Yağ Hücresi Doç Dr Ahmet Ergün Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı

Yağ dokusu Yağ hücresi, Yağ hücresi fonksiyonları Yağ hücresi salgı ürünleri

   Vücut Yağ Dokusu : Kahverengi yağ Beyaz yağ Visseral (omental) yağ Deri altı yağ Abdominal yağ Uyluk yağı Diğer bölge deri altı yağ

Visseral ve Derialtı Yağ Dokusu Karşılaştırması Visseral yağ Deri altı yağ Büyüklük Daha büyük Adrenalin ve NA bağımlı lipoliz Daha yüksek   β1 ve β2 reseptör Daha fazla α2 reseptör Daha fazla Lipolitik etki Daha aktif İnsülün’e cevap Daha fazla İnsülin reseptörü Daha fazla C T Montague’den

 Visseral ve Derialtı Yağ Dokusu Karşılaştırması Visseral yağ Deri altı yağ Glukokortikoit Daha fazla   reseptörü IL-6 2-3 kat daha fazla Apoptozis-2* Daha yüksek   Leptin mRNA Daha fazla Depolanan yağ miktarı Daha fazla   C T Montague’den  *Apoptozis-2 : TNFα aracılığı ile hücre ölümünü inhibe eden proteindir.

YAĞ HÜCRESİ Yaşam boyu, enerji ihtiyacı ve tüketimine bağlı olarak, büyüklüğü sürekli değişkenlik gösterir (Çapları 20-200 μm arasında ) Ekstrasellüler sıvı içeriğine sitokin ve hormon salgılar.

Aktif metabolik düzenleyici YAĞ HÜCRESİ Pasif enerji deposu Aktif metabolik düzenleyici

YAĞ HÜCRESİ Yağ hücreleri, Gebeliğin 15. haftasından sonra görülmeye başlar. Puberteye kadar yağ hücreleri hem sayı, hem de büyüklük olarak değişkenlik gösterir Puberteden sonra hacimce büyür

Fibroblast Adipoblast Preadiposit Adiposit çoğalma Farklılaşma

YAĞ HÜCRESİ Şilomikronlar ve VLDL Yağ asitleri Lipoproteinlipaz (LPL) Apolipoprotein-E Kolesterolester transferaz enzimleri Şilomikronlar ve VLDL Yağ asitleri Gliserol Hücre Dışı Hücre içi Trigliserit Yağ asitleri Gliserol depo

YAĞ HÜCRESİ Adrenalin, NA Yağ Hücresine Etkisi Adrenalin, NA Gliserol Yağ asidi Gliserol Adenilat siklaz Yağ asidi Gliserol Trigliserit

YAĞ HÜCRESİ Acrp30, Aguti protein ve aP2, yağ hücresinin stoplazmik proteinleridir Acrp30, Aguti protein sekrete de edilir ve plazmada bulunur Acrp30 damar hasarında koruyucu olduğu ileri sürülmektedir Aguti protein hücre içi Ca+2 artışından sorumludur Deride etkin olur

YAĞ HÜCRESİ aP2 (Yağ dokusunda yağ asidini bağlıyan stoplazmik protein) Düşük molekül ağırlıklı sitoplazmik proteindir Hücre içi transport ve yağ asidi metabolizmasında görevlidir Lipolitik hızı ayarladığı sanılmaktadır

Adipsin LİPOJENİK LİPOLİTİK İnsülin Tiroksin,TSH Büyüme Hormonu Kortizon Glukagon PG Anjotensin II a2 reseptör LİPOLİTİK Tiroksin,TSH Büyüme Hormonu Adrenalin, NA β1, β2, β3 reseptör TNFa ACTH

YAĞ HÜCRESİ Yağ hücresinde reseptörü bulunan birincil haberciler : Hormon-Sitokinlere ait reseptörler Leptin, İnsülin, GH, TSH, IL-6, NPY... Adrenerjik ve Kolinerjik reseptörler β1, β2, β3 , a2 ? Nükleer reseptörler T3, PPARγ, Glukokortikoit Lipoprotein reseptörler VLDL, LDL, HDL

Yağ Hücresinde Proliferasyonu sağlayan Maddeler TSH TNFa FGF PPARγ Tiroksin Glukokortikoitler

YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI Yağ hücresinin Görevleri :      1. Metabolizma fazlası enerjiyi, trigliseritlere çevirerek depolamak,    2. İhtiyaç durumunda depo trigliseritleri yağ asidine dönüştürerek kana vermek, 3. Sinirsel, endokrin, metabolik kontrolü sağlamak

YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI Endokrin organ gibi salgı yapar Sitokin üretimi ile sempatik sistem sitümülanı gibi çalışır Yağ hücresi insülin’e diğer doku hücrelerinden daha duyar. Sitokin hücde proliferasyon ve farklılaşma sağlıyan madde

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ : Leptin Resistin Adiponektin TNFa Adipsin IL-6 Plazminojen aktivatör inhibitör(PAI-1), Transforming growth faktör(TGF) Anjiotensinojen Kompleman faktör-3 ASP(Asilation stimüle edici protein) Metalotionin Bu salgılanan maddelerin bir bölümü Hormon, Sitokin, Polipeptit

Yağ hücresinden sekrete edilen maddeler ve reseptörü olanlar   IGF-1 PG Aguti Protein Leptin Ajiotensinojen TGFβ Steroidler Adipsin TNFa ApoE ASP PAI-1 Resistin IL-6 Adiponektin Makrofaj migrasyon inhibitör faktör Metalotionin Yağ hücresinden sekrete edilen maddeler ve reseptörü olanlar Yağ hücresi

Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir Hormonlar ve sitokinlere membran reseptörü aracılığı ile cevap verir Enerji depolamaya ve salgılamaya adapte olmuştur

Yağ hücresine etki ederek sekresyona neden olan bazı maddeler   İnsülin Leptin Adipsin Noradrenalin TNFa Adrenalin PAI-1 Kortizon Resistin Adiponektin Ajiotensinojen Metalotionin Transforming Büyüme Faktörü Yağ hücresine etki ederek sekresyona neden olan bazı maddeler

noradrenalin ve adrenalin ile Salgılanması düzenlenenler YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Yağ hücresinde noradrenalin ve adrenalin ile Salgılanması düzenlenenler Leptin, TNFa IL-6

Yağ hücresinden salgılanan sitokin ve hormonlar YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ : Yağ hücresinden salgılanan sitokin ve hormonlar kan glukoz homeostazisinde görev alırlar.

sadece yağ dokusunda bulunur TNFa IL-6 YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Leptin, Adiponektin Resistin sadece yağ dokusunda bulunur TNFa IL-6 Yağ hücresi dışında Lenfositler, Makrofajlardan da salgılanır

TNFa , IL-6 ve Leptin benzerlikler gösterirler : Reseptörleri benzer YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ TNFa , IL-6 ve Leptin benzerlikler gösterirler : Reseptörleri benzer Hücre içi JAK / STAT yolağını kullanırlar Büyüme faktörü özelliğindedirler

Obezlerde Plazma düzeyi Leptin artar Resistin artar TNFa artar YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Obezlerde Plazma düzeyi Leptin artar Resistin artar TNFa artar IL-6 artar Adinopektin azalır

Yağ Hücresinden Salgılanan IL-6, Leptin ve TNFa’ün Sempatik Sistem, İnsülin Arası Muhtemel İlişki Sempatik Sistem IL-6 Leptin TNFa İNSÜLİN

Leptin yağ hücresinden salgılanan negatif feedback ile hipotalamusa etki ederek besin alımını baskılayan ve enerji harcanmasını artıran hormondur

Leptinin biyolojik etkileri :  İştah ve vücut ağırlığının düzenlenmesine katılır. Değişik hücreleri sitokin gibi stimüle eder Hematopoez, anjiogenez, immün cevap, kan basıncı kontrolü,

Leptinin Biyolojik Etkileri : OB-R aracılığı ile hücrelerde proliferasyon farklılaşma canlılık fagositozu sitümüle eder Anjiogeneze katılır Yara iyileşmesi leptinle artar

Leptinin Biyolojik Etkileri : Kan basıncı NO salgılanmasını azaltır sempatik aktiviteyi artırır Kemik formasyonunu inhibe eder Renal tübüler hücrelerde diürez ve natürezi artırır

Obez fareler ob/ob obez fare leptin ütretimi yok db/db obez fare leptin reseptör defekti var

ob/ob obez fareye leptin verilecek olursa obezite ortadan kalkar db/db obez fareye leptin enjeksionunda değişiklik olmaz

Leptin Karaciğer Hücresi Kas hücresi Leptin Karaciğer Hücresi Yağ Hücresi Leptinin glukoz kullanımında rolü Glukoneogenez Glukojenolizde

  Leptinin Biyolojik Etkileri Proenzim Konvertaz-1 Leptin OB-Rb POMC α-MSH AGRP MC-4R   İştah azalması Leptinin Hipotalamusu etkiliyerek iştah ve vücut ağırlığını düzenlenmesine katılması

Plazma Leptini Artarsa Besin alımı azalır Enerji harcanması artar Lipoliz artar Lipogenez azalır İnsülin’e Hassasiyet artar

Resistin Sistein içeren polipeptitdir glukoz toleransını azaltır insüline hassasiyeti azaltır serum insülin düzeyini düşürür insülin direncini giderir insülin antogonisti gibi hormondur

? Enerji harcanmasında artış Besin alımında azalma Merkezi Sinir Sistemi Leptin (Hipotalamus)) Enerji harcanmasında artış Besin alımında azalma Pozitif Enerji Dengesi Negatif Enerji Dengesi Periferik Doku Resistin (karaciğer,kas...) İnsülin Direnci Gelişmesi Tip-2 Diabet Yağ Hücresi Yağ Hücresi Beslenme ?

Resistin Uluslararası komite tarafından FIZZ3 ADSF, RELMa FIZZ1 Retn1, adipofilin adları arasından 2001 yılında insülin direncindeki rolü nedeniyle resistin adı seçilmiştir.

Resistin 3T3-L1 yağ hücresi İnsülin ile stimüle edildiğinde, glukoz alımı(transportu) belirlenebilen model hücre Bu hücreler ile otokrin ve parakrin mekanizmaları açıklayan kültür çalışmaları resistinin keşfine neden olmuştur

Resistin 3T3-L1Yağ hücreleri Adipogenez sırasında resistin proteini mRNA'nın indüklenmesiyle resistin sentezi yaparlar Bu hücreler IgG etkisiyle glukoz alımı artırılır

Resistin Peroksizom proliferatör-aktive edici reseptör (PPARγ) Hücrede Transkripsiyon faktörüdür, Nükleer reseptördür Hücrede, yağ asitleri prostonoitler thiazolidinedion (antidiabetik) ilaçlar tarafından aktive edilir

Bir hormona direnç oluşması İnsülin direnci Bir hormona direnç oluşması 4 şekilde olabilir: -Reseptör duyarlılığından azalma -Reseptör yapımında genetik bozukluk -Antireseptör antikor oluşması, -G protein yapımında bir bozukluk

İnsüline normalde cevap veren yağ, karaciğer, iskelet kası ve İnsülin direnci İnsüline normalde cevap veren yağ, karaciğer, iskelet kası ve kalp kası hücrelerinin cevabında yetersizlik insülin direnci olarak adlandırılır Hücreye glukoz girişi azalmış glukoz çıkışı artmışdır.

İnsülin direnci Tip-2 Diabet ve İnsülin Direnci Tip-2 diabet endüstrileşen toplumlarda giderek artan, diğer diabetlere göre daha yaygın, insülin direnci gelişen, pankreas b-hücre hipersekresyonu, insülin direnci ve hiperinsülinemi olan bir hastalıkdır

yağ hücresi tarafından üretilir İmmün hücreler Fibroblast Endotel hücreler Kas hücresi Endokrin hücreler yağ hücresi tarafından üretilir Visseral yağ dokusu daha fazla üretir Glukoz ve lipid metabolizmasında Vücut savunmasında rol alır

IL-6 LPL aktivitesini azaltır Akut faz protein sentezini stimüle eder Hepatik trigliserit oluşumunu ve sekresyonunu artırır Prekoagulan madde sentezini artırır Hipertrigliseridemiye neden olur

IL-6 Noradrenalin ve TNFβ 3T3-LI yağ hücrelerini stimüle ederek Β3 IL-6 TNFβ 3T3-LI Noradrenalin ve TNFβ 3T3-LI yağ hücrelerini stimüle ederek IL-6 salınımını 60 kez artırdığı saptanmışdır

TNFa Bazal metabolizma hızını ve iştahı düzenler   MONOSİT, KAS HÜCRELERİ ve YAĞ HÜCRESİ’den salgılanır TNFa bir sitokindir. Bazal metabolizma hızını ve iştahı düzenler Obezlerde plazma TNFa miktarı 2,5 kat fazla Dolaşımdaki TNFa’nın en büyük kaynağı yağ dokusudur

TNFa Apoptotik etkili insülin reseptör sayısını azaltır, insülin direncine sebep olur, Hücrelerin gulukoz alımını azaltır, insülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini bozar.

TNFa - İnsülin Direnci TNFa hedef dokuların insuline cevabını etkiler, insülin direnç gelişimi iskelet kasında insülinin etkisini İnsülin reseptörü sayısını azaltarak yapar(down regüle) Serbest yağ asidi sekresyonunu artırır, Glukoz geçişini azaltır

TNFa’nın iki reseptörü var : p60 insülin reseptör sinyali ve glukoz transportu, preadipositlerin ile ilgili ve yağ hücre sayısı ve volümünü düzenler. İnhibe edici p80 insülin direncine bağlı TNFa patogenezinde görevlidir. Eksite edici

TNFa fazlalığında, İnsülin Direnci için IRS-I tirozin fosforilasyonunu inhibe eder GLUT4, IRS-I,IR proteini down regüle, Karaciğerden glukoz çıkışını azaltır TNFa azlığında plazma insülini azalır Vucut ağırlığı azalır Glukoz toleransı artar

Adiponektin Yağ hücresinden salgılanan Kollegen VIII ve   Adiponektin Yağ hücresinden salgılanan Kollegen VIII ve kompleman C1q’e benzer Plazmada bulunur(2-25 μg/ml) İnsülin stimülasyonu ile salgılanır

Adiponektin Kasda ve karaciğerde yağ asidi okisdasyonunu artırır Düz kas hücrelerinde proliferasyon yapan büyüme faktörlerini inhibe eder(PDGF, EGF, HB-EGF, bFGF) Plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz.

Adiponektin İnvivo, kronik uygulamalarda, Adiponectin enjeksionları plazma serbest yağ asidi miktarını azalttığı görülmüştür. İnsülin direnci gelişmiş hayvanlarda intra venöz adiponektin enjeksionları insüline hassasiyeti düzeltir.

Adipsin Yağ hücresinden salgılanan serin içeren, insanda kompleman faktör-D olarak bilinen bir proteindir. İnsülin ve glukokortikoit plazma konsantrasyonunda artışa neden olur. Yağ dokusu metabolizması ve kompleman yolları arasında olası bağlantıyı sağlar.

ASP(Asilation stimüle protein) 14-kDa molekül ağırlığında, arginin içeren serum proteinidir Yağ hücre metabolizmasında yağ asitlerinin esterleşmesini, Trigliserit sentezini stimüle eder ve sentez hızını artırır.

ASP(Asilation stimüle protein) Adipsin ve ASP ile birlikde yağ hücre büyüklüğünü düzenler. ASP görevi dolaşımda diete bağlı yağ damlacıklarının görülmesini sağlamakdır Yağlı yemeklerden sonra plazmada artar Adipsin ve ASP yağ hücre büyüklüğünü düzenler

Anjiotensinojen Karaciğerde sentez edilir Bir çok dokuda anjiotensinojen mRNA vardır. Kan basıncı ve elektrolit homeostasisinde görevli anjiotensin II nin öncü maddesidir Yağ hücresi membranında anjiotensin II reseptörü (AT reseptör)vardır.

PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1 Serin proteaz ailesininden inhibitör bir proteindir Bir çok dokuda ve trombositlerde var Doku plazminojen aktivatörünü inhibe ederek endojen fibrinolitik sistemi düzenler Özellikle trombo embolik olaylarda plazma konsantrasyonu artar.

PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1 Obezitede ve insülin direnci gelişenlerde plazmada miktarı artar Visseral yağ dokusundan daha çok salgılanır Yağ hücrelerinde PAI-1 sentezini, insülin ve TGF-β stimüle eder

PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1 Fibrinolitik sistemin potent inhibitörüdür ve trombolizi inhibe eder Plazmadaki miktarı visseral yağ miktarı hakkında bilgi verir

TGF-β (Transforming büyüme faktörü -β) Değişik hücreler tarafından üretilir Birçok hücrede büyüme, apoptozis proliferasyon, hücre farklılaşmasını PAI-1 sentez ve salgılanmasını artırır Adezyon, Migrasyon, Doku yenilenmesi, Yara iyileşmesi gibi olaylarda etkindir.

Sonuç Yağ hücresinin endokrin ve metabolik fonksiyonlarını bilmek gelecekte toplumun önemli sorunu olacak olan obezite nin ve obezitenin neden olduğu hastalıkların yaygınlaşmasının önlenmesi ve tedavisine yardımcı olacakdır.