OHSS ÖNLENMESİ İÇİN YAKLAŞIMLAR Prof Dr Semra Oruç Koltan Celal Bayar Üniversitesi 14-15 Şubat 2009 İZMİR

Ovarian hiperstimulasyon sendromu (OHSS), aşırı ovarian stimulasyon nedeni ile oluşan, iatrojenik ve yaşamı tehdit eden bir tablodur Değişik derecelerde büyümüş overler, intra-vaskuler kompartmanın üçüncü boşluğa kayması, plevral efüzyon ve/veya asit, oligüri, hemokonsantrasyon ile karakterizedir. Şiddetli OHSS vakalarında akut respiratuar distres, hepatorenal yetmazlik, trombozise eğilim ile sistemik bir sendromdur

İnsidans IVF sikluslarında →% 0.6-14 Şiddetli OHSS→%0.2-5 Rizk &Smitz (1992) Al-Ramahi (1999) Fluker (2000) Şiddetli OHSS→%0.2-5 Navot (1992) Speroff (1999) Forman (1999)

OHSS Sınıflaması (Jenkins&Mathur,1998) 1)Hafif. 2)Orta. 3)Şiddetli. 4)Kritik.

Mathur,2005

Risk Faktörleri Genç Yaş (<35 yaş) ↓BMI PCOS Multiple (>35) küçük ve intermediate foll. ↑↑E2 değerleri (>4000 pg/ml) (HCG) günü OHSS öyküsü Gebelik oluşan sikluslar (risk 3-4 kat ↑) VEGF AMH Navot-1992 Schenker -1993, Delvigne-1993, Soares 2008

Tsung-Hsien Lee, 2008

OHSS’nin ÖNLENMESİ: (Önlemenin en önemli yolu). NASIL???

Gelecek için geçmişte yapılan tahminler “Seslerini ve müziklerini beğenmedik” Decca Recordings Co. Beatles’ı 1962’de reddetti. “Kalıcı bir plato çiziyor görünse de stoklar çok büyüyecektir”. Irving Fisher, Yale Üniversitesi Ekonomi Profesörü, 1929. “$100 million Microsoft için çok yüksek bir değer” IBM 1982. “Kim aktörlerin konuşmalarını duymak ister ki?” H.M. Warner, Warner Brothers, 1927. “Tüm önleyici metotlar kullanılsa da şiddetli OHSS IVF sikluslarının bir komplikasyonu olmaya devam edecektir.” R.G. Forman, Human Reproduction 14:2687, 1999. “…kesin önlem mümkün değildir” García-Velasco et al F&S, March 2006.

OHSS’Yİ ÖNLEME YOLLARI Hastaların risk faktörlerini belirleyip uygun stimulasyon metotlarını belirlemek Siklus iptali Coasting Düşük doz HCG uygulaması Ovulasyonun GnRh-agonist ile tetiklenmesi Laparaskopik ovarian drilling Metformin IV Albumin Hydroxyethyl starch Embryo dondurma Doğal siklus - IVM Erken follikul aspirasyonu (EFA) Doksisiklin Cabergoline

STİMULASYON METOTLARI ÖNLER Mİ???

STİMULASYON METOTLARI Non-IVF siklus Düşük doz step-up protokol (Homburg& Howles, 1999) Step-down protokol (Macklon & Fauser, 2000) IVF siklus Düşük doz gonodotropin ile başlamak (Homburg& Insler, 2002) GnRh agonist/antagonist protokoller arasında fark yok ( Albano, 2000, Fluker 2001) Multiple GnRh antagonist uygulamalarında uzun GnRh agonist protokolüne nazaran risk daha düşük ( Ludwig 2000)

SİKLUS İPTALİ ÖNLER Mİ??

SİKLUS İPTALİ Siklusu iptal etmek ve HCG uygulamamak OHSS’yi tamamı ile önleyen bir metottur. Diğer tüm metotlar total önlemden ziyade OHSS oluşma riskini veya oluşursa şiddetini azaltmaya yöneliktir. Ancak unutulmaması gereken şey; GnRha ile down reg olmayan hastalarda spontan LH surge ile bir gebelik ve OHSS oluşabileceğidir. Bu nedenle coitus kesinlikle yasaklanmalıdır. hastalar genelde bunu tercih etmezler para, zaman ve umut harcadıkalrı için) (Schenker-1993, Hanning-1983)

COASTİNG ÖNLER Mİ???

Coasting İlk uygulama non-IVF sikluslarında (Rabinovici ,1987) Hipofizi baskılamak için gonadotropinler bir süre kesilir (2–9 gün) Büyük foliküller büyümeye devam Küçük folliküller atrezi/nekroz VEGF salınımı ve gen aktivasyonunda azalma OHSS insidansı tüm sikluslar için %0.13, riskli vakalarda %1.3 (Benadiva-1997, Tortoriello-1998, Tozer-2004, Garcio-Velasco-2004) Spesifik protokol yok Gonadotropin ne zaman stoplanmalı? Kaç gün uygulanmalı? Özel laboratuar takipleri?

Coasting En populer seçim. Açık Sorular: Kime? Kaç gün? HCG için güvenli değer nedir? E2 ne kadar düşmeli? Cochrane database: D'Angelo A, Amso N. Coasting for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. The Cochrane Database 2002 “Çok az randomize kontrol çalışma var. …Coasting’in OHSS’yi önlemede etkili bir yöntem olduğunu gösteren yeterli bulgu yok.”

DÜŞÜK DOZ HCG UYGULAMASI??

DÜŞÜK DOZ HCG Düşük doz rHCG (Nargund G 2007)

GnRha ile Ovulasyonu tetiklemek ÖNLER Mİ???

Endojen LH Surge’ni Tetiklemek İçin GnRH Agonistleri GnRH antagonistlerinin kullanıma girmesi ile IVF’te GnRH analoglarıyla ovulasyonu tetiklemek mümkün olmuştur hCG ile karşılaştırıldığında toplanan oosit sayısı, MII oosit oranları, fertilizasyon oranları, embryo kalitesi benzer, OHSS bildirilmiyor Çalışmalar küçük, OHSS için tasarlanmış değil Gebelik oranları düşük, düşük oranları yüksek Luteal faz desteği önemli (Lewit,1996, De Jong,2001) HCG’nin yarılanma ömrü 36h’in üzerindedir. 5000 ıu dozlardan sonra uygulmanın 6.cı gününde saptanmaktadır. Bu süre içinde luteinize granuloza hücrelerini uyararak OHSS’ye zemin hazırlamaktadır. GnRH uygulamasından 4 h sonra FSH ve LH pik yapar ve 24 saatte normal değerlere döner GNRHant prematür LH ı önler, Gnrha ise ov tetikler tam, çabuk irreversible luteoliz sağlanır.Ancak GNRHa kullanılan sikluslarda kullanılamaz. Mutlaka lutal destek yapılmalıdır. (Fauser ,2002,Humaidan ,2005, Kolibianakis,2005, Kol 2004)

Endojen LH Surge’ni Tetiklemek İçin GnRH Agonistleri Babayof ve ark.ı 28 vakada randomizasyondan sonra ovulasyonu tetiklemek için GnRH-a kullanmışlardır. HCG grubunda 4 gebelik 2 canlı doğum, analog grubunda 5 gebelik elde etmişler bir canlı doğum- ikiz elde etmişlerdir. Araştırmacılar luteal faz E2 ve P değerlerinin önemi üzerinde durmuşlardır E2, P, inhibin A agonist grubunda daha düşük; VEGF ve TNF oranları benzer bulunmuştur (Babayof ,2006)

Engmann, 2008

LAPAROSKOPİK OVARİAN DRİLLİNG ÖNLER Mİ??

Laparoskopik Ovarian Cerrahi(LOS) Endikasyonları: CC rezistans anovulatuar PCOS Persistan LH yüksekliği Laparoskopik işlem Wedge rezeksiyon Elektrokoterizasyon veya laser diatermi Sonuç LH ve Androjenlerde azalma (Donesky&Adashi-1994) Ovulasyon ve konsepsiyon oranında artma (Armar 1990) Çoğul gebelik ve OHSS oranında azalma (Abdel Gadir 1990)

(Remington 1997) 15 CC resistan PCOS+LOS 16 PCOS Sonuç: OHSS %0 vs%4.2 (NS) (Tozer 2001) LOS OHSS riski olmadan unifoliküler gelişim için alternatif bir tedavidir OHSS’ yi önleme konusunda IVF sikluslarında rutin kullanımı için data yetersiz Sağlıklı over dokusuna da zarar verilmesi, postoperatif adezyon gelişimi nedeni ile kullanımı sınırlı Farquar,2004,Mathur,2007

METFORMİN EKLEMEK ÖNLER Mİ??

Metformin ve Diğer İnsülin Sensitizer’ları VEGF’ün OHSS patogenezindeki kilit rolü bilinmektedir İnsülin VEGF expresyonu ve salınımını artırmaktadır Metformin IVF vakalarında OHSS insidansını azaltmaktadır (5 RC çalışma 426 vaka sistematik rev) (OR 0.21 %95 CI 0.11-0.41) (Doronzo, 2004,Eur J Clin Invest) (Costello,2006,Hum Reprod)

IV Albumin uygulaması ÖNLER Mİ???

IV Albumin Uygulaması İlk kez 1993’te Asch ve ark.ı tarafından tanımlandı Doz: 20-50gm, serum albumin değerinden bağımsız Uygulama zamanı: Oosit retrieval öncesi, sırası, hemen sonrası It has been proposed that the marked shift of fluid from the intravascular space to the extravascular space in women with OHSS can be managed by administering albumin intravenously. It is believed to act by both increasing the plasma oncotic pressure and binding the vasoactive factors that act as mediators of OHSS. However, the positive effect on oncotic pressure is likely to be short-lived because of the increase in capillary permeability associated with OHSS. Hence, any benefit from albumin is likely to be limited.

Cochrane meta-analizi: 5 kontrollü çalışma, 378 vaka (193 albumin, 185 kontrol) It has been proposed that the marked shift of fluid from the intravascular space to the extravascular space in women with OHSS can be managed by administering albumin intravenously. It is believed to act by both increasing the plasma oncotic pressure and binding the vasoactive factors that act as mediators of OHSS. However, the positive effect on oncotic pressure is likely to be short-lived because of the increase in capillary permeability associated with OHSS. Hence, any benefit from albumin is likely to be limited. (Aboulghar, 2002 repub 2009)

IV Albumin Uygulaması Albuminin yan etkileri ve maliyeti OHSS’yi önlemede yararlı olduğunu gösteren çalışmalar yanında (Shoham 1994, Işık 1996..) OHSS’yi önlemediğini bildiren çalışmalar da var (Mukherjee 1995, Bellver 2003..) OHSS’i engellemek amacı ile rutin kullanımı için kanıt yetersiz (Mathur, 2007)

Hydroxyethyl starch EKLEMEK ÖNLER Mİ??

Hydroxyethyl starch Albumin ile potansiyel virus geçişi riskine karşı düşünülmüştür Güvenli, ucuz, non-biyolojik üründür Oosit toplama sırasında 1000 ml HS ve 48 saat sonra 500 ml HS infüzyonu uygulanmaktadır. Şiddetli OHSS de anlamlı azalma olmamakla birlikte hafif ve orta şiddetli OHSS de anlamlı azalmaya neden olmaktadır. The concern about the potential for transmission of viruses when administering albumin has led some investigators to consider the use of hydroxyethyl starch solution as a safe, non-biological substitute with comparable physical properties. Evidence from controlled trials have demonstrated a significant reduction in OHSS with hydroxyethyl starch (5). Interestingly, there was no difference in outcome when compared to albumin suggesting that hydroxyethyl starch may be a better alternative that requires further evaluation as a potentially efficacious agent in preventing OHSS because it is safer and cheaper. (König 1998)

Embryo dondurma ÖNLER Mİ???

Embryo Dondurma Fresh ET’i yapmamak ‘’geç OHSS’’ riskini azaltacaktır Tüm embriyoların elektif cryopreservationu vs fresh embryo transferi: OHSS (0/58 vs 4/67, NS) (Ferraretti 1999) Cryopreservasyonun intra-venous albumine üstünlüğünü gösteren yeterli kanıt yok (D'Angelo Cochrane. 2007) ED+GnRH agonisti Embryoların elektif cryopreservationu (n = 68) vs ilave GnRH agonist uygulamasına devam (1 hafta) (n = 70) Şiddetli OHSS %10 vs %0

IVM (İn vitro maturasyon) ÖNLER Mİ??

Oositlerin In Vitro Maturasyonu IVM PCOS’li vakada spontan siklusta elde edilen oositten ilk canlı doğum,1994’te Superovulasyon yok, OHSS riski yok OHSS öyküsü olan PCOS vakalarında yeni ART tekniğidir ve ohss riskini azaltır. (Trounson 1994,Fertil Steril)

IVM Fertilizasyon oranları %70-90 Gebelik oranları %21.9-38.5 Canlı doğum oranları %12.8-15.9 Lin et al,2003,Hum Reprod Cha et al,2005,Fertil Steril Child et al,2002,Obstet Gynecol

IVM Konjenital malformasyon riski (%0-7.9) Abortus riski (%36.8) Artmış spindle (%43.7 vs %13.6) ve kromozom anomalisi (%33.3 vs %9.1) (Cha,2005,Fertil Steril) (Li ,2006,Fertil Steril)

Erken Follikular Aspirasyon (EFA) ÖNLER Mİ??

ERKEN FOLLİKULAR ASPRASYON (EFA) HCG öncesi bir overden küçük folliküller aspire edilir Amaç asprasyon ile foll içine oluşan kanamanın OHSS ye neden olan mekanizmaları bozmasıdır 14 PCOS’lu IVF olgusunda FSH’nın 4-7. gününde bir overden ≤12 mm ~20 foll aspire edilmiş 5000U HCGden 36 st sonra oosit toplanmış ve IVF veya ICSI yapılmış Hiçbir hastada OHSS gelişmemiş (Oyawoye 2005) Dezavantaj: İnvaziv İki kez oosit toplama (Delvigne 2002, Aboulghar 2003) Follicular aspiration Aspiration of follicles from one ovary prior to hCG injection has been proposed as a method to reduce the rate of OHSS in high risk women. It is believed to act by causing bleeding into the follicles thereby modifying the intra-ovarian mechanisms responsible for the syndrome. However, the results to date have not provided conclusive evidence in support of this treatment strategy (5,6). Furthermore, its invasive nature and the requirement of two oocyte retrieval procedures in close succession are disadvantages for its use in practice.

DOKSİSİKLİN UYGULAMASI

DOKSİSİKLİN UYGULAMASI Doxycycline inhibits vascular leakage and prevents ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) in a murine model Fertility and Sterility, Volume 88, Supplement 1, September 2007, Page S6 O. Fainaru, L. Bazinet, A. Adini, R. D'Amato, M.D. Hornstein, J. Folkman Doksisiklin fare modelinde over stimulasyonunu etkilemeden OHSS’yi önlemektedir. Bu etkiyi vaskuler hiperpermiabiliteyi önleyerek gerçekleştirmektedir. Corpus luteumda angiogenezi etkilemez. Tubal ve endometrial enflamasyonu tedavi ederek preimplantasyon embryo gelişimini düzeltir.

CABERGOLİN ÖNLER Mİ??

Grup B (30): cabergolin (0.5 mg/g- 8 gün) Grup A(30): Coasting Grup B (30): cabergolin (0.5 mg/g- 8 gün) Cabergolin VEGFR2 fosforilasyonunu inhibe eder. HCG uygulandıktan sonra 0.5 mg/g cabergolin oral 8 gün verimiş

ÖZET OHSS iatrojenik bir problemdir Prediktif yöntemler güvenilir olmayabilir Düşük FSH başlama dozu Minimal hCG dozu Protokole metformin ilavesi Oosit toplama sırasında IV albumin uygulaması Luteal fazda hCG’den kaçınmak Coasting Tüm embriyoların krioprezervasyonu OHSS’i önlemede etkin yöntemlerdir

Dİkkatİnİz İçİn TEŞEKKuR EDERİM