OHSS önleme stratejileri Dr. Hakan ÖZÖRNEK

OHSS OHSS, ovulasyon indüksiyonunda iatrojenik ortaya çıkan bir komplikasyondur. Sendrom, yaşamı tehtid edebilecek komplikasyonlarla sonuçlanabilir İntravasküler alandan sıvı kaybı ve karın ve akciğer boşluklarında birikimi ile karakterizedir ve hipotansiyon, renal kan akışı ve idrar volümünde azalma ile sonuçlanır.

Sınıflandırılması Hafif OHSS Orta OHSS Şiddetli OHSS Grade 1 Abdominal distensiyon (Karında şişme) ve rahatsızlık Grade 2 + Mide bulantısı, kusma ve/veya diyare Orta OHSS Grade 3 + karında sıvı toplanmasının ultrasonik olarak tespiti Şiddetli OHSS Grade 4 + karında sıvı toplanmasının klinik olarak tespiti ve/veya göğüs boşluğunda ciddi sıvı birikimi veya nefes darlığı Grade 5 + hemokonsantrasyon, pıhtılaşma anomalileri, azalmış renal akım

Önlenmesi 1. Adım  Risk faktörlerinin saptanması 2. Adım  Ovaryan cevabın izlenmesi (US+E2)

OHSS’in Risk Faktörleri PCOS 3. günde fazla sayıda antral folikül (>10/over) Artmış ovaryen volüm LH/FSH > 2 Hyperandrogenizm Genç yaş (< 35) Düşük vücut ağırlığı Önceki OHSS oluşumu

PCOS lu hastada önleme Perhiz – kilo kaybı Metformin Ovarian drilling Stimülasyon yapılmamış – doğal siklus IVM Oral ovulasyon indüksiyonu Düşük dozda gonadotropin

Metformin Metformin’siz (n=159) Metformin’li (n=128) Yaş 34.8 33 BMI 27.2 27.8 HMG ampül 37.1 41.1 Toplanan oosit 23.8 18.8 Transfer edilen embriyo 2.8 3 Klinik gebelik 37.6 30.5 Orta ve şiddetli OHSS* 20 1 Khattab, Reprod Biomed Online, 2006

OHSS’nu önleme hCG uygulamamak ‘iptal’ hCG geciktirmek ‘coasting’ Ovulasyonu tetikleyici yöntemlerin modifikasyonu Tek taraflı erken folikülerin aspirasyonu Luteal faz desteği için progesteron Tüm embriyoların dondurulması PCOS’da aşamalı ve yavaş hMG protokolü Oosit toplama sırasında albumin uygulanması Glukokortikoid uygulanması

Siklus İptali hCG, OHSS gelişimini tetikler. hCG iptali, OHSS riskinden tamamen kaçınmak için uygulanabilecek tek yöntemdir. Serum E2 seviyesi üst limiti 4000 pg/ml Gonadotropin tedavisi kesildikten sonra, overler tekrar normal boyutuna gelene kadar GnRH agonist veya antagonist devam edilmelidir.

Ovulasyonu Tetikleyici Metodların Modifikasyonu hCG dozunda azalma 10.000 IU vs. 5.000 IU veya 3.000  IU fark yok GnRHa Antagonist siklusta kullanıldı, hCG kadar etkin, OHSS tekrar oranını azalttı ancak anlamlı olarak daha az gebelik rLH PRT multicenter hCG vs rLH orta ve şiddetli OHSS vakaları anlamlı olarak daha az rhCG

Foliküler Aspirasyon Oosit toplama sırasındaki foliküler aspirasyonun OHSS üzerine koruyucu bir etkisi yoktur. HCG’den önce, tek taraflı foliküler aspirasyon şiddetli OHSS riskini azaltmaz.

Glukokortikoid uygulaması Literatürdeki çelişkili raporlar nedeniyle şu an glukokortikoid uygulamasını tavsiye edecek yeterli veri bulunmamaktadır. Methylprednisolon (n=50) İlaçsız (n=41) Yaş 30.5 30.9 E2 konsantrasyonu* pg/ml 4848 3727 Toplanan oosit* 28.7 24 Transfer edilen embriyo 3.9 4.0 OHSS* % 10 % 43.9 Lainas et al., Fertil Steril, 2002

Luteal Faz Desteği hCG ile luteal faz desteklenmesi OHSS insidansını arttırmaktadır. OHSS riski taşıyan hastalar için intravajinal veya im progesteron kullanılmalıdır.

Coasting İlk kez Sher tarafından 1993 yılında açıklanmış ve uygulanmıştır. Hastaların serum E2 seviyesi güvenilir bir düzeye inene kadar hCG uygulaması ertelenir. Gronuloza lutein hücrelerinin oldukça büyük bir oranı coasting sonrası apoptoza girer. Genellikle coasting periyodunun başlamasını takip den 48 saat içerisinde, E2 seviyeleri hızla artar. Sonrasında ilerleme kaydedilmez ve gonadotropin kesildikten sonra, 96-168 saatte, düşmeye başlar.

Coasting Cochrane çalışmasında seçilen 13 makaleden sadece biri kriterlere uygun olarak değerlendirildi Gruplar arasında klinik gebelik oranlarında ve orta ve şiddetli OHSS sıklığında fark tespit edilmedi. D’Angelo et al., Cochrane Library, 2002

Garcia-Velasco, et al, Fertil Steril, 2006 Coasting Çalışmaları Garcia-Velasco, et al, Fertil Steril, 2006 Study E2 1st day coasting (pg/mL) No.of days coasting E2 day Hcg (pg/Ml No.of oocytes Embryos transferred PR (%) IR (%) Severe OHSS(n) Sher et al.1993 >6,000   >3,000 35.2 0/17 Sher et al.1995 21 5.4 41 0/51 Benadiva et al 1997 3,803 2 2,206 15 58.8 1/22 Tortoriello et al. 1998 4,015 3.05 2,407 15.7 4.9 44.5 16.9 3/44 Dhont et al. 1998 3,834 1.9 2,341 19.7 2.3 37.5 20 1/120 Lee et al.1998 5,167 2.8 3,667 17.3 3 max 40 4/20 Fluker et al. 1999 5,077 2,832 10.8 3 36.5 14.3 1/63 Egbase et al. 1999 10,055 1,410 28.3 2.7 33 3/15 Waldenstrom et al. 1999 6,292 4.3 1,870 10 51 31 1/65 Delvigne et al.2001 8,877 1,492 16 0/157 Al-Shawaf et al. 2001 4,400 3.4 1,368 11 2.1 46.5 25.5 1/50 Grochowski et al. 2001 3.5 32.3 18.1 2/112 Isik et al. 2001 4 3,000 18.3 3.2 50.5 Al-Shawaf et al. 2002 3.6 2,718 13.1 35.4 24.2 1/89 Ulug et al. 2002 4,563 2.9 2,613 17.5 4.2 50.7 19.0 4/207 Isaza et al. 2002 6,395 2,181 19.6 2.6 52.9 22 0/15 Chen et al. 2003 3,753 1.5 4,528 5 32.1 9.6 3/31 Tozer et al. 2004 1,433 12 1.8 33.3 20.3 0/22 Moreno et al. 2004 5,769 2,852 19 0/132 Garcia-Velasco et al. 2004 5,904 3.8 3,312 19.5 42.4 24.8 5/159 Ulug et al. 2004 5,365 3,113 19.8 56.8 28.8 4/233 34/1624 0.2%

Coasting süresi < 4 gün coasting (n=983) >4 gün coasting (n=240) Yaş 30.2 29.9 Toplanan oosit* 16.5 14.9 Transfer edilen ortalama embriyo sayısı 2.99 3.03 Klinik gebelik oranı* 52.0 35.9 İmplantasyon oranı* 26.3 18.2 Mansour, et al., Fertil Steril, 2005

Kısa coasting 44 OHSS riski olan vaka 1 veya 2 gün gonadotropin ve GnRHa kesiliyor Gebelik oranı %43.9 3 orta ve 2 ağır OHSS gelişmiş Moon HS, et al., 2008

Coasting (Uygulamadaki anahatlar) Başla; Serum E2>4500 pg/ml > 15 ve < 30 matür folikül Günlük olarak E2 seviyelerini ölç, beklenmedik ani düşüşlerden kaçınmak için gün atlama E2 seviyesi < 3500 pg/ml olduğunda hCG ver Siklus iptali; > 6500 pg/ml’i aşmış E2 seviyesi > 30 matür folikül > 4 gün coasting süresi

Coasting Coasting, şiddetli OHSS geliştirme riski taşıyan, aşırı cevap veren hastalarda siklus iptalinden kaçınmak için iyi bir alternatif yoldur. Coasting’den sonra OHSS gelişse bile, hem şiddeti hem de insidansı azalır.

Tüm embriyoların dondurulması hCG uygulamasından sonra, siklus iptali yerine oositler toplanır ve daha sonra tüm embriyolar dondurulur. Cochrane çalışmasında 17 makaleyi değerlendirildi ve 2 tanesi çalışmaya dahil edildi. Elektif kryo ve taze embriyoların transferi karşılaştırıldığında iki grup arasında OHSS insidansı açısından fark tespit edilememiştir. Rutin kryo uygulamasını destekleyecek yeterli kanıt yoktur. D’Angelo et al., Cochrane Library, 2002

Cabergolin VEGF VEGF2 reseptörüne bağlanarak vasküler permeabiliteyi arttırıyor fakat aynı zamanda implantasyon için önemli olan anjiogenezi de sağlıyor Cabergolin anjiogenezi etkilemeksizin vasküler permeabiliteni artmasını engeller 35 Yüksek OHSS riskli vaka 0.5 mg Cabergolin HCG günü başlayarak 8 gün süre ile verilmiş OHSS gelişmemiş, %41 gebelik oranı Alvarez C, et al., 2007

Albumin uygulaması Albumin; plazma onkotik basıncını arttırarak ve ovaryen kaynaklı OHSS medyatörlerine bağlanarak OHSS gelişimini engeller. Cochrane çalışmasında; yüksek riskli vakalarda şiddetli OHSS’den kaçınmak için, oosit toplama sırasında iv albumin uygulanmasının açık faydaları gösterilmiştir. Şiddetli OHSS riski altındaki her 18 kadın için albumin enjeksiyonu bir veya daha fazla vakayı kurtaracaktır. Albumin insan kaynaklı bir ürünüdür! D’Angelo et al., Cochrane Library, 2002

HES (Hydroxyethyl starch solution) uygulaması OHSS’i engellemek için sentetik makromoleküller kullanılarak, albumin gibi insan ürünleri kullanılmasının potansiyel risklerinden kaçınılabilir. HES, albumin kadar etkin bir volüm genişleticidir. Daha ucuz ve güvenilirdir.

RAS blokajı 10 yüksek OHSS riski olan hasta Angiotensin reseptör blokeri ve angiotensin konverting enzim inhibitörü verilip embryolar bir sonraki siklusta transfer edilmiş 2 hastada hospitalizasyon gerektiren OHSS gelişmiş Canlı doğum oranı % 40 Dual renin angiotensin blokajı OHSS yi kesin olarak önleyemiyor. Ata B, et al., 2007

Sonuç OHSS, overyen stimülasyonun ciddi bir komplikasyonudur. Yüksek risk altındaki hastalarda ve özellikle PCOS hastalarında düşük doz ovaryan stimülasyon protokolünün kullanımı OHSS’den kaçınmada önemli role sahiptir. Bugüne kadar, siklus iptali hariç, bu komplikasyonu tamamen engelleyecek bir metot geliştirilememiştir.

Sonuç En az 3 gün uzunluğundaki coasting, OHSS’ nun engellenmesi için başarılı bir şekilde kullanılabilmektedir. Oosit toplama sırasında iv albumin uygulaması OHSS’nun engellenmesine yardım edebilir. İki farklı şekilde etki gösteren (örneğin; coasting ve HES uygulaması) birleştirilmiş metotların etkisi daha iyi bir korunma sağlar. Daha fazla geniş randomize çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır.