Hematopoetik Büyüme Faktörleri kullanımı ve Febril Nötropeni Yönetimi Dr. Tülay Akman İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi 15.06.2014 - Ankara

Sunum Planı: Hematopoietik Büyüme Faktörleri Kullanımı; Eritroid büyüme faktörleri Myeloid büyüme faktörleri Febril Nötropeni Yönetimi

ERİTROİD BÜYÜME FAKTÖRLERİ

Kanser ve Anemi Myeloid olmayan malignitelerde anemi %40 sıklıkta Ilımlı %11.9-10 g/dl, (%30) Orta derece %9.9-8.0 g/dl (%9) Ağır < %8.0 g/dl (%1) Akciğer kanserinde % 71 Jinekolojik kanserlerde % 65 Artmış KT siklusları ile sıklığı artmaktadır

Laboratuvar: Retikülosit sayımı, Fe, Transferrin saturasyonu, Ferritin, CRP, folat, Vit B12 seviyeleri, periferik yayma Dışkı ve idrar incelemesi

Anemi hastaların yaşam kalitesini olumsuz yönde etkiler. Kanser ilişkili bitkinliğe yol açar. Çoğu kanser tipinde genel sağkalım için olumsuz bir prognostik faktör olarak saptanmıştır.

Eritroid büyüme faktörleri Eritropoetin alfa Eritropoetin beta Darbepoetin alfa

NCNN 2014

NCCN 2014

ESA tümör yanıtı ve genel sağkalıma etkisi belirsizdir. Birkaç randomize çalışmada azalmış OS ve PFS ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Yapılmış olan 3 metaanalizde ise KT + ESA tedavisinin sağkalım sürelerini etkilemediği saptanmıştır. Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use D. Schrijvers1, H. De Samblanx1 & F. Roila2 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group* 1Department Hemato-Oncology, Ziekenhuisnetwerk Antwerpen-Middelheim, Antwerp, Belgium; 2Department of Medical Oncology, Santa Maria Hospital, Terni, Italy

The FDA-approved label for ESAs was changed in 2008 to mandate that ESAs are “not indicated for patients receiving myelosuppressive chemotherapy when the anticipated outcome is cure.”

MYELOİD BÜYÜME FAKTÖRLERİ VE KULLANIMI

Myeloid Büyüme Faktörleri Kullanımı Filgrastim: granulosit-koloni stimülan faktör (G-CSF) Tbo-Filgrastim: Biyobenzer, non-glikolize Pegfilgrastim: G-CSF, uzun etkili Lenograstim: glikolize, G-CSF Sargramostim ; granulosit-makrofaj- koloni stimülan faktör (GM-CSF)

G-CSF etkinlik = GM-CSF Önerilen doz; G-CSF: 5 microgram/kg / gün GM-CSF : 250 microgram/m2 / gün Kemoterapiden 24-72 saat sonra başlanması önerilir. ANC≥ 5000 kadar devam edilir. PegG-CSF: 6 mg/kg/gün KT’den 24 saat sonra tek sefer verilir.

NÖTROPENİ GELİŞİMİ İÇİN POTANSİYEL RİSK FAKTÖRLERİ > 65 yaş Önceden varolan nötropeni, ya da yaygın kemik iliği tutulumu İlerlemiş kanser Kötü performans ve/veya kötü nutrisyonel durum Renal ya da hepatik disfonksiyon Yeni geçirilmiş büyük cerrahi ameliyat Açık yara ya da enfeksiyon varlığı Önceden KT ya da RT almış olmak HIV enfeksiyonu

G-CSF KULLANIM ALANLARI Primer proflaksi Sekonder proflaksi Afebril nötropeni Febril nötropeni Kök hücre mobilizasyonu Kök hücre transplantasyonu

PRİMER PROFİLAKSİ: Kemoterapinin ilk siklüsünden itibaren nötropenik komplikasyonları önlemek amacıyla granulosit CSF başlanmasıdır. Amaç: Nötropenik ateş insidansını ve hospitalizasyonu azaltmak Hasta sağkalımını arttıracak doz yoğun kemoterapilerin uygulanabilmesi

PRİMER PROFİLAKSİ: Verilen kemoterapi rejimi ile beklenen nötropeni riski ≥ % 20

NCCN 2014

SEKONDER PROFİLAKSİ Kemoterapinin ilk siklüsünde nötropenik ateş oluşması saptandıktan sonra, devam eden KT siklüslerinde CSF verilmesidir. Sekonder profilaksi; nötropenik ateş gelişme riskini %50 azalmaktadır.

SEKONDER PROFİLAKSİ: NCCN 2014

NÖTROPENİDE TEDAVİDE KULLANIMI Ateş olmadan Nötropeni: Kemoterapi siklüsü sonrası afebril ciddi nötropeni gelişmiş hastalarda CSF kullanımı önerilmez.

NÖTROPENİDE TEDAVİDE KULLANIMI Nötropenik Ateş (NPA): Saptanan nötropenik ateşi olan hastalarda granulosit CSF kullanımı tartışmalıdır. Bazı çalışmalarda CSF’ün nötropeni, ateş ve hastane de kalış sürelerini azalttığı gösterilse de, son yapılmış 2 metaanalizde herhangi bir sağkalım farkı olmadığı gösterilmiştir.

1518 hasta 13 randomize çalışma Solid tümör ve hematolojik malignitede Antibiyotik ± G-CSF kullanımı; Kısa nötropeni süresi (p<0.0001) Kısa hastanede yatış süresi (p<0.006) İnfeksiyon ilişkili daha azmortalite (p=0.05) Farklı olmayan total mortalite (p=0.1)

FEBRİL NÖTROPENİDE G-CSF KULLANIMI: NCCN 2014

NPA’de G-CSF kullanımı IDSA Granulosit-CSF kullanımını önermemektedir. ASCO-ESMO sadece yüksek riskli hastalarda kullanımını önermektedir Yüksek riskli hastalar; Uzamış (>10 gün) nötropeni ya da derin (<100 hücre/microL) nötropeni Yaş>65 Kontrolsüz primer hastalık Pnömoni Hipotansiyon Multiorgan yetmezliği (Sepsis sendromu) İnvaziv fungal enfeksiyon Ateş olduğunda hastanede olmak

G-CSF Toksisite Riskleri: En sık yan etki; kemik ağrısı Allerjik Reaksiyonlar; Deri: döküntü, ürtiker, yüzde ödem Solunum: wheezing, dispne KVS: Hipotansiyon, taşikardi Dalak rüptürü ARDS Alveoler hemoraji, hemoptizi

Bleomisin içeren rejimlerle kullanıma PULMONER TOKSİSİTE açısından dikkat!!!

AML ve MDS; Kemoterapi ile birlikte G-CSF alan ve almayan hastaların değerlendirildiği 25 randomize çalışmayı içeren bir derleme!!! Alkali ajanları ve topoizomeraz inhibitörlerini (ör: meme kanseri AC + paklitaksel) içeren kemoterapi almış olan hastalarda tedavi ile ilişkili myeloid lösemi görülme oranının erken dönemde ilk 2-3 yıl içinde arttığı saptanmıştır.

FEBRİL NÖTROPENİ YÖNETİMİ

FEBRİL NÖTROPENİ IDSA (Infectious Diseases Society of America ) Nötropenik hastalarda ateşi; Tek sefer ateş > 38.3°C >1 saatten fazla ateş ≥ 38.0°C

Nötropeni tanımı: Ciddi Nötropeni; Derin Nötropeni: Absolut nötrofil sayısının (ANS) < 1500 hücre/microL Ciddi Nötropeni; ANS <500 hücre/microL ya da 48 saat içinde ANS <500 hücre/microL olması bekleniyorsa Derin Nötropeni: ANS < 100 hücre/microL

Nötropenik Ateş Sendromları Mikrobiyolojik olarak dökümente edilmiş enfeksiyon; Enfeksiyon odağı ve ilişkili patojen bilinmektedir Klinik olarak dökümente edilmiş enfeksiyon; Klinik enfeksiyon odağı ve ilişkili patojenin bilinmektedir Açıklanamayan Ateş; Klinik bir enfeksiyon odağı ya da tanımlanmış bir patojen bulunmamaktadır

İLGİLİ PATOJENLER Bir enfeksiyöz kaynak febril nötropenili hastaların yalnızca %30’unda saptanabilir.

Bakteriyel Patojenler: Gram (-) basiller E. coli, K. pneumonia özellikle Pseudomonas aeruginosa 1980’li yıllara kadar en sık tanımlanan patojen Daha sonra Gram (+) bakteriler en sık patojenler olarak saptandılar. Gram (+) bakteriler arasında en sık patojen; S. Epidermidis Diğer; Staphylococcus aureus, streptokoklar, ve Enterococcus spp; daha az sıklıkta Corynebacterium jeikeium, Bacillus spp, Leuconostoc spp, Lactobacillus spp, Propionibacterium acnes, ve Rhodococcus spp

Fungal Patojenler Yüksek riskli nötropenik ateşi olan hastalarda görülür. Candida spp ve Aspergillus spp en sık görülen patojenlerdir Ayrıca; Mucormycosis Fusarium spp

Viral Patojenler: Özellikle yüksek riskli hastalarda human herpesvirüsler sık; En sık; HSV-1 ve 2 Herpes zoster, CMV, EBV, HHV-6

ÖYKÜ VE FİZİK MUAYENE Ateş dışında diğer yakınmalar (odinofaji,perineal ağrı), deri döküntüsü, ishal, öksürük, ilaç allerjisi vs sorgulanır Fizik incelemede periodonteum, farenks, oral mukoza, akciğer, perine, anüs, deri (kateter giriş bölgesi), kemik iliği aspirasyon bölgeleri, tırnak yatakları, göz dibi.

TEMEL LABORATUVAR TESTLERİ Tam kan sayımı Rutin biyokimya testleri: BUN, kreatinin, elektrolitler, SGOT, SGPT

MİKROBİYOLOJİK İNCELEMELER Hastanın özelliklerine bakılmaksızın; Kan kültürü (varsa eş zamanlı kateter kültürü), idrar kültürü* Hastanın semptom ve bulgularına göre klinik mikrobiyolojik inceleme için kültür örnekleri [balgam, kateter giriş yeri, dışkı, BOS vb.]

RADYOLOJİ PA akciğer grafisi SS bulgu ve belirtisi olan tüm hastalarda Önemli bir not olarak PAAC normal olan febril nötropenisi olan hastaların yarısından fazlasında HRCT ile radyolojik olarak pnömoni gösterilebilmektedir.

Toplam mortalite oranları; Solid tümörlerde; ~ % 5 Genel olarak solid tümör KT’si alan hastalar düşük risk grubundadır. Hematojen malignitelerde; ~ % 11

Tedavi algoritması açısından nötropenik ateşli hastayı yüksek risk ve düşük risk olarak gruplandırmak ilk adım olmalıdır. Bu risk sınıflandırması Ampirik tedavi seçeneğini Bu tedavinin hangi yolla verileceğini (po/ıv) Tedavinin ayaktan /hospitalize edilerek mi verileceğini belirler.

Mortalite MASCC prognostik indekse göre değişmektedir. MASCC skoruna göre mortalite oranları; > 21; %3 <15; %36

MASCC SKORLAMA İNDEKSİ Özellik Skor Febril nötropeniye bağlı semptomların yaygınlığı* Asemptomatik 5 Hafif semptom Orta derecede semptom 3 Ağır derecede semptom veya ölümcül Hipotansiyon olmaması (sistolik kan basıncı < 90 mmHg KOAH olmaması 4 Solid tümörlü olması veya hematolojik hastalığı olup önceden fungal infeksiyon geçirmemiş olması İntravenöz sıvı gerektiren dehidratasyon olmaması Ateş başlangıcında hastane dışında olma Yaş < 60 2 ≥ 21; Düşük risk

BU GRUBA YATIRARAK İV AMPİRİK ANTİBİYOTİK BAŞLA! DÜŞÜK RİSK GRUBU YÜKSEK RİSK GRUBU BU GRUBA YATIRARAK İV AMPİRİK ANTİBİYOTİK BAŞLA! Sitotoksik KT sonrası ANS≤100 ve nötropeninin >7 gün sürmesi beklenilen hastalar Önemli komorbid durumların olması; Hemodinamik instabilite Yutma güçlüğüne veya ciddi diyareye yol açan oral veya gastrointestinal mukozit Karın ağrısı-Bulantı-kusma-diyare gibi Gastrointestinal semptomlar Mental durum değişikliği dahil yeni başlayan nörolojik değişiklikler İntervasküler kateter enfeksiyonu, özellikle tünel enfeksiyonu Hipoksemi veya yeni oluşmuş pulmoner infiltrat Altta yatan kronik akciğer hastalığı Hepatik yetmezlik bulguları (5 kat artmış transaminaz düzeyleri) Renal yetmezlik bulguları (kreatinin klirensi<30 ml/dk) Kontrolsüz progresif kanser Ateş olduğunda hastanede yatıyor olmak MASCC<21 AYAKTAN VE ORAL ANTİBİYOTİK İLE TEDAVİ EDİLEBİLİR. Kısa nötropeni süresi (≤7 gün) Az veya hiç komorbiditesinin olmaması MASCC> 21

Düşük Riskli Hastalıkta Tedavi Florokinolon (siprofloksasin 750 mg oral x2/günde ya da levofloksasin 750 mg oral x1/ günde ) + Beta laktam bir ajan Amoksisilin/ Klavulanik asit (500 mg/125 mg x3/günde önerilir. Penisilin alerjisi olanlarda klindamisin (300 mg x4/günde) verilebilir. Tedavi IV ya da po verilebilir. Yapılan çalışmalarda düşük riskli hastalarda siprofloksasin + amoksisilin-klavulanik asit kombinasyonu = IV ilaçlarla etkinlik aynı

Yüksek Riskli Hastalıkta Tedavi Antipsödomonal sefalosporin, ya da karbapenem tek ajan verilebilir. Kombinasyon tedavisinin üstünlüğü yok Fakat uzamış nötropenisi ve bakteremisi olan hastalarda Beta-laktam antibiyotik + Aminoglikozid sinerjistik antibakteriyel etki nedeniyle önerilir. GİS’de anaerobik bakteriler çok fazla olmasına rağmen başlangıçta ampirik tedavide spesifik anaerobik antibiyotik kullanımı gerekli değildir.

Özel Durumlarda Antibiyoterapi Seçimi Kateter ilişkili Enfeksiyon; Vankomisin ya da Teikoplanin Tünel enfeksiyonu, uygun antibiyoterapiye rağmen persistan bakteriyemi ve ateş yüksekliğinde, fungal ya da atipik mikobakteriyel enfeksiyon varlığında kateter çıkarılmalıdır!!!

Pnömosistis carinii pnömonisi: Legionella ya da Mikoplazma gibi atipik patojenler açısından Beta laktam antibiyotiğe makrolid eklenmelidir Pnömosistis carinii pnömonisi: Kotrimoksazol Diare: Clostridyum diffisile açısından değerlendirilmelidir, metroinidazol eklenebilir İntraabdominal- pelvik sepsis: Metroinidazol

Veziküler lezyonlar/ Viral enfeksiyon şüphesi; Kandidemi: 3-7 gün içinde ateş gerilemezse antifungal başlanmalı Lipozomal amfoterisin B ya da kaspofungin başlanmalıdır. Flukanazol; Sadece düşük risk invaziv aspergillozis riski olan hastalara verilebilir. Veziküler lezyonlar/ Viral enfeksiyon şüphesi; Asiklovir CMV enfeksiyon şüphesi: Gansiklovir

48. saatte ateş yok ve ANS ≥ 500; Düşük riskli hasta ve neden saptanamadıysa oral forma geç Yüksek riskli ve neden saptanmadıysa; ikili tedavi alıyorsa aminoglikozid kesilebilir Neden olan patojen saptandıysa; Spesifik tedavi

>48 saat ateş halen devam ediyorsa; Klinik olarak stabilse aynı antibiyoterapi devam edilir. Klinik olarak unstabilse bulgulara göre glikopeptid eklenebilir. >4-6 gün sonra ateş devam ediyorsa antifungal tedavi başlanmalıdır.

Tedavi süresi Eğer ANS ≥ 500, hasta asemptomatikse, 48 saattir ateş yoksa, kan kültürleri (-) antibiyoterapi kesilir Eğer ANS ≤ 500, 5-7 gündür ateş yoksa, herhangi bir komplikasyon yoksa antibiyoterapi kesilebilir (Akut lösemide ise 10 gün ya da ANS ≥ 500 olana kadar devam edilir)

Teşekkürler….