CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY AND PHARMACOLOGICAL MANAGEMENT OF HEMODYNAMICS MANAGING PRELOAD (ÖNYÜK) AFTERLOAD (ARTYÜK) CONTRACTILITY (KONTRAKTİLİTE) Prof.Dr. Berrin Günaydın Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Anestezioloji Anabilim Dalı - Ankara www.berringunaydin.com

AKIŞ Vazokonstriktörler Vazodilatörler Adrenalin (epinefrin) I. Preload, afterload ve kontraktilite kavramları Vazoaktif ilaçlar Vazokonstriktörler Adrenalin (epinefrin) Noradrenalin (norepinefrin) Dopamin Vazodilatörler Nitrogliserin (NTG) Nitroprussid

Pozitif İnotrop İlaçlar Adenilat Siklazı aktive ederek cAMP oluşumunu artıranlar Dopamin Dobutamin Dopeksamin Fosfodiesterazı inhibisyonuyla cAMP yıkılımını engelleyerek cAMP’yi artıranlar Amrinon Milrinon Kalsiyum duyarlılığını artıranlar Levosimendan

Kardiyovasküler fonksiyonları kontrol eden mekanizmalar Otonom sinir sistemi Miyokard Fonksiyonları Kronotropi

Miyokard Fonksiyonları Preload kalbe dönen kan Kalp kasının kontraktilitesi AFTERLOAD – ventrikül duvarının sistolik gerginliği Afterload ventrikül duvarının sistolik gerginliği/stresi/zorlanması 5

PRELOAD Sol ventrikül atım hacmi (stroke volume) Sempatik uyarı Normal Kalp Yetmezliği Frank Starling kanuna göre “kas lifindeki kuvvet ya da basınç lifin gerilme derecesine bağlıdır”. En güçlü kontraksiyonun oluştuğu optimal sarkomer uzunluğu ve optimal lif uzunluğu vardır. PRELOAD, MİYOKARD LİFLERİNİN DİASTOL SONUNDAKİ UZUNLUK DERECESİDİR. İZOLE MİYOKARD LİFİ GERİLDİKÇE KONTRAKSİYON GÜCÜ ARTAR (Frank Starling). Şekildeki gibi kalbin diastolde doluşu arttıkça miyokard lifleri daha fazla uzar dolayısıyle daha kuvvetli kontraksiyonlarla atım hacmini daha da artırmaktadır.Bu mekanizmayla kalp ne volüm gelirse onu atar. Diğer faktörler sabitken, “miyokard lif uzunluğu artışıyla kontraksiyonun güçlenmesine HETEROMETRİK OTOREGÜLASYON denir. Sol ventrikül diastol sonu basıncı

LAPLACE KANUNU T = IP (İntraventriküler Basınç)X R (ventrikül yarıçapı) 2 H (duvar kalınlığı) F T E R L O D Ventrikül çapı veya duvar kalınlığı Aorta basıncı

Sempatomimetiklerin Klasifikasyonu Katekolamin Non-Katekolamin Endojen Sentetik Adrenerjik Non-adrenerjik Adrenalin İzoproterenol Efedrin Fosfodiesteraz İnhibitörleri Noradrenalin Dobutamin Fenilefrin Digoksin Dopamin Dopeksamin Metoksamin Metaraminol Glukagon Ca+2

ADRENERJİK RESEPTÖRLER α1 Vazokonstriksiyon Artmış kardiyak kontraktilite; aritmiler Karaciğerde glikojenoliz; glukoneogenez α2 Azalmış insülin sekresyonu β1 Artmış kardiyak kontraktilite Artmış AV nodal ileti β2 Vazodilatasyon Bronkodilatasyon İskelet kaslarında glikojenoliz Karaciğerde glikojenoliz , glukoneogenez β3 Kardiodepresan (başka dokularda adenilat siklazı uyarmasına rağmen) Katekolaminlerin öngörülemeyen negatif inotropik etkilerinden sorumlu beta 1 kalpte dominant Beta 2 solunum sisteminde Beta 3 adipoz dokuda dominant 1980 sonlarında bulunmuş 1989 klonması.. 9

1 2 1 2 DA1 DA2 Adrenalin ++ +++ Noradrenalin İzoproterenol Noradrenalin İzoproterenol Dopamin + Dobutamin 0/+ Dopeksamin 0: Etki yok, +: Hafif etkili, ++: Orta etkili, +++: Belirgin etkili, 0/+: Bilinmiyor

ADRENALİN (güçlü nonselektif α ve β agonist) α1 reseptörler ile vazokonstriksiyon → venöz dönüş ve kardiyak debi artar β1 reseptörler ile + inotrop ve kronotrop etkili β2 reseptörler ile vazodilatasyon → iskelet kaslarına kan akımı artar β2 mimetik etki ile olumsuz metabolik etkiler → hiperglisemi → laktat klirensinde azalma ve metabolik asidoz 11

ADRENALİN DOZ  agonist etki: 0.005-0.02 µg/kg/dk Vazopressor etki: 0.01-0.1 µg/kg/dk Anaflakside 0.01-0.5 mg SC/İM/İV (15 dk sonra tekrarlanabilir) Anaflaktik şokta 1 mg 500 ml-1 (2 µg ml-1) 1-4 ml dk-1 infüzyon Kardiyak arrestte KPR sırasında 1 mg her 3 dk’da bir tekrarlanır

ADRENALİN Hazırlama ve Uygulama 1 mg/mL (Adrenalin Galen 1 mg) 50 mL %5 dekstroz içerisine 4 mg Doz 0.01-0.30 μg/kg/dk Santral yoldan uygulanır Bikarbonat, furosemid, fenitoin ile uyumlu değil Aritmi, taşikardi, hipertansiyon, miyokard iskemisine dikkat! Saklama <25ºC oda sıcaklığında ışıktan korunarak orijinal ambalajda 13

NORADRENALİN Direkt 1 etkiyle arteriyel/venöz vazokonstriksiyon (2 etki yok) Kan basıncı artar (vazokonstriksiyon ve periferik vasküler direnç artışı) 1etkiyle miyokard kontraktilitesi artar β1 adrenerjik +inotrop ve kronotrop etkiler, vagal uyarıya bağlı refleks bradikardiyle dengelenir

NORADRENALİN Hazırlama ve Uygulama (ml/st olarak infüzyon hızı) 100 mL %5 dekstroz içerisine 4 mg norepinefrin baz (8 mg norepinefrin) (80 μg/ml) Santral kateterden infüzyon pompası ile 0.01 – 0.04 μg/kg/dk iv infüzyon Yan etkiler Bradikardi, hipertansiyon, aritmiler, miyokard iskemisi Damar dışına (ektravazasyon) çıkarsa doku nekrozu Saklama 2-8ºC oda sıcaklığında ışıktan korunarak orijinal ambalajda Doz Bolus 0.1 µg/kg 0.5-1 µg/dk (4 mg / 250 ml %5 dekstroz) 0,5-30 μg/dk hem arteriyel hem de venöz damarlarda + inotrop 15

DOPAMİN Sistemik arteriolar vazokonstriksiyon < 2 µg/kg/dk (DA1 böbrek, mezenter, serebral dolaşımda) vazodilastasyonla kan akımı artar-diürez (aldosteron sentezi ve Na-K ATPaz inhibisyonu sonucu natriürez) 2-10 µg/kg/dk (1 kalpte ve periferik dolaşımda ) miyokard kontraktilitesi, kalp hızı ve kardiyak debi artar (+ inotrop ve kronotrop etki sonucu) 10-20 µg/kg/dk (1 periferik) vasküler direnç artar, böbrek kan akımı azalır >20 µg/kg/dk noradrenalin salıverilmesine bağlı indirekt etkiler Sistemik arteriolar vazokonstriksiyon

DOPAMİN ENDİKASYONLARI Şok tedavisinde atım hacmini artırır Kardiyak debiyi artırır Kan basıncını destekler Böbrek kan akımını idame ettirir Nitrogliserin/Nitroprussid ile kombine edilir Kronotrop/disritmojen etkileri kullanımı sınırlar Taşikardi ve aritmiler Prolaktin salıverilmesinde azalma Lenfosit apoptosizi

DOPAMİN Hazırlama ve Uygulama (ml/st olarak infüzyon hızı) 200 mg/5 mL dopamin 50 mL %5 dekstroz/ SF /RL içersine (4000 µg/mL) Santral venden infüzyon pompası ile uygulanır Furosemid, bikarbonat ve fenitoin ile geçimsiz Bulanık solüsyonlar ve 24 st sonunda artan sıvılar atılır Yan etkiler Ektopik atımlar, taşikardi, anjina, barsak iskemisi, vazokonstriksiyon Saklama <25ºC oda sıcaklığında 18

DOBUTAMİN Primer β1 adrenerjik etki ile kardiyak kontraktilite artar Dopamine göre Kardiyak dolum basınçları daha düşük Kalp hızına etkisi daha az Sistemik vasküler direnç bir miktar azalır ya da değişmez Artmış kardiyak debi sonucu renal kan akımı artar 19

DOBUTAMİN ENDİKASYONLARI Düşük debiye bağlı akut sistolik kalp yetmezliğinde inotropik Kardiyojenik şokta tek başına kan basıncını yükseltmez Konjestif kalp yetmezliği + koroner arter hastalığı

DOBUTAMİN Hazırlama ve Uygulama Doz: 2,5 – 25 μg/kg/dk 50 mL SF/%5 dekstroz/SF/RL içerisine 250 mg dobutamin (5000 μg/mL) Yan etkiler Taşikardi (doz kısıtlayıcı), ektopik atımlar Sodyum bikarbonat, furosemid, fenitoin ile geçimsiz Seyreltilen solüsyonlar 24 st içinde kullanılmalı Saklama 15º-30ºC oda sıcaklığında 21

FENİLEFRİN Selektif α1 adrenerjik agonist Doz bağımlı vazokonstriksiyon ve periferik vasküler direnç artışı Kan basıncı vazkonstriksiyonla arttıkça, vagal reflekslere bağlı kalp hızı yavaşlar (Kardiyak debi düşebilir ancak kalp hızına etki minimal) Kardiyak ve renal fonksiyonları etkilemeden kan basıncını yükseltir Randomize çalışma yok

FENİLEFRİN Spinal anesteziye bağlı hipotansiyonda tercih edilir Özellikle taşiartimilerin sorun olduğu hastalarda ve diğer ajanların kullanılamadığı durumlarda beta mimetik etkisinin olmaması nedeniyle tercih Devamlı infüzyonla uygulanır Yan etkileri aşırı vazokonstriksiyona bağlı Ventrikül fonksiyonları bozulmuş olan hastalar alfa1 stimülasyona bağlı artmış artyükü tolere edemeyebilirler Randomize çalışma yok

EFEDRİN Adrenerjik reseptörlerin nonspesifik uyarılması ve depolardan norepinefrin salıverilmesiyle etki eder Epinefrine göre daha az potent ve daha uzun etkili Anesteziye bağlı hipotansiyonda tercih edilir 5-10 dk arayla 10-25 mg efedrin IV bolus uygulanır Randomize çalışma yok

İZOPROTERONOL Pozitif inotrop ve kronotrop etkiyle kardiyak debide artma Atriyoventriküler iletiyi hızlandırarak kalpte hızlanma Beta2 mimetik etkiyle iskelet ve pulmoner damarlarda vazodilatasyon ve buna bağlı sistemik ve pulmoner dirençte azalma Randomize çalışma yok

İZOPROTERONOL Sistolik kan basıncı değişmezken, ortalama arter ve diyastolik basınçları düşer Koroner kan akımı değişmez, ancak oksijen tüketimi artşına bağlı iskemi gelişebilir Hemodinami bozuk olan ve atropine yanıtsız bradikardilerde pil takılana dek kısa süreli kullanılır (1-10 µg/dk) Yan etki Taşikardi, taşiaritmiler, miyokard iskemisi Randomize çalışma yok

Nitroprussid+Dopamin Nitrogliserin Kalb debisi (L/dk/m2) Normal Dopamin Nitroprussid Digital 2.5- Frank Starling kanuna göre “kas lifindeki kuvvet ya da basınç lifin gerilme derecesine bağlıdır”. En güçlü kontraksiyonun oluştuğu optimal sarkomer uzunluğu ve optimal lif uzunluğu vardır. PRELOAD, MİYOKARD LİFLERİNİN DİASTOL SONUNDAKİ UZUNLUK DERECESİDİR. İZOLE MİYOKARD LİFİ GERİLDİKÇE KONTRAKSİYON GÜCÜ ARTAR (Frank Starling). Şekildeki gibi kalbin diastolde doluşu arttıkça miyokard lifleri daha fazla uzar dolayısıyle daha kuvvetli kontraksiyonlarla atım hacmini daha da artırmaktadır.Bu mekanizmayla kalp ne volüm gelirse onu atar. Diğer faktörler sabitken, “miyokard lif uzunluğu artışıyla kontraksiyonun güçlenmesine HETEROMETRİK OTOREGÜLASYON denir. Kalp Yetmezliği 12 Akciğer konjesyonu Sol ventrikül diastol sonu basıncı (mmHg)

soluble cGMP (çözünür cGMP) VAZODİLATÖRLER NO (EDRF) cGMP soluble cGMP (çözünür cGMP) uyarıp Nitratlar (nitrovazodilatörler) damar düz kasındaki cGMP’yi artırarak etki gösterirler Nitrogliserin Nitroprussid Kalp yetmezliğinde dopaminle beraber kullanılır Dopaminin kardiyak dolum basınçlarını artırıcı etkisini azaltırlar Venodilatasyon yaparak önyükü azaltırlar NO (EDRF): potent endojen düz kas relaksan faktör 28

SODYUM NİTROPRUSSİD (SNP) Doğrudan etkili arteriyel ve venöz vazodilatör Yakın takip gerektirir Endikasyonları Hipertansif aciller Aort diseksiyonu Pulmoner ödem 29

SNP Hazırlama ve Uygulama Doz 0.25 veya 0.5-10 μg/kg/dk Hazırlama 60 mg/5 mL nipruss sadece %5 dekstroz içinde hazırlanır Saklama Kutu içindeki alüminyum folyo ile ışıktan korumalı set ile uygulanır Hazırlanan çözelti 12 saat dayanıklı Yan etkiler Hipotansiyon, bulantı, kusma 30

SNP >48-72 st uygulama tiyosiyanat birikimi (<5 – 10 mg/dl olmalı) Parestezi, tinnitus, bulanık görme, deliryum, nöbet Yüksek doz/ renal yetmezlik/48-72 st ilaç düzeyi görülmeli Toksisite durumunda tiyosiyanat hemodiyalizle uzaklaştırılır SNP non-enzimatik yolla siyanüre ve sonra karaciğerde tiyosiyanata dönüşür FDA >10 dk 10 μg/kg/dk uygulanmamasını önermekte Hepatik yetmezlikte siyanit birikir Metabolik asidoz, dispne, kusma, baş dönmesi, ataksi, senkop Siyanür toksisitesinde sodyum tiyosülfat siyanürün tiyosiyanata dönüşümü sülfür donorü olarak hızlandırır 31

NITROGLİSERİN Endikasyonları Akut koroner sendromlar KABG sonrası Pulmoner ödem (kalp yetmezliği) Hipertansiyon Nitroprussid kontrendikasyonları (ciddi koroner yetmezlik, ileri böbrek/karaciğer hastalığı) 32

NİTROGLİSERİN 0.25-5 µg/kg/dk devamlı infüzyon Önyükü artyükten daha fazla azaltır, inferior MI ve sağ ventrikül yetmezliğinde dikkat! Başağrısı, bulantı, kusma, ani hipotansiyon Uzun süreli kullanımda … Endojen vazokonstriktör sistem aktivasyonu Düz kasda cGMP azalması TOLERANS Saklama <25ºC oda sıcaklığında 33

KONTRAKTİLİTENİN ARTIRILMASI Digital İzoproteronol Dopamin Milrinon Amrinon AFTERLOADu oluşturan majör faktör AORTA BASINCI (ventrikük ejeksiyonuna karşı engellerdir). Diğer faktörler ise VENTRİKÜL ÇAPI VE DUVAR KALINLIĞIDIR.

DİGİTAL Düşük kalb debisinde faydalı olabilir Konstriktif perikardit ve amiloidozda etkisi AZ İHSS’de obstrüksiyonu artırabilir AFTERLOADu oluşturan majör faktör AORTA BASINCI (ventrikük ejeksiyonuna karşı engellerdir). Diğer faktörler ise VENTRİKÜL ÇAPI VE DUVAR KALINLIĞIDIR.

FOSFODİESTERAZ (PDE) İNHİBİTÖRLERİ PDE III inhibisyonuyla cAMP’nin AMP’ye yıkılımını engelleyerek (cAMP’yi artırır) hücreiçi Ca+2 artışıyla kardiyak kontraktiliteyi artırır inotropik Vazodilatör Lusitropik (diastolik gevşemeyi iyileştirir) Etkileri KISA süreli ya da geçici (yetmezlikteki kalpte cAMP bitinceye kadar etkili)

MİLRİNON İnotrop+vazodilatör+lusitrop etkiler sonucu preload, afterload ve SVR azalır Adrenerjik etkileri olmaması nedeniyle beta blokör alanlarda ve ileri kalp yetmezliğinde tercih sebebi Vazodilatasyon nedeniyle belirgin hipotansiyonu olanlarda kaçınılır IV bolus (25-75 µg/kg) sonrasında devamlı infüzyon (0.375-0.75 µg/kg/dk) Etkileri KISA süreli ya da geçici (yetmezlikteki kalpte cAMP bitinceye kadar etkili)

LEVOSİMENDAN Endikasyon :Dekompanze kalp yetmezliği Ana etkisi kardiyak debi üzerine Bolus doz sonrası 24 st infüzyonla uygulanması İnfüzyon boyunca aritmiler ve hipotansiyona a dikkat edilmesi Kreatinin klirensi <30 mg/dL ve hipotansif olanlarda kullanımdan kaçınılması Primer olarak kontraktil proteinleri kalsiyuma duyarlı hale getiren ilaçlar ise UZUN SÜRELİ POZİTİF İNOTROPİ SAĞLAMADA daha efektif olduğu bildirilmiştir (Siklik nükleotidlere bağımlı olmadıkları için)

İnotrop+vazodilatör= kardiyak debi artar LEVOSİMENDAN Mekanizma Kardiyak troponin C’ye bağlanarak miyofilamanda kalsiyumu artırır Beta agonistlerle indüklenen kontraktiliteyi artırır ATP duyarlı K kanallarını açarak vazodilatasyon Metabolitlerinden OR-1896, PDE inhibitörü etkisi vardır Primer olarak kontraktil proteinleri kalsiyuma duyarlı hale getiren ilaçlar ise UZUN SÜRELİ POZİTİF İNOTROPİ SAĞLAMADA daha efektif olduğu bildirilmiştir (Siklik nükleotidlere bağımlı olmadıkları için) İnotrop+vazodilatör= kardiyak debi artar (miyokardın oksijen ihtiyacını artırmadan)

LEVOSİMENDAN Hazırlama ve Uygulama 2.5 mg/mL ( 5 mL flakon) Simdax 500 mL %5 dekstroz içerisine 12.5 mg 1 flakon (0.025 mg/mL) 500 mL %5 dekstroz içerisine 25 mg 2 flakon (0.05 mg/mL) Saklama Buzdolabında (2-8ºC) ama dondurmayın Seyreltildikten sonra çözelti 24 saat dayanıklı Sadece İV ve hastanede kullanılır Etki İnfüzyon kesildikten sonra 24 st sürer (7-9 gün sürebilir) Primer olarak kontraktil proteinleri kalsiyuma duyarlı hale getiren ilaçlar ise UZUN SÜRELİ POZİTİF İNOTROPİ SAĞLAMADA daha efektif olduğu bildirilmiştir (Siklik nükleotidlere bağımlı olmadıkları için)

SONUÇ Miyokard fonksiyonlarının düzenlenmesi Kontraktilitenin artırılması Kalp hızının düzenlenmesi Doku oksijenlemesinin artırılması Preload ve Afterload’un düzenlenmesi Asıl patolojinin tedavisi