, ovarian fonksiyonlar artar.

PCOS If weight loss alone does not start ovulation (or if you don't need to lose weight), an insulin-lowering medicine (metformin) may help. Several months of treatment may be needed.10 HS

Conclusions Treatment should start with the conventional protocol continuing with low-dose step-up or down as preferable. There is no need for GnRH-a administration. HS

Surgery Surgery is recommended should the medical treatment fail and for women who have experienced OHSS. This may be ovarian drilling or ovarian wedge resection. It is not clear why women with PCOS ovulate after ovarian drilling or wedge resection. After surgery, ovulation occurs spontaneously in 70-90% of women and the probability of pregnancy after one year is in the region of 40-60%. There is no increased risk of multiple pregnancy or OHSS. HS

OI with Gonadotropins Gonadotropins are also effective in inducing multifollicular development. There is a lot of experience with their use as well, but this therapy is: more expensive, there is an increased risk of hyperstimulation, multiple gestations, İntense monitoring, Parenteral administration.

Androjenler, FSH reseptör yapımını artırdığı için dışarıdan gonadotropin alımına hassasiyet artmakta ve bu yüzden OHSS ve çoğul gebelik riski artmaktadır.

Gonadotropin Treatment hMG versus uFSH versus rec-FSH With or without GnRH-a Different modalities of gonadotropin administration Conventional Chronic low dose step up Step-down HS

Guzick,David S.MD,PhD Clinical Obstetric Volume 50(1),March 2007,pp 225-267 HS

Stepwise approach for ovulation induction in PCOS (ACOG, 2002) 1-Weigh loss :If BMI>30 K/m2 2-Clomiphene citrate (cc) 3-CC+Corticosteroids: If DHEA-S>2ug/ml 4-CC+Metformin 5-Low dose FSH injektion 6-Low dose FSH injection + Metformin 7-Ovarien drilling 8-IVF HS

THANK YOU HS