PROTEİNÜRİK HASTAYA YAKLAŞIM Dr. Aydın TÜRKMEN İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı 02 Mart 2006 - İstanbul

İdrar tetkiki Basit Ucuz Değerli

Fizyolojik proteinüri < 150 mg/gün Tamm-Horsfall glikoproteini 70 mg Kan grubu ile ilişkili maddeler 35 mg Albumin 16 mg İmmunglobulinler 6 mg Mukopolisakkaritler 16 mg Hormon ve enzimler

Proteinürinin belirlenmesi İdrar çubukları (dipsticks) Albumin için duyarlık 250 mg/L İdrar pH sına bağlı Globulinler, tubuler proteinler ve Bence Jones proteinürisine duyarsız Yanlış pozitiflik; alkali idrar Presipitasyon metotları Isıtma Sülfosalisilik asit Triklor asetik asit Asetik asit-sodyum asetat - Yanlış pozitiflik Penisillin, sefalosporin Kontrast maddeler

Kantitatif proteinürinin belirlenmesi Turbidimetrik yöntem Duyarlık 2.5 mg/L Boya bağlayıcı teknikler Biüret metodu Protein / kreatinin oranı

İdrarda protein / kreatinin oranı > 3.5 >3.5g/gün < 0.2 <0.2g/gün Tercihen günün ilk idrarından

Mikroalbuminüri Albumin ekskresyonu 20-200 mcg/dk, 30-300 mg/gün 6 aylık süreçte en az iki kez Ölçüm yöntemleri Radioimmunassay -Enzim immunassay Nefelometrik -Turbidometrik Strip 24 saat idrar toplamak “altın standart” Albumin/kreat oranı 30-300 (mcg albumin / mg creatinin) Nedenleri Diabetes mellitus -Hipertansiyon Obezite -Hipertrigliseridemi Sigara -Oral kontraseptif kullanımı

Proteinüri Sıklık Tek idrar örneği Çocuklarda % 2-5 Genç erişkinlerde % 5 Yaşlılarda % 16 Tayvan; 10 milyon çocuk 4 senede taranmış 119 kronik böbrek yetersizliği Hipertansiyon ve diyabet gibi risk gruplarında düzenli idrar tetkiki gerekli Toplumun renal patoloji açısından idrar tetkiki ile taranması maliyet - etkinlik açısından uygun değildir

Patolojik proteinüri Devamlı proteinüri Geçici proteinüri Nefrotik düzey Non nefrotik düzey Geçici proteinüri Benign fizyolojik İntermitan Ortostatik

Patolojik proteinüri Glomeruler Tubuler Taşma Benign

Tubuler proteinüri Çoğunlukla glomeruler proteinüri ile birlikte Fanconi sendromu izole formu < 1.5 g/gün Saptamak için daha duyarlı yöntemler SDS-PAGE elektroforezi

Taşma proteinürisi Plazma hücre diskrazileri İdrarda immunelektroforez - immunfiksasyon Primer amiloidoz, hafif zincir nefropatisi İmmunotaktoid glomerulopati Miyoglobinüri

Benign proteinüri (Fonksiyonel) Ateş Aşırı egzersiz Hipotermi Konjestif kalp yetersizliği Konvülziyon Albümin infüzyonu Norepinefrin infüzyonu Anjiotensin II infüzyonu

Postural proteinüri Günlük egzersiz sırasında Hematüri, silindir olmamalı Renal fonksiyonlar Renal görüntüleme normal Postüre bağlı intraglomeruler hemodinamik yanıt

Glomeruler proteinüri > 1.5 g/gün Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı Glomeruler permeabilite artışı Kompleman C5b-9 kompleksi – MN Lökosit ve monosit ürünleri – MPGN Proteazlar, ekasonoidler, TNF-alfa, IL1-beta Glomeruler hemodinami değişikliği

Tufts of capillaries

Bowman Boşluğu

Bowman Boşluğu

İmmunkompleks birikimi - Glomeruler hasar Klinik Bulgular Endotelial -Postinfeksiyöz GN -Anti-GBM -SLE Mezengial birikim; -IgA nefropatisi -MPGN -SLE Epitelial -Membranöz GP -MPGN -SLE-V -Endotelial: inflamasyon, eksüdasyon, proliferasyon, GFR azalması -Epitelial: noninflamatuar lezyon, proteinüri -Mezengial: proliferasyon, hematüri

Primer glomeruler hastalıklarda tanı - Laboratuar ANA, anti-DNA, ANCA Kriyoglobulinler Serum ve idrar immun elektroforezi Hepatit serolojisi C3, C4, C1q düzeyleri 40 yaş üzerinde malignite taraması

Glomeruler hastalık - hipokomplementemi Klasik yol aktivasyonu C3, C4, CH50 düşük SLE Kriyoglobulinemi Alternatif yol aktivasyonu: C3, CH50 düşük, C4 N Poststreptokoksik nefrit Ateroembolik renal hastalık Azalmış kompleman sentezi Karaciğer yetersizliği Malnutrisyon

Glomerül hastalıkların klinik görünümleri Asemptomatik Proteinüri: 150 mg- 3 gr/gün Hematüri: >2 eritrosit (her bir büyük alanda) Makroskopik hematüri Kahve renkli ya da kırmızı ağrısız pıhtı içermeyen hematüri Ataklar arasında asemptomatik proteinüri ve hematüri Nefritik sendrom Oligüri Hematüri Proteinüri <3g/gün Ödem Hipertansiyon Nefrotik sendrom Proteinüri: > 3.5 g/gün Hipoalbuminemi Ödem Hiperlipemi Hızlı İlerleyen GN Böbrek yetersizliği: günler/haftalar içerisinde Proteinüri: <3g/gün Hematüri: eritrosit silendirleri Kan basıncı: normal Kronik glomerulonefrit Hipertansiyon Böbrek yetersizliği Proteinüri > 3 g/gün Böbrek boyutları küçülmüş

GFR ve kan basıncında anormallik İzole Asemptomatik proteinüri Proteinüri miktarı tayin GFR tayini Normal GFR Non-nefrotik proteinüri Dipstick (-) Ortostatik Proteinüri (ileri tetkik gereksiz) GFR’de azalma Gece istirahati Serolojik testler USG Persistan proteinüri GFR ve kan basıncında anormallik Proteinüride artış 3-6 ay ara ile proteinüri, Kan basıncı, GFR kontrolü Böbrek biyopsisi GFR ve KB normal olarak devam ederse yıllık kontrol

Glomeruler hastalıklar Primer glomerüler hastalıklar Minimal değişiklik hastalığı FSGS Membranöz GN Kresentik GN Mezangioproliferatif GN Sekonder glomerüler hastalıklar İlaçlar (civa, altın, eroin, penisilamin, kaptopril, lityum) Allerjenler İnfeksiyöz (bakteriyel, viral, protozoal, mantar) Neoplastik (solid tm, lösemi) Sistemik (SLE, Henoch-Schönlein) Heredofamilyal (DM, Alport’s, Fabry) Diğer (preeklampsi, reflü nefropatisi, transplant rejeksiyonu)

PRİMER - SEKONDER Renal amiloidoz Diyabetik nefropati Kollajenoz (SLE-PSS) İnfeksiyon hastalıkları Malignite (MM)

TÜRKİYE’DE SON DÖNEM BÖBREK YETERSİZLİĞİ HASTALARININ ETYOLOJİK DAĞILIMI Diabetes mellitus 25.3 Kronik glomerülonefrit 22.3 Hipertansiyon 17.2 Ürolojik hastalıklar 8.3 Kistik böbrek hastalıkları 5.8 Kronik interstisyel nefrit 4.0 Diğer nedenler 5.0 Nedeni bilinmeyenler 27.6 Yüzde (%) Türk Nefroloji Derneği Kayıtları (2001)

SDBY etyolojisinde amiloidozun yeri ABD (1993-1997): % 0.31 Avrupa % 1.62 Türkiye % 4.23 İstanbul Tıp Fakültesi Serisi : % 3.94 1Siegal B et al. Transplantation 1986; 41: 793, 2Nephrol Dial Transplant 1991: 6: (Suppl 1): 31 3Türk Nefroloji Derneği Kayıt Sistemi 1996, 4Türkmen A et al. Transplantation 1998; 12: 375

Türkiye’de amiloidoz nedenleri* Ailevi akdeniz ateşi (FMF): % 30.5 Tüberküloz: % 20 Bronşektazi: % 15 Osteomiyelit: % 13.5 Romatizmal hastalıklar: % 6.4 Castleman hastalığı: % 1.6 Belirsiz % 11.8 *Paykoç Z. Ankara Tıp Bülteni 1982; 4: 151.

Renal amiloidozda sıradışı klinik seyir Ağır nefrotik sendrom Malnutrisyon İnfeksiyon Artmış tromboz eğilimi Ciddi sistemik tutulum Vasküler giriş yolu oluşturma zorluğu Kardiyovasküler sorunlar Renal replasman tedavisini sürdürmedeki zorluklar HD-Ciddi hipotansiyon PD- FMF’li hastalarda takip zorluğu Peritonit ?? – FMF atağı ??

Nefrotik sendromun metabolik komplikasyonları Negatif nitrojen balansı İnfeksiyonlar Koagulasyona eğilim Hiperlipidemi ve lipidüri

Nefrotik Sendrom – Akut Böbrek Yetersizliği Hipovolemiye bağlı pre-renal böbrek yetersizliği Hipovolemiye bağlı ATN/ sepsis Renal ven trombozu Altta yatan glomerüler hastalığın kresentik dönüşümü İlaçlara bağlı gelişen yan etkiler ACEI NSAID

Proteinüri ve SDBY gidiş* N: 352, takip süresi 2 yıl Proteinüri düzeyi Kantitatif proteinüri % SDBY Hafif < 1.9 g/gün 4.3 Orta 2-3.8 g/gün 15.3 Ağır 3.9-18 g/gün 34.7 *Ruggenenti P et al. KI, 53:1209, 1998

Proteinürinin GFR üzerine etkisi 24 saatlik proteinüri GFR azalması (yıl) 1gr 3ml/dak/yıl 1-3gr 6ml/dak yıl 3-7gr 10ml/dak/yıl >7gr 17ml/dak/yıl

PROTEİNÜRİ-BÖBREK YETERSİZLİĞİ İLİŞKİSİ 0.5 -0.5 -1.0 DGFR (ml/dak/ay) -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 < 1 -3.5 1-2.5 2.5-4 > 4 Proteinüri (g/gün) Remuzzi, Bertani: N Engl J Med 339: 1448-1456, 1998

(Modification of Diet in Renal Disease) MDRD ÇALIŞMASI (Modification of Diet in Renal Disease) -3 -3 -6 -6 Proteinüri -9 -9 GFR’de Azalma Hızı (ml/dak/yıl) <0.25 g/gün 0.25-1.0 g/gün -12 -12 1.0-3.0 g/gün >3.0 g/gün -15 -15 125/75 120/80 130/85 140/90 -18 -18 86 92 98 107 Ortalama Kan Basıncı (mm Hg) Peterson et al: Ann Intern Med 123:745-762, 1995

HİPOALBUMİNEMİ – MORTALİTE RİSKİ <4g/dl 23 / 1000 / yıl >4g/dl 4 / 1000 / yıl Philips A, et al. Lancet, 1434, 1989

Proteinürili hastada tedavi prensipleri Asıl etkene yönelik spesifik tedavi (GN, vaskülit vs. – İmmunsupressif tedavi) Antihipertansif tedavi RAS blokajı Kalsiyum kanal blokerleri ve diğer tüm antihipertansifler Antiproteinürik tedavi Kalsiyum kanal blokerleri NSAİ-İ Antihiperlipidemik tedavi Antiagregan – antikoagülan tedavi Semptomatik tedavi

İMMUNSUPRESSİF TEDAVİ AMAÇLARI Renal hastalık progresyonunu önlemek Kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak Tedavinin mali portesini azaltmak Yaşam kalitesini yükseltmek

İmmunsupressif tedavi seçim kriterleri Yaş Fizik muayene bulguları Renal hastalığın histopatolojik tipi Patolojik lezyonların ağırlık derecesi – geriye dönüşebilirlik oranları Kar- zarar hesabının iyi yapılması Proteinüri derecesi Renal fonksiyonlar

KORTİKOSTEROİDLER (PRD) IL-1, IL-2, IL-6, g-IF ve TNF-a gen transkripsiyon inh. İmmun hücrelerin inflamasyon bölgesine göçüne engel Aktive lenfositlerin lizisi (lenfopeni) Yan etki Katarakt Hiperasidite Kozmetik sorunlar Psikoz Diğer Hipertansiyon Hiperglisemi Hiperlipidemi Avasküler nekroz

AZATHİOPURİNE Etki: Dozaj: 1-2 mg/kg/gün Yan etkiler: Kİ’de promiyelosit proliferasyonu  dolaşan monosit sayısı  Karaciğerde 6-merkaptopurine dönüşerek purin nukleotid met., nükleik asid sentezi, gen replikasyonu ve T hücre aktivasyonu inhibisyonu İnflamasyon bölgesine göç eden immun hücrelerin sayısında  Dozaj: 1-2 mg/kg/gün Yan etkiler: Lökopeni (allopurinol !) Trombositopeni Makrositik anemi Hepatotoksisite Alopesi Pankreatit

SİKLOSPORİN - A (I) IL-2 gen aktivasyonunun inh. T ve B hücre proliferasyonu inh. Kalsinörin: Ca-kalm. bağımlı fosfataz Normalde inaktif İmmunolojik uyarı sitozolik Ca artar Aktif kalsinörin NF-AT-(P) NF-AT

Mikofenolat mofetil (MMF) IMPDH ile GMDH enzim inhibisyonu de novo purin sentezi azalır. Etki: Etki lenfositlere  spesifik (diğer hücrelerde “salvage yolu”) Yan etki: Gastrointestinal (ishal, bulantı, kusma, karın ağrısı) (%25 ile %30) Kİ inhibisyonu Nefrotoksisite ve nörotoksisite yok Hepatotoksisite az Allopurinol ile birlikte kullanılabilir

Tedavi Takip Kriterleri Hastanın subjektif yakınmaları Ödem, anemi ve hipertansiyona ilişkin semptomlar Proteinüri düzeyi Kreatinin Total protein-albumin Kolesterol – trigliserit Hemogram İlaç düzeyleri Serolojik göstergeler

MPGN-MMF* Tanı Tedavi süresi (ay) n Tam yanıt Kısmi yanıt Yanıtsız FSGS 6.67 3 0 (% 0) 1 2 MPGN 8.1 6 5 (%83) MN 5.9 7 3 (%42) Diğer 9 4 2 (%50) Toplam 7.35 20 10 (%50) * Öztürk S. Uzmanlık Tezi.

İmmunsupresif tedavi ne zaman sonlandırılmalıdır ? Tedaviye olumlu yanıt için belirlenen süre sonunda Kreatinin düzeyi 3-4 mg/dl üzerinde İmmunsupressif tedaviye ilişkin ciddi yan etkiler varlığında (infeksiyon, malignite) Tekrar biyopsilerinde böbrek histopatolojisinin geri dönüşümsüz olarak bozulduğu görüldüğünde Tüm çabalara karşın 1.5 gr/dl altında devam eden hipoalbuminemi

İmmunsupressif tedavi nasıl sonlandırılmalıdır ? Genellikle remisyon sağlandıktan sonra yavaş olarak kesilmelidir. Özellikle CsA tedavisi kesilmesi sonrası nüksler sıktır. Nüks olgularında tekrar tedavi ile remisyon sağlanırsa tedavi düşük dozlarda uzun sürelerle devam etmelidir.

Proteinürili hastada tedavi prensipleri Asıl etkene yönelik spesifik tedavi (GN, vaskülit vs. – İmmunsuppressif tedavi) Antihipertansif tedavi RAS blokajı Kalsiyum kanal blokerleri ve diğer tüm antihipertansifler Antiproteinürik tedavi Kalsiyum kanal blokerleri NSAİ-İ Antihiperlipidemik tedavi Antiagregan – antikoagülan tedavi Semptomatik tedavi

RENAAL PROTEİNÜRİDE AZALMA Ortalama %35 azalma Brenner et al.: N Engl J Med 345:861-869, 2001

GLOMERÜLER FİLTRASYON HIZINDA YILLIK AZALMA RENAAL GLOMERÜLER FİLTRASYON HIZINDA YILLIK AZALMA LOSARTAN PLASEBO - 4.4 ml/dak/1.73m2/yıl P=0.01 - 5.2 Brenner et al.: N Engl J Med 345:861-869, 2001

NORMOALBUMİNÜRİ GELİŞİMİ IRMA 2 NORMOALBUMİNÜRİ GELİŞİMİ % P=0.006 34 24 21 Plasebo İrbesartan (150 mg) İrbesartan (300 mg) Parving et al.: N Engl J Med 345:870-878, 2001

AŞİKAR NEFROPATİ GELİŞİMİ IRMA 2 AŞİKAR NEFROPATİ GELİŞİMİ Risk azalması: %70 % P<0.001 Risk azalması: %39 P=0.08 14.9 9.7 5.2 Plasebo İrbesartan (150 mg) İrbesartan (300 mg) Parving et al.: N Engl J Med 345:870-878, 2001

CALM ALBUMİNÜRİNİN AZALMA YÜZDESİ P = 0.04 Kandesartan (n=66) Lisinopril (n=64) Kombinasyon (n=67) -24 % -39 -50 P = 0.04 Mogensen et al.: BMJ 321:1440-1444, 2000

n = 18 TİP I DİABETES MELLİTUSU OLAN HASTALARDA ACE İNHİBİTÖRÜ VE AII RESEPTÖR BLOKERİ KOMBİNASYONU n = 18 701 P<0.01 Albuminüri (mg/gün) P<0.01 239 225 138 Plasebo Benazepril (20 mg) Valsartan (80 mg) Benazepril + Valsartan 8 hafta 8 hafta 8 hafta 8 hafta Jacobsen et al.: JASN 14:992-993, 2003

SONUÇLAR Primer glomerulopatilerde tedavi, proteinüri ve kan basıncının kontrolü ile renal fonksiyonların korunması ilkelerine dayanır. Proteinüri ve kan basıncı agressif olarak tedavi edilmeye çalışılmalıdır Proteinürinin azaltılması için immunsupressif tedavilere sıklıkla gerek duyulur. İmmunsupressif tedaviler gerekli kanıtların varlığında deneyimli kliniklerce başlanmalı ve izlenmelidir.