İleri Yaş Hastada Lenfoma Tedavisi Dr. Burhan Ferhanoğlu 2.Ulusal Geriatrik Hematoloji Kongresi 28 eylül 2013, Ankara

Maartense E,et all. 2000,Cancer YAŞLI HASTA TANIMI ELDERLY (Yaşlı) kavramı görecelı bir kavram olmakla beraber agresif lenfoma için 65 yaş , indolen lenfoma için 70 yaş sınır olarak kabul edilir. WHO:50+ Maartense E,et all. 2000,Cancer

YAŞLILARDA LENFOMA HODGKIN LENFOMA DBBHL

Yaşlılarda Hodgkin Lenfoma Görülme sıklığı: 60 yaş üstü populasyonda HH oranı %15-35 Klinik araştırmalara bu yaş grubunun alınma oranı <%5-10 SEER verilerine göre ırka göre bu oran değişmekte Landgren O.Haematologica 2003 Stark GL.BJH.2002

Evens AM. Ann Oncol.23:2128-2137;2012

Yaşlılarda Hodgkin Lenfoma Yaşlı Hodgkin lenfomada standart bir tedavi yoktur. ABVD kemoterapisi ile başarı düşüktür. OS (8 yıl) %46 olup tedavi ilişkili mortalite %23 düzeylerindedir. BLT oranı %32 olup mortalite %25 bulunmuştur Levis A. Haematologica 1994; 79(1) 46-54 Evens AM. Blood 2012;119:692-695

SEER VERİLERİ 2000-2004 1960-1964 Brenner H. Blood. 2008;111; 2977-2983

Stark LG.BJH. 2002,119,432-440,

Stark LG.BJH, 2002,119,432-440,

Stark LG.BJH, 2002,119,432-440,

Stark LG.BJH, 2002,119,432-440,

Stark LG.BJH, 2002,119,432-440,

Evens AM.Blood 2012, 119;692-95

HH da kötü prognozun nedenleri? Komorbidite Tedavi yoğunluğunun yetersizliği Tedavi ilişkili toksisite Hastalık biyolojısınde farklılıklar (EBV, miks selluler HH) Van Sponsen DJ. Eur J Cancer 2005,41;1051-57 Levis A.Haematologica.1994; 79:46-54 Martin WG.JCO 2005:23;7614-7620

EBV+ NS EBV+ YAŞ<15 YAŞ:45-96 MC

Bleomisin toksisitesini arttıran faktörler İleri yaş Kümülatif Bleomisin dozu Renal yetersizlik Pulmoner radyasyon varlığı Önceden AC hastalığının varlığı G-CSF kullanımı Martin WG. JCO.2005; 23(30) 7614-7620 Azoulay E.Crit Care Med. 2003;31(5) 1442-48

9/1982 ile 5/1998 arası >60 yaş 56 hasta 5 y OS %67 5 y OS%30 Levis et al.JCO.2002,20:1087-1093

%60 (40 hasta) suboptimal KT dozu alabilmiş %25 protokol den sapma Torino Piemento HH registry ye 1982-89 yılları arasında kayıtlı 567 hasta 65 hasta >65 yaş . Komorbidite:%35 %60 (40 hasta) suboptimal KT dozu alabilmiş %25 protokol den sapma Toksik olüm %14 vs %1 CR,OS, yaş ile belirgin azalmış CR elde edilenler de RFS farklı değil. Levis A.Haematologica.1994; 79:46-54

Levis A.Haematologica.1994; 79:46-54

Alman HL çalışma grubu HD10, HD11 çalışması ile erken evre HH tanısı alıp 4 kür ABVD kemoterapisi ile tedavi edilen 60-75 yaş grubu hasta ile genç hastaları etkinlik ve yan-etki açısından karşılaştırır.

Toplam 1299 hasta 4 kür ABVD KT alır bunlar içinde 117 si >60 yaş grubunu oluşturur. İleri yaş grubunda %14 hastaya toksisite nedeni ile protokolun gerektirdiği tedavi verilemedi. Tedavide ortalama gecikme iki katı fazla bulundu (2.2 hafta vs 1.2 hafta)

İleri yaş hastaların %59 u relatif doz yoğunluğunun %80 ve üzeri yoğunluğua ulaşırken genç yaş grubunun %85 i aynı doz yoğunluğuna ulaşmakta. Grade III, IV toksisite (lökopeni, bulantı, enfeksiyon vb)ileri yaş hastaların %68 inde görüldü ve %5 hasta mortalitesi

92 aylık ortalama takip süreci sonunda hastaların %28 i kaybedildi ve 5 yıllık PFS %75 olarak bulundu. Sonuç: 60 yaş üstü HL da 4 kür ABVD doz reduksiyonu, tedavide gecikme,toksisiteye ve tedavi ilişkili mortaliteye neden olmaktadır.

Scotland and Newcastle lymphoma Group İleri yaş 175 HH 5/milyon/yıl HH (>60 yaş)

VEPEMB ileri yaş HL da erken ve ileri evre hastalıkta makul toksisiteye karşın (TRM %7 vs %18) yeterli hastalık kontrolü sağlamıştır. ABVD ciddi toksisite ve sınırlı etkinliği ile standart bir tedavi seçeneği olarak düşünülmemelidir.

SNLG modifiye ACE 27 komorbidite skalası hangi hastanın kemoterapiye alınabileceğini ortaya koyma açısından iyi bir skaladır. Bu skala ile kemoterapi alamıyacak kırılgan hastalara SGN-35 (Brentuximab) içeren rejimler çalışma kapsamına alınabilir.

1999-2009 yılları arasında Chicago bölgesine kayıtlı 95 ileri yaş hasta(n:67 ; ABVD) Median yaş: 67( 60-89) %61 belirgin komorbidite %26 unfit %17 geriatrik sendromlu %13 günlük yaşama aktivite kaybı (loss of ADL)

ORR: %85 Bleo. akciğer toksisitesi %32 mortalite %25 66 aylık median takipte 5 y OS:% 58 IPS bu yaş grubunda prognostik değil Prognozu belirleyen 2 kriter - Yaş>70 - Loss of ADL

79 61 46 36

OS PFS 73 55 39 51 YAŞ>70 Loss of ADL,

GHLSG; faz II çokmerkezli çalışma PVAG( Pred. Vinblastin, Doxo, gemcitabine) Yanıt oranı, toksisite,

PVAG ile %79 hastada %80 doz yoğunluğu %53 grade 3-4 nötropeni,%23 enfeksiyon sadece 1 toksik ölüm %78 CR 3 yıl OS %66 Geriatrik değerlendirme olmayışı eksikliği

E 2496 FazIII randomize çalışma İleri evre veya bulky evreII HH ABVD vs Stanford V olarak randomize ediliyor 60 yaş ve üstü 23 ABVD ve 22 Stanford V KT alan hastalar karşılaştırılıyor. Evens A.M. BJH 2013,161,76-86

BJH 2013,161,76-86

Bleomisine bağlı AC toksisitesi %24 ABVD %43 Stanford V % 5 Bleomisine bağlı mortalite %18 Terapi ilişkili mortalite; %9 BJH 2013,161,76-86

BJH 2013,161,76-86

İleri Yaş Hodgkin Lenfoma:Sonuç Konvansiyonel tedavi seçenekleri ile tedavi yanıtı suboptimal Toksisite ve TRM önemli bir sorun Yeni tedavi seçenekleri VEPEMB ve PVAG dikkat çekici

İleri Yaş Hodgkin Lenfoma:Sonuç Prospektif randomize çalışmalara gereksinim - PET in tedaviye entegrasyonu - komorbidite, ADL skoru nun tedavide dikkate alınması - SGN 35 (Brentuximab) içeren araştırmalar

Yaşlılarda DBBHL görülme sıklığı 2/100.000 20-24 45/100.000 60-64 112/100.000 80-84 Yancik&Ries,2004,Seminars in Oncology,

Yaşlılarda KT karşılaşılan sorunlar EBV+ DBBHL ve non-GCB tip DBBHL daha sık. Böbrek fonksiyonları azalmştır. KC klirensi düşmüştür Hematolojık rezerv azalmıştır İskemik Kalp Hastalığı oranı artmıştır

Yaş-Histolojı ilişkisi

Yaş-Tedavi Yanıtı İlişkisi Martense E,Cancer 2000

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Martense E,Cancer 2000

Yaşlılarda Prognostik Parametreler PERFORMANS SKORU: Lenfoma prognostik parametreleri arasında zaten mevcut. Son yıllarda E- IPI geliştirilmiştir. Advani R.H. BJH.2010, 151,143-151

Yaşlılarda prognostik parametreler. Advani R.H. BJH.2010, 151,143-151

Yaşlılarda prognostik parametreler. Advani R.H. BJH.2010, 151,143-151

Eindhoven Cancer Registry Komorbidite: hastalık tanısı dışında yaşamı kısaltan bır başka hastalığın varlığı ≥ 60 yaş %80 komorbidite ≤ 60 yaş %48 komorbidite Jansen-Heijnen M.L.BJH, 2005,129, 597-606

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Charlson komorbidite indeksi CIRS-G: Cumulative Ilness –Rating score for Geriatrics ACE-27 (Adult comorbidity Evaluation 27) ADL( Activity related Daily Living)

Katz S,1963,JAMA, Lawton M.P.Gerontolojist,1969, Yaşlılarda ADL(Activities related to Daily Living)ve İnstrumental ADL (IADL) Kanser hastalarının sadece %20 si ECOG performansı II veya üstünde iken IADL de yardım gereksinimi olan oranı %50. Katz S,1963,JAMA, Lawton M.P.Gerontolojist,1969, Maione P. JCO,2005

Charlson komorbidite endeksi

Lawton M.P.Gerontolojist 1969 Yaşlılarda ADL(Activities related to Daily Living)ve İnstrumental ADL (IADL) ADL: evde yalnız yaşamayı sağlayacak beceriler; banyo yapma, giyinme, beslenme, tuvalet ihtiyacının karşılanması, yataktan koltuğa geçme becerisi IADL: telefon kullanma, toplu ulaşımdan yararlanma, alışveriş yapma, ev-işlerindeki beceri, para yönetim becerisi, ilaçlarını kullanma becerisi, Bu parametrelerin Kanser tedavisinde OS etkilediği gösterildi. Katz S,1963,JAMA, Lawton M.P.Gerontolojist 1969 Maione P.JCO,2005

Lenfomalı Geriatrik Hastanın değerlendirilmesi Thieblemont C, Coiffier B. JCO,25,1916-25,2007

Yaşli DLBCL da tedavi algoritmi Fields P.A. BJH,2012,157,159-170

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Intergruppo Italiono Linfomi (IIL) CGA(comprehensive geriatrik assesment + komorbiditeyi kullanarak 70 yaş üstü hastaları frail( kırılgan ) ve non-frail olarak ayırmakta ve non-frail olanlara R-CHOP tedavisini uygulamaktadır. Dozlar hastanın ADL ve IADL skoruna göre belirlenmektedir. The Oncologist,2012;838-846

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Intergruppo Italiono Linfomi (IIL) CGA(comprehensive geriatrik assesment + komorbiditeyi kullanarak 70 yaş üstü hastaları frail( kırılgan ) ve non-frail olarak ayırmakta ve non-frail olanlara R-CHOP tedavisini uygulamaktadır. Dozlar hastanın ADL ve IADL skoruna göre belirlenmektedir. The Oncologist,2012;838-846

The Oncologist,2012;838-846

The Oncologist,2012;838-846

The Oncologist,2012;838-846

The Oncologist,2012;838-846

Einthoven- Dutch Cancer Registry , 1997-2004 yılları arasında kaydedilen 419 >75 yaş DLBCL sadece %46 CHOP bazlı KT alabilmiş.% 26 sı 6 kürü tamamlamış. Grade 3-4 Toksisite; % 67 6 kür KT alanlarda CR : %67

Yaşlı hastada antrasıklın kullanımı Hastaya KT planlanırken yaşam beklentisi dikkate alınmalıdır. Antrasiklin kullanımı için LVEF>50 olması aranır ancak LVEF <55 olması da özel dikkat gerektirir. Özellikle unstable angina, koroner by-pass cerrahisi varlığı, ciddi aritmi,kontrol edilemiyen hipertansiyon dikkate alınmalıdır.

Yaşlı hastada Antrasıklın kullanımı Tam doz tedavi alan yaşlı hastalarda KT order ı vermeden önce hastanın bir önceki siklusa ait toksisitesinin dikkatle irdelenmesi ve kardiyak durumunun 2-3 KT siklusunda EKO ıle değerlendirilmesi gerekir S3 galo, ritm bozukluğu, LVEF da %5 ten fazla düşüş veya bazal değerden %10 düşüş antrasiklin i durdurma endikasyonu yaratır. Aapro,M. Annals of Oncology 2011a,22,257-267

Yaşlılarda vincristin kullanımı Vincristin doze dependan ve kumulatif periferik nöropati daha seyrek kranial sinir paralizi, otonom nöropati yapabilmektedir. Yaşlilarda varolan nöropati ile birlikte vincristin etkisi artmaktadır . Ciddi nöropati varlığında vincristin verilmemelidir.

Yaşlılarda vincristin kullanımı Motor zaafiyet, ince motor fonksiyonların kaybı (küçük dügme ilikliyememe), agır konstipasyon,agır ortostatik hipotansiyon varlığında vincristin uygulanmasına son verilmelidir. Vincrisitin stopladıktan sonra nöropatinin gerilemesi için ortalama 3 aya ihtiyaç vardır. Vincristin in yerine vinblastin uygulanması ile ilgili yeterli veri yoktur.

Yaşlılarda G-CSF kullanımı Febril Nötropeni riski %20 nini üstünde olan her KT için G-CSF uygulanması önerilir. NHL da bu oran %22 olarak tespit edilmiştir. Her ileri yaş hastaya G-CSF uygulanmalıdır. Pettengell,R.Supportive care in cancer,2008,16,1299-1309

Erken evre lenfomalı yaşlılarda Tedavi Evre IA,non-Bulky hastalarda 3-4 kür KT+IFRT çoğunlukla uygulanan yöntemdir. Erken evre hastalarda özellikle PET ten yararlanılmalıdır. Kemoterapi alamıyacak hastalara tek başına RT 35-45 Gy uygulanmalıdır. 30 Gy yeterli olduğuna dair veriler mevcuttur. Lowry,L. Radiotherapy and Oncology,2011,100,86-92 Persky D.O,2008,JCO,10,2258-2263

Erken evre lenfomalı yaşlılarda tedavi evre IA DBBHL da kemoterapi alamayıp RT uygulanan 60-69 yaş grubu hastalarda CR oranı %90 iken 70 yaş ve üstünde bu oran %65 e düşmekte. 60-69 yaş grubunda 10 yıllık yaşam %57 iken ileri yaşta %31 e inmektedir. Lowry,L. Radiotherapy and Oncology,2011,100,86-92 Persky D.O,2008,JCO,10,2258-2263

İleri evre lenfomalı yaşlılarda Tedavi Standart tedavi:8 kür R-CHOP21 dir. Alman NHL 6 kür R-CHOP14+2R şeklinde uygulaması sözkonusudur. Her kürde G-CSF ile birlikte uygulanmaktadır. Coiffier B.NEJM,2002,346,235-242, Pfreundschuh M,Lancet Oncol.2008,9,105-116 Pfreundscuh M.Lancet Oncol.

Pfreudscuh M. Elderly Tanım Fizik ve mental olarak kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi alamıyacak hastayı yaşlı kabul ederim.

Pfreudscuh M. Elderly Tanım LVEF<%50 ,kalp yetersizliği varsa NYHA grade>2 veya FEV1<%50,DiffKap<%50 ise doxorubisin yerine liposomal doxorubisin kullanıyor. İlk kürde KT ilişkili mortalite en yüksek düzeyde olduğundan prefaz 100mg/gün prednol mutlaka verilmeli optimal sıvı alımı hatırlatılmalı ve 7 gün sonunda hasta performansı ECOG>2 ise KT uygulanmamalıdır.

Pfreudscuh M. Elderly Tanım

Pfreudscuh M. Elderly Tanım İlk kürde KT ilişkili mortalite en yüksek düzeyde olduğundan haftada iki gün kan sayımı ve ilk R-CHOP ın 8.günü hastanın bizzat görülmesi önerilmekte. Levofloksasin 500mg 7.günden ANC>500/mm3 oluncaya kadar, amfoterisin oral sol.3x1 keza önerilen proflaksi rejimi

Pfreudscuh M. Elderly Tanım Düşkün (frail )hasta kararını 7 günlük prednisolon uygulaması sonrası vermekte ve bunlara önce Rituximab 375mg/m2 uyguladıktan sonra hastada toparlanma gördüğü taktirde Bendamustin ve Vinblastin eklenebileceğini ifade etmekte . Steroid kesimi sonrası halsizlikte artış olanlara küçük doz hidrokortizon yine öneriler arasında yer almakta. Nüks olgulara : R-Gem-Ox önerilmekte.

80 Yaş üstü hastada kemoterapi(R-miniCHOP)-GELA R-miniCHOP: 6 kür KT uygulanıyor. 25mg/m2 Doxorubisin, 400mg/m2 CY ,VCR:1mg, Pred:40mg/m2 (D1-5) median OS: 29 ay, 2 yıl OS %59 median PFS 21 ay R-miniCHOP bu grup hastada yeni standart. Peyrade F.Lancet Oncol 2011;12:460-68

80 Yaş üstü hastada kemoterapi R-CHOP alamıyacak hastalara GELA grubunun tedavi önerisi: IFOSFAMID 1000 mg/m2 + Etoposide 300mg /m2 her 2-3 haftada bir. Thieblemont C, Coiffier B. JCO,25,1916-25,2007

70 Yaş ve üstü lenfoma Japon protokolü R: 375mg/m2, CHOP dozunda %70 uygulanıyor. G-CSF rutin olarak uygulanmakta. Meguro A.Leukemia&Lymphoma,January 2012,53(1):43-49

70 Yaş ve üstü lenfoma Japon protokolü Meguro A.Leukemia&Lymphoma,January 2012,53(1):43-49

Yaşlı lenfomalarda CNS profilaksisi Rituximab CNS relaps riskini azaltmıştır. IT Mtx in CNS nüksünü önlediğine ait bir veri olmadığından sistemik Mx uygulama güçlüğü dikkate alınarak CNS proflaksisi yapılmıyabilir. Villa D,Annals of Oncology,2010, 21,1046-1032

Yaşlı Hastalarda kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi EBMT verileri Toplam 463 hasta (toplam transplant olanların % 18 i) Median yaş 63 Non-relaps mortalite :%4.4 (2.8 genç)(100 gün), 3 yıl 10.8 vs 6.5 Relaps oranı %38(3 yıl), OS %60,PFS %51 (3 yıl) Sonuç.Seçilmiş hasta grubunda non-relaps mortalite daha yüksek te olsa OKIT düşünülebilir. Jantunen E.Haematologica 2008; 93(12)1837-42

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Özet DLBCL hastalarının çoğu 60 yaş üstündedir ve tedavileri genellikle suboptimaldir Her hasta tedavi öncesi tam bir değerlendirmeye tabi tutulmalı ve tolere edecek hastaya kemoterapi uygulanmalıdır. detaylı komorbidite değerlendirmesi ve Comprehensiv geriatrik değerlendirme (CGA) kemoterapi kararında dikkate alınmalıdır. Fields P.A. BJH,2012,157,159-170

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Özet Çoğu hasta için R-CHOP rejimi standarttır. G-CSF rutin uygulanmalıdır. Her kemoterapi öncesi yeniden tam değerlendirme ve ara Ekokardiyografi gereklidir. Kardiyak hastalar için alternatif tedavi rejimleri vardır. Yaşlı hasta populasyonunun çok yakın takibi önem kazanmaktadır. Fields P.A. BJH,2012,157,159-170

İleri Yaş Hastada Lenfoma Tedavisi Dr. Burhan Ferhanoğlu 1.Ulusal Geriatrik Hematoloji Kongresi 28 eylül 2013, Ankara