ART UYGULAMALARINDA ÇOĞUL GEBELİKLERİN ÖNLENMESİ Prof.Dr.Recai Pabuçcu

Çoğul gebelikler Spontan sikluslarda % 2 IVF-ICSI sikluslarında >% 30 CDC, 1999 Çoğul Gebeliklerdeki %30’luk oranın; % 58’i ovulasyon İndüksiyonu % 22’si IVF_ICSI sikluslarında ortaya çıkmaktadır. Andrew, 1999 Gebeliklerde belli oranda konjenital anomalilere rastlıyoruz. Majör anomali dediğimiz yaşamla bağdaşmayan, ciddi sekel oluşturan veya cerrahi/medikal tedavi gerektiren anomali sıklığı %2-3 dür Minör anomaliler bu tanımın dışında kalan normalden sapmalardır (yaşamı olumsuz etkilemeyen ). Bunlara çoğunlukla sofa marker da denmektedir. Bunların oranı ise %5-15 arasında değişmektedir. Terimde krom anomalisi sıklığı yaklaşık 1/160 (%0.6) dır. Başka bir değişle majör anomalilerin yaklaşık %15-20 si kromozom anomalilerine bağlıdır. Tek gende meydana gelen mutasyon sonucu ortaya çıkan tek gen hastalıkları (Tay sachs hastalığı, kıstık fibrosis, thalasemi vb.) doğumdaki anomalilerin yaklaşık %40 (toplamda yaklaşık %1) lif kısmını oluşturur. %1 lif kısmının ise karyotipi normaldir ve tek gende mutasyon da taşımazlar. Bu gruptaki olgularda birden fazla genin ve çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu oluştuğu kabul edilmektedir. Hidrosefali, NTD, kardiyak efektler gibi konjenital yapısal anomalilerin çoğu bu grupta yer alır. Majör anomalilerin yaklaşık yarısı, yani %1.5 lif kısmı doğumda belirgin iken geriye kalan yarısı ise ileriki yıllarda ortaya çıkmaktadır 2

ART-Çoğul gebelikler Üremeye yardımcı tekniklerin kullanımında karşılaşılan en önemli problem yüksek oranda gözlenen çoğul gebelikler ve bunların neden olduğu perinatal komplikasyonlardır (İmmatürite, erken doğum, düşük doğum ağırlığı,…). ASRM, 2008

Çoğul gebelikler

Çoğul gebelikler Yüksek çoğul gebelik oranları aile, çocuklar ve toplum için sosyal, ekonomik, psikolojik ve etik bir sorundur. Çoğul gebelik sonrası selektif redüksiyon halen etik bir tartışma konusu.. Roberts, 2009

Çoğul gebelikler öngörülebilir mi? Kadın yaşı Önceki gebelik ve doğum öyküsü Önceki IVF denemeleri IVF endikasyonu Siklus özellikleri: * FSH dozu ve süresi * Toplanan oosit sayısı * Fertilizasyon yöntemi (konvansiyonel veya ICSI) * Fertilize oosit sayısı * Fertilize oosit oranı (fertilize oost/ toplanan oosit) * Transfere uygun iyi kalitede embriyo sayısı * Transfer günü * Freezing için uygun embriyo sayısı Tüm bu faktörler çoğul gebelik oranlarını etkileyebilir Strandell et al. 2000

STRATEJİLER Transfer edilen embriyo sayısının azaltılması Blastosist Transferi Soft stimülasyon protokolleri Frozen-thawed sikluslarının arttırılması Preimplantasyon Genetik Tanı !!!

Stratejiler Çoğul gebelikleri önlemek ya da azaltmak amacıyla takip edilebilecek en etkili strateji; transfer edilen embriyo sayısını azaltmaktır. Problem; canlı doğum hızını azaltmadan transfer edilen embriyo sayısını nereye kadar azaltabileceğimizdir. Vilska 1999

Elektif tek embriyo transferi ile IVF sonrası çoğul gebelikler önlenebilir mi? ÖNLENEBİLİR GÖRÜNMEKTE.... Strandell et al 2000 Martikainen et al 2001 Thurin et al 2004 Lukassen et al 2005 Pandian et al 2005 Karlström and Bergh 2007

Neden Single ET Transfer edilen embriyo sayısında kısıtlamalar getirilerek iki embriyo transferi bir standart olarak sunulsa da bu durum üçüz ve üzeri doğumların hemen hemen ortadan kalkmasını sağlamış ancak ikiz doğum oranları sabit kalmıştır. Andersen 2004

Single vs Double ET 2107 IVF siklusu (fresh siklus), 1441 kadın 1024 konvansiyonel IVF,1083 ICSI siklusu Tek embriyo transferi ile multiple gebelik oranı % 26’dan % 13’e gerilemiştir. Strandel et al., 2000

Single vs Double ET sonuçları 144 vaka SET n=74, DET n=70 Fresh embriyo : DET grupta ikiz gebelik % 39 (n=11), SET grupta % 5 (n=1) Frozen embriyo: Gruplar arasında ikiz gebelik açısından anlamlı farklılık yok Martikainen et al., 2001

144 vaka SET n=74, DET n=70 Fresh embriyo : DET grupta ikiz gebelik % 39 (n=11), SET grupta % 5 (n=1)

Gruplar arasında ikiz gebelik açısından anlamlı farklılık yok 144 vaka SET n=74, DET n=70 Frozen embriyo: Gruplar arasında ikiz gebelik açısından anlamlı farklılık yok

SET vs DET 36 yaş altı, en az 2 tane iyi kalitede embriyo, ilk veya 2. IVF Çoğul gebelik oranları; SET % 0.8, DET %33.1

SET grubunda çoğul gebelik oranı anlamlı oranda daha düşük.

Single vs Double ET eSET’e göre DET daha yüksek çoğul gebelik riski Cochrane, 2004

SET multiple gebelik oranlarını anlamlı olarak azaltmaktadır. Pandian, 2005

SET ile 40 yaş üstü grup hariç tüm gruplarda çoğul gebelik oranlarında anlamlı azalma saptanmıştır..

SET uygulamaları sağlıklı bebek sahibi olma hedefini etkilemeden ikiz gebelik oranlarını azaltmaktadır.

SET ancak 38 yaş altında ve en az 1 iyi kalitede embriyo bulunana kadar uygulanması ile DET’e eşdeğer klinik sonuçlar elde edilebilir. >38 yaş, SET uygulaması çoğul gebeliklerde anlamlı düşüşe eden olmamaktadır.

SET rutin kullanılabilir mi? Karşıt görüşler; 1. Hekim, hasta ve ART tedavilerine devlet desteği gibi komplex etkenler SET uygulamalarının rutin kullanımı konusunda zorluklar doğurmaktadır. 2. En önemli problem universal embriyo seçim kriterlerinin olmaması.. 3. Embriyo kriyopreservation şartlarının her merkezde optimal şartları sağlayıp sağlayamaması..

SET kullanımı konusunda hastaları etkileyen faktörler SET uygulamasının avantajlarının net olmaması IVF uygulanacak çiftler SET ve DET ile ilgili yeterli bilgilendirilmemesi Bu tedavilerin devlet yardımı gerektirmesi

2 vs 3 ET kıyaslaması 40 yaşın altında 2 ve 3 ET arasında gebelik oranları açısından fark yok. Ancak 3 ET grubunda triplet oranı daha yüksek. Triplet gebeliklerde en fazla 30 yaş altında görülmektedir. Coroleu, 2000 Elizur, 2005

2 ya da 3 ET kıyaslaması 40 yaşın üstünde 3 ET uygulamasında 2 ET’ye gebelik oranları daha fazla. Coroleu, 2000 Elizur, 2005

38 yaşın altında 2 ve 3 ET arasında

Blastokist transferi

Neden Blastokist? Embriyo ile endometrium arasındaki senkronizasyonu sağlayarak embriyonun hücresel stresini azaltabilir. Cleavage embriyoların transferinden daha yüksek oranda gebelik ve implantasyon oranları sağlayabilir. Gebelik oranları düşmeden çoğul gebelik oranlarını azaltabilir..

Blastokist transferi Çoğul gebelik oranlarını azaltır. Toledo 2000 Vidaeff 2000 Schoolcraft 2001 Karaki 2002 Çoğul gebelik oranlarını etkilemez. Gardner, 2004

Blastokist transferi Cochrane raporunda blastokist transferinin çift başına canlı doğum (7 RCT) ve klinik gebelik (15 RCT) oranlarını cleavage ET’ye göre arttırdığına dair yeterli kanıt yoktur. Çoğul gebelik riskinin benzer olduğu gösterilmiştir. Blake et al., 2005

ESHRE 2005 İskandinav ülkelerinde tek ve 2 ET. Avrupa ülkelerinde olguların % 50’den fazlasında 2 ET ; % 20’de 3 ET. Akdeniz ülkelerinde siklusların % 50’de 3 ET.

Avrupa 1999; 2 ET yapılma oranı %39.2 2001; 2 ET yapılma oranı %51

ASRM Datalar Avrupa ile benzerlik göstermekle birlikte 4 ya da daha fazla ET oranları Avrupa’dan daha fazla; 1999; %36.3 2000;%23.6 2001; %31.9 ASRM, 2005

Ülkelere göre ET uygulamaları Isveç; 1 ya da 2 ET Hollanda ve Danimarka; 2 ET İspanya, İtalya, Hindistan; Maksimum 3 ET Belçika;

Royal College Guideline İlk siklusta 2 embryodan fazla transfer yapılmamalıdır Fertility Assesment. 2004

İspanyada Embriyo Transferi 2009

ASRM 2008 35 yaş altında iyi prognoz olduğu düşünülen hastalarda tek ET önerilmektedir. Bu yaş grubundaki diğer hastalarda 2’den fazla transfer yapılmamalıdır. (Çok olağan üstü durumlar dışında) 35-37 yaş arası iyi prognoz olduğu düşünülen hastalarda 2’den fazla transfer yapılmamalıdır. Bu yaş grubundaki diğer hastalarda 3’den fazla klivaj- stage de ET yapılmamalıdır. Bu yaş grubunda eğer uzatılmış kültür yapılıyor ise 2 den fazla blast verilmemelidir.

ASRM 2008 38- 40 yaş arasında iyi prognoz olduğu düşünülen hastalarda 3’den fazla klivaj- stage de ET veya 2 den fazla blastosist transferi yapılmamalıdır. Bu yaş grubundaki diğer hastalarda hastalarda 4’den fazla klivaj- stage de ET veya 3 den fazla blastosist transferi yapılmamalıdır. 40 yaş üstü hastalarda hastalarda 5’den fazla klivaj- stage de ET veya 3 den fazla blastosist transferi yapılmamalıdır

ASRM 2008 2’den fazla başarısız IVF denemesi olan hastalarda veya kötü prognoz olduğu düşünülen hastalarda o hastaya özgü daha fazla sayıda embryo transferi yapılabilir. Oosit bağışı sikluslarında vericinin yaşı embryo transferi sayısını belirlemede kriter olarak kullanılmalıdır. GIFT yapılan sikluslarda tüm oositler döllenmemiş olabileceğinden her kategorideki hastada bir fazla sayıda embryo transferi yapılabilir.

Gonadotropinden önce klomifen kullanımı Gonadotropin dozlarının minimalize edilmesi 10-15 mm üzerinde 3’ten fazla follikül olduğunda siklus iptali

% 5-20 siklus iptali Çoğul gebelik oranları % 2’den az Gebelik oranları siklus başına % 10-20

ÖNERİLER Siklus sayısı olarak devlet desteği arttırılmalı ve bu şekilde hekimlerin ve hastaların SET ve DET konusuna uyumu hızlandırılmalıdır. Devletin verdiği katkı payı kriyo siklus sayılarını kapsamalı ve bu şekilde merkezlerdeki kriyo siklus uygulamaları teşvik edilmelidir.

ÖNERİLER Kullanılan üriner ve recombinant teknoloji ilaçları arasındaki ekonomik farklardan kaynaklanan ve bir anlamda hekimleri ilaç tercihine zorlayan şartlar gözden geçirilmeli ve bu durum ortadan kaldırılmalıdır. SET ya da DET uygulamaları iyi kalitede embryo bulunması koşullarında yapılabilir. Bu durumda hastaların tedavileri optimal yapılabilmeli ve ekononomik nedenler ilaç tercihinde rol oynamamalıdır.

ÖNERİLER <35 yaş hastalarda; Hastanın over rezervi normal ya da iyi olmak kaydı ile iyi kalitede 1 ET ya da 2 ET, Hastanın over rezervi kötü ise 3 ET transferi, önerilebilir...

ÖNERİLER 35-38 yaş hastalarda Hastanın over rezervi normal ya da iyi olmak kaydı ile iyi kalitede 2 ET, Hastanın over rezervi kötü ise 3 ET transferi, önerilebilir...

ÖNERİLER >38 yaş hastalarda 3 ET ya da daha fazla önerilebilir.