Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler Alanında Güncel Gelişmeler Birinci basamak sonrası elimizde neler var? Nil Molinas Mandel

KHDAK Hastalarında Güncel Tedavi Yaklaşımı Erken (Evre I/II/ seçilmiş IIIA) İleri Evre (Evre IIIB, PE/IV) Cerrahi +\- Kemoterapi Radyoterapi (cerrrahi mümkün değilse) Standart KT için uygun mu? PS Yaş Kontrollü/Kontrolsüz beyin met. Eşlik edilen hst. 1.Basamak Evet Hayır İkili kombine tedavi BSC Tek ajan Sağlıklı yaşlı/ PS 2? PS 4 Düşkün yaşlı/ PS 3 Lokal ileri (Evre IIIA-IIIB, PE yok) Kemoterapi dosetaksel pemetreksed Hedefe Yönelik: Erlotinib 2-/ 3.Basamak Progresyon/Nüks Kemoterapi + eş zamanlı veya ardışık RT

Optimal ikinci basamak tedavi hangisi olmalıdır? Sitotoksik kemoterapi Hedefe yönelik tedaviler Erlotinib Gefitinib Üçüncü basamak tedavinin yeri var mıdır? İdame tedavisi ya da erken ikinci basamak tedavi

2. Basamak Tedaviler

İkinci basamak tedavi: Türkiye’de onaylanmış seçenekler nelerdir? Etkinlik = = Erlotinib1 pemetrekset1,2 dosetaksel2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 erlotinib (n=166) pemetrekset (n=166) dosetaksel (n=276) pemetrekset (n=265) Log-rank p=0.916 HR=0.99 (0.8–1.2) OS olasılığı 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 5 10 15 20 Zaman (ay) Zaman (ay) 1. Vamvakas, et al. ASCO 2010; 2. Hanna, et al. JCO 2004

İkinci basamak tedavi: Türkiye’de onaylanmış seçenekler nelerdir? Toksisite (Derece 3/4) ≈ << Erlotinib1 pemetrekset1,2 dosetaksel2 Hastalar (%) 1. Vamvakas, et al. ASCO 2010; 2. Hanna, et al. JCO 2004

ISEL Gefitinib 250 mg/gün Plasebo 2:1 - Faz III RANDOM İ ZASYON - ≥18 yaş - İleri evre IIIB/IV KHDAK - Daha önce tedavi edilmiş(≤2 platin), refrakter/progresif - Yaşam beklentisi ≥ 8 hafta - PS: 0-2 - n=1692 RANDOM İ ZASYON Gefitinib 250 mg/gün Toksik etkiler tolere edilemeyene kadar ya da tedaviden fayda göremeyeceği zamana kadar PD 2:1 Plasebo Primer sonlanım noktası: Tüm hastalar için OS AdenoCA hastalar için OS Sekonder sonlanım noktası: TTF – Genel yanıt oranı – Yaşam kalitesi -Tolerabilite Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37 7 7

ISEL Medyan takip 7.2 ay Primer sonlanım parametrelerinde istatistiksel anlamlı fark saptanamamıştır tüm hastalarda OS 5.6 ay - 5.1 ay adenoCA hastalarda OS 6.3 ay - 5.4 ay Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37

ISEL Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37

ISEL Gefitinib ile; Yaşam kalitesinde plaseboya üstünlük yok TTF p=0.0006 Hiç sigara içmemiş hastalarda OS p=0.012 Asyalı hastalarda OS p=0.01 Tüm hastalarda genel yanıt oranı p<0.0001 Yaşam kalitesinde plaseboya üstünlük yok Elde edilen sonuçlar heterojenite göstermektedir; Asyalı, sigara içmemiş hastalarda avantaj sağlayabilir. Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37

KHDAK’de Erlotinib ve Gefitinib Başarısızlıkla sonuçlanmış faz III çalışma vs non-inferiorite çalışmaları (INTEREST ve IPASS) Bir çok hastada önerilen dozun, etkinlik açısından istenen seviyeye ulaşıp ulaşmadığı konusunda şüphe uyandırmıştır. Hastalarda tekrar edilebilir ve öngörülebilir yararları göstermede başarısız olmuştur. Erlotinib Relaps KHDAK’de, plaseboya kıyasla, sağkalımı uzattığı gösterilen ilk EGFR TKI’dır. Geniş spektrumlu etkinlik Sağkalım yararı farklı hasta tiplerinde gösterilmiştir. Farklı tümör tiplerinde anlamlı sağkalım yararı gösterilmiştir. Esnek doz uygulaması, anti-tümör etkinliği kaybetmeden, yan etkilerin üstesinden gelme kolaylığı sağlamaktadır.

INTEREST: çalışma tasarımı Gefitinib 250 mg/gün Dosetaksel 75 mg/m2 3 hafta arayla 1:1 randomizasyon İlerlemiş KHDAK Kemoterapi sonrası progresif veya relaps hastalık Dosetaksel ile daha ileri tedaviye uygun olan hastalar Daha önce 1 veya 2 kez kemoterapi almış olmak (≥1 platin) PS 0–2 PH Primer sonlanım noktası: bütün hastalar için sağkalımda non-inferiorite Eşlik eden primer sonlanım noktası: EGFR gen kopya sayısı yüksek olan hastalarda sağkalımda üstünlük (süperiorite) 12

INTEREST: Genel sağkalım Gefitinib (n=723) Dosetaksel (n=710) Olay, n (%) 593 (82.0) 576 (81.1) Medyan genel sağkalım (ay) 7.6 8.0 1-yıllık sağkalım (%) 32 34 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Sağkalım olasılığı HR=1.020 (95% CI: 0.905–1.150*) (eşdeğişkenler olmaksızın primer Cox analizi) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Ay Primer sonlanım noktasına ulaşıldı (gefitinib’in dosetaksel’e kıyasla non-inferiorite durumu) *HR için önceden belirlenmiş non-inferiorite sınırları = 1.154 Douillard J-Y, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4): Abst. PRS-02

INTEREST Daha önce tedavi gören KHDAK hastalarında dosetaksel ile gefitinibin karşılaştırıldığı faz III bir çalışmadır. Primer amaç gefitinibin dosetaksele göre “non-inferior” olduğunu göstermektir. Gefitinib ve dosetaksel için genel sağkalım süreleri sırasıyla 7,6 ve 8 ay olmuş; arada anlamlı fark saptanmamış ve çalışma primer sonlanım noktasına ulaşmıştır. Ayrıca gefitinib, EGFR gen kopya sayısından bağımsız olarak fayda sağlamıştır. Lancet, 2008

NCIC BR.21 Önceden Tedavi Görmüş Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Erlotinib Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Çalışmalar Grubu adına Dr. Frances A. Shepherd, Dr. José Rodrigues Pereira, Dr. Tudor Ciuleanu, Dr. Eng Huat Tan, Dr. Vera Hirsh, Dr. Sumitra Thongprasert, Dr. Daniel Campos, Dr. Savitree Maoleekoonpiroj, Michael Smylie, Dr. Renato Martins, Dr. Maximiliano van Kooten, Dr. Mircea Dediu, Dr. Brian Findlay, Dongsheng Tu, Dianne Johnston, Dr. Andrea Bezjak, Gary Clark, Dr. Pedro Santabárbara ve Dr. Lesley Seymour

BR.21 Randomizasyon Şeması Stratifikasyon: Merkezi PS, 0/1 vs 2/3 Daha önceki tedaviye cevap (CR/PR:SD:PD) Daha önceki tedaviye göre (1 vs 2) Daha önce platin tedavisi (Evet vs Hayır) 2:1 Randomizasyon 150 mg Erlotinib Plasebo Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Uygunluk Kriterleri Yaş  18 Konfirme KHDAK, Evre IIIB veya IV PS 0, 1, 2 veya 3 Ölçülebilen veya ölçülemeyen hastalık Daha önce 1 veya 2 KT kürü Uygun organ fonksiyonu EGFR+ olması şart değil Bilgilendirilmiş Onam Formu Daha önceden EGFR inhibitörü kullanılmamış olması Kontrolsüz SSS metastazı

BR.21 Hasta Karakteristikleri Tarceva N=488 Plasebo N=243 Ortalama Yaş 62 59 % Kadın 35 34 % PS 0:1 13 : 52 14 : 54 % PS 2:3 26 : 9 23 : 9 % Adenokarsinom 50 49 % Daha önce KT 1:2:3 50 : 49 : 1 % KT ye önceki cevap CR/PR 40 SD 39 PD 21 % Ölçülebilir hastalık 88 87 Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Erlotinib ile Genel Sağkalım 100 80 60 40 20 Medyan sağkalım süresinde %42.5 iyileşme Medyan sağkalım Tarceva (n=488) Plasebo (n=243) 6.7 ay 4.7 ay Hazard ratio (HR) = 0.73; p<0.001 Hastalar (%) 6 12 18 24 30 Sağkalım Süresi (ay) Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Alt Gruplarda Sağkalım (Forest Plot) Erlotinib:Plasebo PS 0-1 PS 2-3 Erkek Kadın <65 yaş >65 yaş Adeno Ca Squamöz Hücreli Ca Diğer Histoloji Önceki Kilo Kaybı <5% Önceki Kilo Kaybı 5-10% Önceki Kilo Kaybı >10% Sigara içmeyen Halen içen veya içmeyi bırakan 1 önceki rejim 2+ önceki rejim Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Alt Gruplarda Sağkalım (Forest Plot) Erlotinib:Plasebo Önce Platinum Önce Platinum-Yok Önce Taxan Önce Taxan-Yok En iyi önceki cevap: CR/PR En iyi önceki cevap: SD En iyi önceki cevap: PD Randomizasyona kadar t: <6 ay Randomizasyona kadar t: 6-12 Randomizasyona kadar t: >12 EGFR-pozitif EGFR-negatif EGFR-bilinmeyen Kanada/US Dünyanın geri kalanı Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Erlotinib ile Progresyonsuz Sağkalım 100 80 60 40 20 Progresyonsuz sağkalım Tarceva (n=488) Plasebo (n=243) 9.7 hafta 8 hafta Hazard ratio (HR) = 0.61 ; p<0.001 Hastalar (%) 6 12 18 24 30 Progresyonsuz Sağkalım (ay) Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

BR.21 Semptomlarda Yarar Sağlaması Kötüleşmeye kadar geçen medyan süre (hafta) Parametre Erlotinib Plasebo Düzeltilmemiş p- değeri Düzeltilmiş p- değeri Öksürük 28.14 15.71 0.041 Dispne 20.43 12.14 0.010 0.031 Ağrı 8.14 0.020 0.040 Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

BR.21 Tümör Cevabı, Ölçülebilen Hastalık (n=638) Cevap Erlotinib n=427 Plasebo n=211 % TY 1 <1 % KY 8 % TY+KY 95% CI 9 6.4-12.0 < 1 0.1-3.4 % SH 35 27 % PH 38 57 % NE 18 15 Cevap Süresi 7.9 ay 5.7-10.6 3.7 ay 2.9-4.4 Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

BR.21 Sonuç Erlotinib, ileri evre KHDAK’inde ikinci basamak ve sonrası tedavide istatiksel anlamlı sağkalım avantajı sağlamış ilk hedefe yönelik tedavidir. Erlotinib, alt grup analizi yapıldığında hemen tüm alt gruplarda fayda göstermektedir. Erlotinib yaşam kalitesinde önemli iyileşme sağlamaktadır. Erlotinib iyi tolere edilmekte, kolay müdahale edilebilen hematolojik olmayan (döküntü ve diyare) yan etkilere neden olmaktadır.

Hangi hasta grubu erlotinib tedavisi için daha uygundur?

KHDAK tedavisinde hasta seçimi için günümüzde önemli kriterler neler? Tümör karakteristiği TNM evresi, metastazların sayısı ve yeri Plevral efüzyon varlığı/ yokluğu Histoloji Hasta karakteristiği Performans durumu (PS) Yaş Eşlik eden hastalıklar Önceki tedavi anamnezi Tercih

Cevabın öngörülmesi klinik anlamda faydalı mıdır? 2.Basamak tedavide cevaplar: Dosetaksel veya erlotinib monoterapisi ile genel cevap oranı <10% Bu sonuca rağmen her iki ilaç da tüm hasta gruplarında sağkalımı anlamlı şekilde uzatmaktadır. Tirozin Kinaz inhibitörleri (TKI) ile cevap oranları: Erlotinib ve gefitinib ile cevap oranları faz III çalışmalarda benzer olmasına rağmen Yalnızca erlotinib, en iyi destek tedavi (BSC) ile kıyaslandığında sağkalım farkı yaratmaktadır.

Sağkalımın tahmin edilmesi klinik anlamda yararlı mıdır? KHDAK hastalarında sağkalım altın standarttır. Bu nedenle artmış sağkalım ile ilişkili her delil üzerinde düşünmeye değer. Progresyonsuz sağkalım Yaşam kalitesi? Yaşam Kalitesi (QoL) ve semptomlarda rahatlama: her ikisi de ileri evre KHDAK hastaları için önemlidir

Erlotinib tedavisine karar vermek için şu anda bulunan veriler nelerdir?

BR.21 çalışmasında prediktif değeri olan parametreler hangileridir? Erlotinib hastaları(%) (n=427) p değeri* Cinsiyet Kadın (146) 14.4 0.006 Erkek (281) 6.1 Histoloji Adenokarsinom (209) 13.9 <0.001 Diğer (218) 4.1 Irk Asyalı (53) 18.9 0.02 Diğer (374) 7.5 Sigara içimi** Evet (311) 3.8 Hayır (93) 24.7 Bilinmeyen (23) 13.0 *Gruplar arasındaki anlamlılık **Retrospektif toplanan data Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Erlotinib ile erkeklerde sağkalım avantajı var mı? Cevap : Evet Erkek: HR=0.8; p=0.01* Kadın: HR=0.8; p=0.13* HR *Log-rank test 0.5 1 Kadın Erkek 1.00 0.75 0.50 0.25 1.00 0.75 0.50 0.25 HR=0.8 (0.6–1.1), p=0.13 HR=0.8 (0.6–0.9), p=0.01 Erlotinib (n=173) Erlotinib (n=315) Sağkalım Plasebo (n=83) Plasebo (n=160) 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 30 Zaman (ay) Zaman (ay)

Erlotinib ile Skuamöz hücreli karsinomda sağkalım avantajı var mı Erlotinib ile Skuamöz hücreli karsinomda sağkalım avantajı var mı? Cevap : Evet Sağkalım Adenokarsinom: HR=0.7; p=0.008* Skuamöz karsinom: HR=0.67; p=0.0007* *Log-rank test 0.5 HR 1 Adenokarsinom Skuamöz karsinom Sağkalım 1.00 0.75 0.50 0.25 Zaman (ay) 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 Plasebo (n=119) Plasebo (n=78) HR=0.7 (0.6– 0.9), p=0.008 HR=0.67 (0.5–0.9), p=0.0007 erlotinib (n=246) erlotinib (n=144)

Erlotinib ile Asyalı olmayan kişilerde sağkalım avantajı var mı Erlotinib ile Asyalı olmayan kişilerde sağkalım avantajı var mı? Cevap : Evet Asyalı olmayan Asyalı 1.00 0.75 0.50 0.25 1.00 0.75 0.50 0.25 HR=0.8 (0.7–0.9), p=0.01* HR=0.6 (0.4–1.0), p=0.06 Erlotinib ortalama = 5.9 ay (n=425) Erlotinib ortalama = 13.6 ay (n=63) Sağkalım Placebo ortalama = 4.6 ay (n=215) Placebo ortalama = 8.4 ay (n=28) 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 Zaman (ay) Zaman (ay)

Erlotinib ile cevabın CR veya PR olmaması sağkalımın kısa olacağını göstermez !! Plasebo n Medyan HR p değeri SD/PD 367 7.4 204 6.7 0.82 0.037 Sonuç: Genel cevap oranı sağkalım için bir prediktör değildir. SD = stabil hastalık PD = progresif hastalık HR = hazard ratio

Tüm Yan Etkiler (%)

Derece 3 ve 4 Yan Etkiler (%)

Ciddi Yan Etkiler (%)

BR 21: Sonuç Erlotinib tedavisi önemli oranda: Sağkalımı uzatmıştır Hastalık progresyonunu geciktirmiştir Akciğer kanseri ilişkili semptomların kötüleşmesini geciktirmiştir Erlotinib iyi tolere edilmiştir En sık döküntü ve diyare görülmüştür, hafif veya orta derece Bu bir EGFR inhibitörünün sağkalımı uzattığını gösteren ilk plasebo-kontrollü çalışmadır

2. basamak tedavide QoL sonuçları İlaç Yöntem QoL sonuçları Dosetaksel LCSS QoL ölçümleri BSC’a göre dosetaksel lehine (ağrı ve yorgunluk için önemli) Pemetrekset Dosetaksel kolundaki gibi semptom yükünün iyileştirilmesinde benzer oranlar Erlotinib EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-LC13 Semptomların kötüleşmesine kadar geçen sürede önemli artış (öksürük, dispne, ağrı) vs BSC Global QoL vs BSC için önemli iyileşme EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer LCSS = Lung Cancer Symptom Scale

Uygunluk noktaları Veriliş Yolu Pre/eşzamanlı medikasyonlar Dosetaksel Intravenöz, her 3 haftada bir Oral steroidler, dozlamadan hemen önce ve sonra Pemetrekset Vitamin B12 enjeksiyonu Oral folik asit Erlotinib Oral, günlük Rutin destek tedavisi YOK

ERLOTİNİB 2. Basamak Tedavinin Tolerabilitesi Erlotinib genellikle hematolojik toksisite gözlenmez. Ciddi hematolojik toksisite hospitalizasyon ve kan transfüzyonu gerektirebilir Erlotinib için en önemli toksisite rash ve diyaredir İkisi de genellikle hafif veya orta derecededir Yan etkiler giderilebilir.

4–6 siklüs kemoterapi yeterli midir? Birinci basamak tedavi Platin bazlı kemoterapi (4–6 siklüs) İkinci ve sonraki tedavi basamakları ‘Bekle ve gör’* Tanı CR/PR/SD PD PD Kümülatif toksisitenin sonucu olarak, hastalar sınırlı sayıda kemoterapi siklüsü almışlardır ‘Bekle ve gör’ yaklaşımı (ASCO kılavuzuna göre) Kanıtlar SD (stabil hastalığı) olan veya birinci basamak tedaviye yanıt veren hastalar için, progresyona kadar kemoterapiye devam edilmesini veya progresyondan önce farklı bir kemoterapi rejimine başlanmasını desteklememektedir 1 Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330–53 *Non-bevasizumab rejimleri 1. Azzoli, et al. JCO 2009 43 43

Hastalar birinci basamak kemoterapiden sonra progresyona kadar başka tedavi için uygun olmayabilirler Socinski, et al. JCO 2002 Belani, et al. JCO 2003 Brodowicz, et al. Lung Cancer 2006 von Plessen, et al. Br J Cancer 2006 Barata, et al. JTO 2007 Park, et al. JCO 2007 Ciuleanu, et al. JCO 2008 Pirker, et al. JCO 2008 Scagliotti, et al. JCO 2008 Fidias, et al. JCO 2009 25 50 75 100 İkinci basamak terapi alan hastalar (%) Son çalışmalarda, hastaların ortalama % 50’si ikinci basamak tedavi almamıştır

Primer sonlanım noktası Erlotinib + bevasizumab İdame tedavisine ihtiyacımız var mı? Son faz III çalışmaların sonuçları Referans n Tedavi Primer sonlanım noktası PFS (HR) OS (HR) Fidias1 309 dosetaksel OS NR Ciuleanu2 663 pemetrekset PFS 0.60 0.79 Belani3 255 gemsitabin 1.09 0.97 Cappuzzo4 889 Erlotinib 0.71 0.81 Miller5 768 Erlotinib + bevasizumab 0.72 0.92 Pérol6 464 Erlotinib gemsitabin 0.82 0.55 0.91 0.86 Takeda7 604 Gefitinib 0.68 NR = bildirilmemiştir 1. Fidias, et al. JCO 2009; 2. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 3. Belani, et al. ASCO 2010 4. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Miller, et al. ASCO 2009 6. Pérol, et al. ASCO 2010; 7. Takeda, et al. JCO 2010

İdame tedavisi: klinik sorular Kemoterapi mi ya da hedefe yönelik tedavi mi? Adenokarsinom veya skuamöz hastalar için en iyi idame tedavisi nedir? EGFR WT veya EGFR Mut+ hastalığı için en iyi idame tedavisi nedir? Birinci basamak kemoterapiye yanıt veren veya yanıt vermeyenler için en iyi idame tedavisi nedir? Erlotinib mi yoksa gefitinib mi? PS 2 hastalarında idame tedavisi?

İdame tedavisi: Kemoterapi mi yoksa Hedefe Yönelik Tedavi mi? Karboplatin-gemsitabin x 4 Progresyon yok R Hemen dosetaksel Geç dosetaksel (PD zamanında) dosetaksel1 pemetrekset Standart platin bazlı tedavi Progresyon yok pemetrekset2 R Plasebo Erlotinib Standart platin bazlı tedavi Progresyon yok erlotinib3 Plasebo Kemoterapi x 3 siklüs sonra gefitinib 6 siklüse kadar kemoterapi gefitinib4 R 1. Fidias, et al. JCO 2009; 2. Ciuleanu, et al. Lancet 2009 3. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Takeda, et al. ASCO 2010

Kemoterapiyle idame tedavisi PFS dosetaksel OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.71 (0.55–0.92) Log-rank p=0.0001 HR=0.84 (0.65–1.08) Log-rank p=0.085 Olasılık 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zaman (ay) Zaman (ay) Hemen dosetaksel (n=153) Geç dosetaksel (n=156) Fidias, et al. JCO 2009

Kemoterapiyle idame tedavisi Early dosetaksel significantly prolonged PFS; OS was slightly longer in the immediate dosetaksel arm but the prolongation was not significant (p=0.07) pemetrekset significantly prolonged PFS (HR = 0.6) and OS (HR = 0.79) but not in squamous tumors For both chemo agents, PFS benefit occurs early and is less impressive at later Zaman points Kemoterapiyle idame tedavisi PFS (n=581) OS (n=663) pemetrekset 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.60 (0.49–0.73) p<0.00001 HR=0.79 (0.65–0.95) p=0.012 Olasılık 0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Zaman (ay) Zaman (ay) pemetrekset (n=153) plasebo (n=156) Ciuleanu, et al. Lancet 2009

Bir EGFR TKİ ile idame tedavisi PFS Gefitinib OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.68 (0.57–0.80) p<0.001 HR=0.86 (0.72–1.03) p=0.11 Olasılık 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 Zaman (hafta) Zaman (hafta) Kemoterapiden sonra gefitinib (n=298) Kemoterapi (n=297) Takeda, et al. JCO 2010

Bir EGFR TKİ ile idame tedavisi Gefitinib significantly prolongs PFS (HR = 0.68); OS prolongation not significant, HR = 0.86 PFS benefit occurs late and is impressive at later Zaman points Tarceva significantly prolongs PFS (HR = 0.71) and PFS benefit occurs relatively early and is prolonged Benefit is greatest in EGFR mutated patients but is independent of histology The ‘n’s in the population represents the actually treated patients = safety population. There were a number of cases that progressed before tarceva therapy could be started, the baseline scan was reevaluated and re-classified as PD… etc. 20% censoring in erlotinib arm and 10% censoring in the placebo arm. Bir EGFR TKİ ile idame tedavisi PFS Erlotinib OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Erlotinib (n=437) Plasebo (n=447) Erlotinib (n=438) Plasebo (n=451) HR=0.71 (0.62–0.82) Log-rank p<0.0001 HR=0.81 (0.70–0.95) Log-rank p=0.0088 Olasılık 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Zaman (hafta) Zaman (ay) Cappuzzo, et al. Lancet Oncology 2010

Erlotinibi idame tedavi olarak araştırmanın mantığı nedir?

TALENT çalışması: eşzamanlı birinci basamak erlotinib ve kemoterapi 6 siklus platin bazlı ikili kemoterapi* + eşzamanlı erlotinib 150 mg/gün PH Erlotinib Daha önce kemoterapi almamış ileri evre KHDAK R 6 siklus platin bazlı ikili kemoterapi* + eşzamanlı plasebo PH Plasebo Eşzamanlı kombinasyon fazı İdame fazı *sisplatin/gemsitabin

TALENT: idame fazında erlotinib ile daha uzun yanıt süresi 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Erlotinib + kemoterapi Plasebo + kemoterapi Eşzamanlı kombinasyon fazı İdame fazı Olasılık Log-rank p=0.0453 0 10 20 30 40 50 60 Süre (hafta) Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2007;25:1545–52 54 54

Faz III SATURN çalışması: tasarım Erlotinib 150 mg/gün PH Daha önce kemoterapi almamış ileri evre KHDAK n=1,949 4 siklus platin bazlı ikili kemoterapi* Non-PH n=889 1:1 Plasebo PH Zorunlu tümör örneklemi Stratifikasyon kriterleri EGFR IHC (pozitif vs negatif vs belirsiz) Evre (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) KT rejimi (sis/gem vs karbo/dos vs diğerleri) Sigara öyküsü (içen vs daha önce içen vs hiç içmemiş) Bölge Primer sonlanım noktaları: Tüm hastalarda PFS EGFR IHC+ hastalarda PFS *Sisplatin/paklitaksel; sisplatin/gemsitabin; sisplatin/dosetaksel; sisplatin/vinorelbin karboplatin/gemsitabin; karboplatin/dosetaksel; karboplatin/paklitaksel 55 55 55 55

İdame tedavisi: çalışmalara göre güvenlilik Derece 3/4 tedaviyle ilişkili AE’ler (%) Nötropeni Yorgunluk Döküntü Diyare dosetaksel*,1 28 10 NR 1 erlotinib (SATURN)‡,2 <1 6 2 erlotinib (IFCT-GFPC 0502)3 9 pemetrekset (JMEN)§,4 3 5 gemsitabin (IFCT-GFPC 0502)¶,3 21 gefitinib5 NR = bildirilmemiştir *Bütün hastalar deksametazon ve anti-emetikler almışlardır; %28’inde Derece 3/4 trombositopeni vardır; ‡ Derece 4 olaylar yoktur; § % 10’u eritrosit transfüzyonu almıştır; %6’sı eritropoietin almıştır; %4’ü Derece 3/4 toksisite için hospitalize edilmiştir; bütün hastalar oral deksametazon, anti-emetikler, B12 enjeksiyonları ve günlük folik asit desteği almıştır; ¶%12’si eritrosit transfüzyonu almıştır; %25’i eritropoietin almıştır Toksisite bütün çalışmalarda kabul edilebilir düzeydedir ama kemoterapi ile daha fazladır ve kemoterapi ile daha çok destek tedavi gerekmiştir 1. Fidias, et al. JCO 2009; 2. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010 3. Pérol, et al. ASCO 2010; 4. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 5. Takeda, et al. JCO 2010

Skuamöz hücreli karsinom: pemetrekset ile yarar görülmemiştir JMDB: birinci basamak (OS)1 Retrospektif analiz JMEI: ikinci basamak (OS)2 Skuamöz Skuamöz Non- skuamöz Non- skuamöz 0.6 1.0 1.0 1.5 2.0 2.5 0.6 1.0 1.5 2.0 2.5 HR HR sisplatin/ pemetrekset lehine sisplatin/ gemcitabin lehine pemetrekset lehine dosetaksel lehine JMEN: idame3 medyan PFS: pemetrekset 2.43 ay ve plasebo 2.50 ay 1. Scagliotti, et al. JCO 2008 2. Peterson, et al. EJC Suppl. 2007; 3. Ciuleanu, et al. Lancet 2009

Skuamöz hücreli karsinomda anlamlı ölçüde daha yüksek Normal akciğer dokusunda ve akciğer kanserinde timidilat sentaz ekspresyonu Snap frozen dokular FFPE dokular p<0.0001 p<0.0001 18.5 16.5 14.5 12.5 10.5 8.5 6.5 6 5 4 3 2 1 ∆Ct TS mRNA düzeyleri Normal Tümör Adenomkarsinom Skuamöz Akciğer kanserinde normal akciğer dokusuna göre anlamlı ölçüde daha yüksek Skuamöz hücreli karsinomda anlamlı ölçüde daha yüksek FFPE = formalinle-fikse parafine-görümülü Ceppi, et al. Cancer 2006

Erlotinib: Geniş faz III çalışmalarda skuamöz hücreli karsinomda etkinlik kanıtları HR (95% CI) n BR.211,2 OS Adenokarsinom Skuamöz hücreli PFS Adenokarsinom Skuamöz hücreli 0.71 (0.56–0.92) 0.67 (0.50–0.90) 0.60 (0.47–0.75) 0.53 (0.39–0.70) 0.77 (0.61–0.97) 0.86 (0.68–1.10) 0.60 (0.48–0.75) 0.76 (0.60–0.95) 365 222 403 360 401 359 0.4 0.6 0.8 1 2 SATURN3 Erlotinib lehine Plasebo lehine HR 1 0.8 2 0.6 0.4 1. Shepherd, et al. NEJM 2005; 2. Roche, data on file; 3. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

Adenokarsinomda idame tedavisi olarak erlotinib ve pemetrekset ile PFS HR JMEN (n=328)1 0.51 SATURN (n=401)2 0.60 0.25 0.5 1.0 2.0 Tedavi lehine HR Plasebo lehine 1. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 2. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

Adenokarsinomda idame tedavisi olarak erlotinib ve pemetrekset ile OS HR JMEN (n=328)1 0.73 SATURN (n=403)2 0.77 0.25 0.5 1.0 2.0 Tedavi lehine HR Plasebo lehine 1. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 2. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

Biyomarker analizlerinin özeti Pozitif ve negatif örneklerin yüzdesi EGFR IHCa EGFR FISHb KRAS mutasyonuc EGFR mutasyonud EGFR CA-SSR1e 48 52 % 84 % 48 % 18 % 11 % 51 Mut+ Mut+ Uzun + + + – – WT WT Kısa % 16 % 52 % 82 % 89 % 49 a. IHC+ statüsü: ≥ %10 membran boyanması olan tümör hücreleri b. Varella-Garcia, et al. J Clin Pathol 2009 skorlaması c. Kodon 12, 13 ve/veya 61 mutasyonu kar. doğrulanmış WT d. Exon 19 delesyonları ve/veya L858R kar. doğrulanmış WT e. Long = alellerin toplamı >35 Beyazlarda, >37 Asyalılarda Brugger, et al. WCLC 2009

SATURN: EGFR Mut+ hastalık PFS1 OS2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.10 (0.04–0.25) Log-rank p<0.0001 HR=0.83 (0.34–2.02) Log-rank p=0.6810 Olasılık Erlotinib (n=22) Plasebo (n=27) Erlotinib (n=22) Plasebo (n=27) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Brugger, et al. J Thorac Oncol 2009;4 (Suppl. 1):S348–9 (Abs. B9.1) Zaman (hafta) Zaman (ay) EGFR Mut+ hastalığı olan hastalarda plasebo vs. erlotinib ile PFS anlamlı ölçüde artmıştır OS verileri (N.B. plasebo kolunda EGFR Mut+ hastalığı olan hastaların % 67’si ikinci basamak EGFR TKİ almıştır) 1. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 2. Brugger, et al. WCLC 2009 63 63

SATURN: EGFR WT hastalık OS PFS Log-rank p=0.0185 HR=0.78 (0.63–0.96) Log-rank p=0.0243 HR=0.77 (0.61–0.97) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Erlotinib (n=199) Plasebo (n=189) Erlotinib (n=199) medyan 11.3 ay Plasebo (n=189) medyan 10.2 ay Olasılık 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Zaman (hafta) Zaman (ay) Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

SATURN: Birinci basamak kemoterapiye yanıta göre erlotinib ile PFS SD CR/PR 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.68 (0.56–0.83) HR=0.74 (0.60–0.92) Log-rank p<0.0001 Log-rank p=0.0059 Olasılık Erlotinib (n=252) Plasebo (n=235) Erlotinib (n=184) Plasebo (n=210) 11.3 12.1 11.1 12.4 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Zaman (hafta) Zaman (hafta) Coudert, et al. ELCC 2010

JMEN: birinci basamak kemoterapiye yanıta göre OS Non-skuamöz grup HR İndüksiyon yanıtı CR/PR 0.81 İndüksiyon yanıtı SH 0.61 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 pemetrekset lehine HR Plasebo lehine Belani, et al. ASCO 2009

Gefitinib idame tedavisi çalışmalarından hiçbiri primer sonlanım noktasına ulaşmamıştır Referans n Tedavi Primer sonlanım noktası Primer sonlanım noktası için P değeri Cappuzzo1 889 Erlotinib PFS <0.001 Miller2 768 Erlotinib + bevasizumab 0.001 Pérol3 464 0.002 Takeda4 604 Gefitinib OS 0.11 Gaafar5 173 0.2 1. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 2. Miller, et al. ASCO 2009 3. Pérol, et al. ASCO 2010; 4. Takeda, et al. JCO 2010; 5. Gaafar, et al. ASCO 2010

PS 2 hastalarında idame kemoterapi endike midir?

İdame tedavisi: gemsitabin + BSC vs BSC Randomizasyon faktörleri ECOG PS Hastalık evresi En iyi tümör yanıtı Primer sonlanım noktası OS Hastaların ~%60’ı PS 2 R A N D O Mİ Z E Gemsitabin 21 gün ara ile + BSC (n=128) CR, PR SD Gemsitabin + karboplatin 4 siklüs Key Eligibility Criteria Stage IIB (wuth pleural effusion and or positive spravclavicular nodes or stage IV Age greater than or equal to 18 ECOG PS 0-2 Adequate renal, hepatic and bone marrow function Asymptomatic or treated and controlled brain mets were allowed Presence of measurable disease No prior chemotherapy BSC (n=127) PD Çalışma dışı Belani, et al. ASCO 2010

İdame gemsitabin: OS (ITT popülasyonu) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 medyan OS (ay) Gemsitabin 8.0 BSC 9.3 HR=0.97 (0.72–1.30) p=0.838 Olasılık 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zaman (ay) Belani, et al. ASCO 2010

İdame gemsitabin: PFS (ITT popülasyonu) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 medyan PFS (ay) Gemsitabin 7.4 BSC 7.7 HR=1.09 (0.81–1.45) p=0.575 Olasılık 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zaman (ay) Belani, et al. ASCO 2010

IFCT-GFPC 0502 çalışma tasarımı PD: off İdame tedavisi İkinci basamak Gözlem PD pemetrekset n=155 Sisplatin- gemsitabin x 4 siklüs (n=834) Objektif yanıt veya SD R* n=464 Gemsitabin PD pemetrekset n=154 Erlotinib PD pemetrekset Evre IIIB veya IV KHDAK, PS 0–1, 18–70 yaş, Asemptomatik beyin met’lerine izin verilmiştir Tümör dokusu EGFR IHC EGFR mutasyonu n=155 Primer sonlanım noktası: PFS İndüksiyon kemo: cisplatin 80mg/m2 g1 + gemsitabin 1,250mg/m2 g1, g8 Arm B: gemsitabin 1,250mg/m2 g1, d8/3 hft Arm C: erlotinib günde 150mg *Katmanlandırma faktörleri Cinsiyet Histoloji: Adenokarsinom veya başka histoloji Sigara statüsü: sigara içmeyenler veya halen/eski içiciler Merkez İndüksiyon kemoterapisine yanıt veya stabilizasyon Pérol, et al. ASCO 2010

İdame gemsitabin: PS 0–1’de PFS Gözlem=152 Gemsitabin n=149 Medyan PFS (ay) 1.9 3.8 PFS 3 ayda (%) 30.3 55.0 PFS 6 ayda (%) 8.6 22.1 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Olasılık HR=0.55 (0.43–0.70) Log-rank p<0.0001 Gemsitabin Gözlem 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Zaman (ay) PFS randomizasyon zamanından idame fazına kadar ölçülmüştür Pérol, et al. ASCO 2010

Sonuçlar İdame tedavisi hastalarla tartışmamız gereken bir seçenektir Bütün alt gruplarda klinik veya biyolojik özelliklerden bağımsız olarak erlotinib ile PFS ve OS artışı sağlanmıştır ‘negatif’ seçim için biyomarker yoktur Erlotinib idamesinin kemoterapiye göre bazı avantajları vardır Oral alım Olumlu toksisite profili

EGFR TKI’lar Aralarında Fark Var mı?

Erlotinib ve gefitinib: yapısal farklılıklar CI F NH N N NH NH O H3C O N O O O O O H3C Erlotinib Gefitinib Talking points It is well known that small differences in molecular structure can lead to marked differences in biological effect, so it should not be a surprise when two similar molecules like Tarceva and gefitinib prove to have different clinical characteristics. Tarceva and Iressa are low molecular weight quinazolines, sharing a common quinazoline ring structure – shown in grey. But they have a number of structural differences due to the different molecules (yellow) that are attached to the core ring. These structural differences can influence the physicochemical and biological characteristics of the molecule, such as its solubility, rate of metabolism, and the potency of inhibition of HER1/EGFR tyrosine-kinase activity (see slide). Ki=0.4nM1 Ki=3nM1 1Wood ER, et al. Cancer Res 2004;64:6652–59

Erlotinib vs gefitinib: benzer yapı, farklı aktivite CI F NH NH NH O O N O O O N N O O N O O N Erlotinib Gefitinib Yapısal farklar aşağıdakileri etkileyebilir: plazma, tümör ve normal doku dağılımı metabolizma in-vitro aktivite Klinik etkinlik ve toksisite 77

Standart dozlarda erlotinib daha yoğun penetre olur 1 Gefitinib 2 Gefitinib 2 Gefitinib 2 (150mg/gün) (225mg/gün) (525mg/gün) (700mg/gün) C (ng/mL) 2,120 307 903 2,146 maks AUC (ng • saat/mL) – 24 38,420 5,041 14,727 36,077 Erlotinib maksimum tolere edilen dozda uygulanmaktadır Gefitinibin erlotinibe eşdeğer ilaç konsantrasyonlarına ulaşması için, hastaların önerilen 250 mg dozun 3 katından daha fazlasını almaları gerekmektedir Cmaks = maksimum plazma konsantrasyonu AUC = eğri altındaki alan 1. Hidalgo et al. 2001 2. Ranson et al. 2002 78

Erlotinib serbest ilaç konsantrasyonu (ng/mL) Standart dozlamada erlotinib plazma konsantrasyonları, inhibisyon düzeylerinin oldukça üstündedir Önerilen dozda elde edilen erlotinib serbest ilaç konsantrasyonları ile MUT(+) ve wild tip (WT) EGFR’yi inhibe etmeye yeterli maruziyet sağlanmaktadır 1,000 100 10 Erlotinib serbest ilaç konsantrasyonu (ng/mL) IC50 WT EGFR IC50 mutant EGFR 28 56 84 112 140 168 Zaman (günler) BR21 çalışmasından ve plazma protein bağlama çalışması OSI-774-TILL-01 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler Hücresel kinaz aktivitesi inhibisyonu IC50 değerleri (Carey et al. 2006) 79

HER1/EGFR TKI ile Faz I PK çalışmaları Doz-oransal Cmax ve AUC Tekrarlayan günlük dozlama ilacın birikimine neden olmaz Yüksek plazma konstra (Erlotinib 150 mg/gün, PO) 1. Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79 2. Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50

Serbest gefitinib (ng/mL) Gefitinib ile standart dozlama, WT EGFR’yi inhibe etmek için yeterli değildir Standart doz ile elde edilen gefitinib plazma konsantrasyonları, WT EGFR’yi inhibe etmeye yeterli olmayacak kadar düşüktür Gefitinib 250 mg/gün doz uygulamasını takiben, 13 kanser hastasında zaman içerisindeki plazma konsantrasyonları 100 10 1 IC50 WT EGFR Serbest gefitinib (ng/mL) IC50 mutant EGFR 0 5 10 15 20 25 30 Zaman (gün) Li et al. 2006 81

EGFR WT KHDAK’da sadece erlotinib etkilidir PFS/TTF OS SATURN1 BR.212 ISEL3* SATURN4 BR.215 ISEL3 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5 2.0 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5 2.0 EGFR TKİ lehine Plasebo lehine EGFR TKİ lehine Plasebo lehine BR.21 ve SATURN (Erlotinib vs plasebo)1,2,4,5 ISEL (gefitinib vs plasebo)3 TTF veya OS yararı yok Plasebo alan hastalarda sonuçlar gefitinib alanlardan daha iyidir Erlotinib ile PFS ve OS’de belirgin fayda *PFS = progresyonsuz sağkalım TTF = tedavi başarısızlığına kadar geçen zaman OS = genel sağkalım Cappuzzo et al. 2009A 2. Roche, data on file 3. Gefitinib SmPC 4. Cappuzzo et al. 2009B 5. Zhu et al. 2008

Erlotinib EGFR wild-tip hastalıkta etkili, gefitinib ise etkili değildir 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 BR.21 (PFS): ikinci-/üçüncü-basamak2 IPASS (PFS): birinci basamak1 Erlotinib (n=115) Plasebo (n=55) PFS olasılığı HR=0.57 (0.41–0.79) p=0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Gefitinib (n=91) CP (n=85) 0 6 12 18 24 30 Time (months) HR=2.85 (2.05–3.98) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 PFS olasılığı p<0.0001 SATURN (PFS): birinci-basamak idame3 Erlotinib (n=199) Plasebo (n=189) PFS olasılığı HR=0.78 (0.63–0.96) p=0.0185 0 4 8 12 16 20 24 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Süre (ay) Süre (hafta) 1. Mok, et al. ESMO 2008 2. F. Hoffmann-La Roche, data on file; 3. Cappuzzo, et al. ASCO 2009

Erlotinib – Gefitinib Farkı Erlotinib (BR.21) Gefitinib (ISEL) Bütün hastalar1,2 Adenokarsinom1,2 Adenokarsinom dışı1,2 Hiç sigara içmemiş 1,2 Eski/halen sigara içen1,2 Kadın1,2 Erkek1,2 0.2 0.3 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5 RO EGFR TKİ lehine Plasebo lehine 1. Shepherd, et al. 2005 2. Thatcher, et al. 2005

Erlotinib ve gefitinib’in Faz III çalışmaları: Çalışma Tasarımı BR.211 (n=731) ISEL2 (n=1692) Hastalık evresi Evre IIIB veya IV KHDAK Lokal ileri evre veya metastatik KHDAK Önceki Tedavi 1 veya 2 KT rejimi Tasarım 2:1 randomizasyon Erlotinib 150mg/gün + BSC vs. placebo + BSC Gefitinib 250mg/gün + BSC vs. placebo + BSC Primer sonlanma noktası Total sağkalım 1. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2. Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

Hasta Özellikleri (ISEL ve BR.21) (n=731) ISEL (n=1,692) Erkek (%) 65 67 PS 0–1 (%) 66 Adenokanser (%) 50 45 Hiç sigara içmemiş (%) 20 22 Asyalı (%) 12 Önceki 1 KT (%) 49 Önceki platinum (%) 93 96 Önceki en iyi cevap (CR/PR, SD, PD) 40,39,21 18,37,38 Randomizayona kadar süre (<6,6–12,>12 m) 13,33,54 26,38,37 Mediyan yaş (yıl) 61 62 1. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2. Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

Erlotinib ve gefitinib’in Faz III çalışmaları: Sonuçlar BR.211 (n=731) ISEL2 (n=1692) Total sağkalım HR=0.73 (p<0.001) Erlotinib: 6.7 ay Plasebo: 4.7 ay HR=0.89 (p=0.087) Gefitinib: 5.6 ay Plasebo: 5.1 ay Alt grup analizi Adenokanseri de içeren çoğu alt grupta sağkalım avantajı (HR=0.7, p=0.008) Adenokanserde sağkalım avantajı yok (HR=0.84, p=0.089) Hiç-sigara içmeyenlerde ve Asya’lılarda sağkalım avantajı önerisi 1. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2. Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

Gefitinib Çalışmaları Karşılaştırma Sonlanım noktası Sonuç ISEL Gefitinib vs plasebo OS Başarısız V15-32 Gefitinib vs dosetaksel INVITE Gefitinib vs vinorelbine PFS SWOG0023 Gefitinib vs plasebo (idame in LA) WJTOG0203 Gefitinib vs tedavi yok (idame) INTACT-1 Gefitinib + kemo vs kemo INTACT-2 INTEREST IPASS Gefitinib vs karbo+paklitak OS (non-inferiorite) (non-inferiorite) 

Özet: 2. basamak tedaviler *Ağrı ve yorgunluk için önemli †Dosetaksel ile kıyaslanabilir semptom kontrolü ‡Öksürük, ağrı, dispne, global QoL, fiziksel fonksiyon, emosyonel fonksiyon için önemli

Akciğer Kanserinde Onkogenler Bilinmeyen %65 Diğer (PI3K, HER2, RAF) %2 Here we see what was previously known about NSCLC oncogene drivers Ras and EGFR and a few minor other like PI3K AND HER2 AND RAF. We can now add an additional 10% including Alk, Ros, PDGFR, and Met This new 10% represents about 18,000 new cases/year in this country We need to idendity these patients and test their response to selective Tyr Kinase inhibitors. Ras %15 EGFR %10 Met %1 PDGFRa %4 Alk %4 Ros %1 90

KHDAK için Yeni Hedefler ve Tedaviler IGFR Figitumumab; MK0646; AMG479 MET AMG 102; ARQ 197; MetMab EML4/ALK PF2341066 2. jenereasyon PanHER TKI’lar PF299804; BIBW2992 Histone Deacetylase Vorinostat; PXD101 TRAIL reseptörleri 1 & 2 AMG-655, mapatumumab, AMG 951 Aşılar recMAGE-A3; L-BLP25 VEGF Cediranib; Vandetanib; Pazopanib

IGF Sinyal Yolu Ligand IGF-IRα IGF-IRβ IGF-IIR PI3-K RAS RAF SOS GRB2 PTEN Akt MEK MAPK P ATP SHC IRS IGFBP IGF-IRα IGF-IRβ Gen transkripsiyonu DNA ELK1 FKHR IGF-IIR mTOR - Proliferasyon - Apopitoz inhibisyonu Adhezyon/Motilite Differansiyasyon/Invazyon Ağırlıklı olarak hücre proliferasyonu Ağırlıklı olarak hücre sağkalımı Guerreiro, Drugs News Perspect 2006 92

Geliştirilen IGF-1R inhibitorleri AVE1642 (Sanofi-Aventis) AMG 479 (Amgen) BIIB-022 (Biogen Idec) CP-751,871 (Pfizer) Monoklonal Antibadi rhuMab IGFR (Genentech) IMC-A12 (ImClone) MK-0646 (Merck) R1507 (Genmab/Roche) SCH-717454 (Schering-Plough) AXL-1717 (Axelar) BMS-754807 (BMS) Moleküller Küçük- INSM-18 (Insmed) OSI-906 (OSI) XL-228 (Exelixis) Phase I Phase II+ Note: Rinfabate (Insmed) is IGF-BP3 in Phase I 93

Bulky Skuamözde Pac/Carbo I (CP-751,871 (Pfizer)) ile Major Yanıtlar 40.0 20.0 0.0 -20.0 Lezyon boyutundaki değişim 5 cm’den büyük viseral lezyonlarda en iyi yanıt 0 mg/kg 20 mg/kg 10 mg/kg -40.0 -60.0 -80.0 -100.0 Ekim 2005 Şubat 2006 Ağustos 2007 Ekim 2007 Nisan 2008 Kasım 2007 Bulky skuamöz tümörü olan hastalarda TCI’ya olan yanıta 3 adet seçilmiş örnek. Bu örnekler tüm popülasyonları temsil etmemektedir Importantly, not only responses with TCI were more frequent in squamous carcinomas, the quality of these responses was also striking. This was particularly seen in squamous patients with bulky visceral disease (tumor > 5 cm in diameter) treated at the 20 mg/kg dose. Medically significant tumor size reductions (>30%) were seen in 9 of 14 (64%) of these lesions treated with TC and 20 mg/kg of CP-751,871 whereas only 3 out of 9 (33%) of those treated with TC alone had significant size reductions.

Adenokarsinomlarda Gelişen Yaklaşımlar 1999 2009 KRAS Pending EGFR BRAF PIK3CA MEK FGFR4 HER2 EML4-ALK