Hipotalamus- Hipofiz Hormonları Dr. M.Y. Burak ÇİMEN Biyokimya AD.

Hipotalamus Merkezi sinir sisteminin gruplar halinde düzenlenmiş çeşitli nörosekretuar hücrelerden oluşan bölümüdür. Bu hücreler salgıladıkları ürünleri; Portal sistem aracılığı ile ön hipofize Nörofizinlerle aksonal yoldan sekrete edilerek, arka hipofizde depolanır.

Hipotalamus Hormonları - 1 Supraoptik ve paraventriküler çekirdekte oluşanlar: Antidiüretik hormon (ADH, vazopressin) Oksitosin (pitosin)

Hipotalamus Hormonları – 2 Peptiderjik nöronlardan salgılanan, Adenohipofiz hormonlarının sekresyonunu düzenleyen hormonlar: Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH): Tirotropinin sentez ve salınımını uyarır. Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH): ACTH salgısını uyarır. Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH): Gonadotropik hormon (LH ve FSH) salgılanmasını uyarır. Büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH): Büyüme hormonu sentez ve salınımını uyarır. Somatostadin (GH salınımını inhibe edici hormon): Büyüme hormonu sentez ve salınımını inhibe eder. Prolaktin salgılatıcı hormon (PRH): Prolaktin salgılanmasını uyarır Prolaktin salınımını inhibe edici hormon (PIH): Prolaktin salgılanmasını inhibe eder.

Hipotalamus Hormonları – 2 Peptiderjik nöronlardan salgılanan, Adenohipofiz hormonlarının sekresyonunu düzenleyen hormonlar: Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH): Hedef hücre membranında reseptöre bağlanarak Fosfoliaz C aktivasyonu aracılığıyla etki gösterir. Bu etkiyle oluşan Ca artışı ön hipofizden TSH sentez ve ekzositozunu uyarır. TRH salgısı tiroid hormonların negatif feedback etkisiyle düzenlenir.

Hipotalamus Hormonları – 2 Peptiderjik nöronlardan salgılanan, Adenohipofiz hormonlarının sekresyonunu düzenleyen hormonlar: 2. Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH): 41 aalik bir peptiddir. Ön hipofizde Proopiomelanokortin propeptidinini sentezini uyararak ACTH ve β-ndorfin salgısını uyarır. Salgı Adrenal korteksten salgılanan kortizol tarafından baskılanır.

Hipotalamus Hormonları – 2 Peptiderjik nöronlardan salgılanan, Adenohipofiz hormonlarının sekresyonunu düzenleyen hormonlar: 3. Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH): 42 aa lik prohormon olarak sentezlenir. Aktif form 10 aa tir ve piroglutamik asit kalıntısı içerir. Fosfatidil inositol yolağıyla ön hipofizden gonadotropik hormon (LH ve FSH) salgılanmasını uyarır. Salgı hızı hipotalamusa ulaşan gonadal horon düzeyleriyle ayarlanmaktadır.

Hipotalamus Hormonları – 2 Peptiderjik nöronlardan salgılanan, Adenohipofiz hormonlarının sekresyonunu düzenleyen hormonlar: 4. Büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH): 44 aa’lik polipeptitdir. cAMP yoluyla ön hipofizde büyüme hormonu sentez ve salınımını uyarır. Sentez ve salınımı IGF-1 ve GH aracılı feedback mekanizmayla düzenlenir. Somatostatin sentez ve salınımı artırır.

Hipotalamus Hormonları – 2 Peptiderjik nöronlardan salgılanan, Adenohipofiz hormonlarının sekresyonunu düzenleyen hormonlar: 5. Somatostatin (GH salınımını inhibe edici hormon): 116 aa lik prosomatostatinden 14 ve 28 aalik iki formda oluşur. Somatotrop hücrelerde Giα ve Adenilat siklaz inhibisyonuyla büyüme hormonu sentez ve salınımını inhibe eder. Hipotalamusta GHRH salınımını da inhibe eder. SS dışında pankreas langerhans adacıkları D hücrelerinden de sentez edilmektedir. Ancak GH salınımına etki göstermez.

Hipotalamus Hormonları – 2 Peptiderjik nöronlardan salgılanan, Adenohipofiz hormonlarının sekresyonunu düzenleyen hormonlar: 6. Prolaktin salgılatıcı hormon (PRH): Prolaktin salgılanmasını uyarır. Etkisi direk prolaktin üzerine değildir. Dopaminin inhibisyon etkisini azalttığı düşünülmektedir. 7. Prolaktin salınımını inhibe edici hormon (PIH): Dopamin yapısındadır. D2 reseptörlerine bağlanarak adenilat siklazı Giα yoluyla etkiler ve ön hipofizden prolaktin sentez ve salgılanmasını inhibe eder.

Arka Hipofiz Hormonları Arka hipofiz, çoğunlukla hipotalamik nöronların aksonları ve destek hücrelerinden oluşur. Hipotalamus hormonları arka hipofize aksonlar tarafından iletilir ve aksonlarda depo edilir. Hormonlar nöral uyarılara cevap olarak salınır.

Arka Hipofizz

Arka Hipofiz Hormonları-1 Oksitosin Oksitosin salınımı için; Meme başına gelen uyarılar primer, Uterus ve vagina gerilmesi sekonder uyarıcılardır. Östrojen ve nörofizin-1 salınımını stimüle ederken progesteron inhibe eder. Uterus ve memede oksitosin için reseptör bulunmaktadır. Gebelerrde uterus reseptör sayısı 100-200 kat artış göstermektedir. Reseptör sayısı östrojen tarafından arttırılırken, progesteron tarafından azaltılmaktadır.

Arka Hipofiz Hormonları-1 Oksitosin Aktivitesi için kimyasal grupları önemlidir. NH2 grubu sistein, Fenolik grubu tirozin, 3 karboksamid grubu asparajin, glutamin ve glisinamid, 1 S-S bağı. Bu grupların silinmesi veya yer değiştirmesi fonksiyon kaybına veya başka fonksiyon almasını sağlar. Etki mekanizması tam bilinmemektedir. Uterus düz kaslarının kasılması = Doğum Meme alveoli çevresindeki miyoepitelyal hücrelerin kontraksiyonu = Laktasyon Oksitosin salınımına yol açan uyarıların çoğu prolaktin salınımına da neden olmaktadır. Bu sebeple oksitosin “Prolaktin Salgılatıcı Faktör “ olarak da adlandırılmaktadır.

Arka Hipofiz Hormonları-2 Antidiuretik Hormon = (ADH) = (arginin vazopressin) Plazma osmolalitesindeki artış primer uyarıcısıdır. Hipotalamustaki ozmoreseptörler Kalp ve damarlardaki baroreseptörler aracıdır. Fiziksel ve duygusal stress, morfin, nikotin, asetil kolin salınımını artırır. Plazma hacminde artış, osmolaritede azalma, alkol kullnımı, soğuk ve epinefrin ADH salınımını azaltır. Böbrek distal ve kollektör tübül hücrelerinde etkinlik gösterir. Bu tübüldeki sıvının osmolalitesi normalde plazmanın 4 katı kadardır. Tübül hücreleri ADH etkisiyle su emilimi artırılarak idrarın daha konsantre hale gelmesini sağlar.

Arka Hipofiz Hormonları-2 Antidiuretik Hormon Ekstrarenal dokularda V1 reseptörü bulunurken, böbrek epitel hücrelerinde V1 ve V2 olmak üzere 2 tip ADH reseptörü belirlenmiştir. V1 reseptör uyarımı sonucu vazokonstriksiyon gelişir. Fosfolipaz C aracılığıyla IP3 ve DAG oluşur. Sonuçta intrasellüler Ca2+ artışı ve PKC aktivasyonu sağlanır. V2 adenil siklaza bağlıdır ve uyarımında cAMP artışına yol açarlar. Hiperkalsemi durumunda ADH’ın etkisi azalır ve hastalarda idrar volümü artar.

Diabetes İnsipidus ADH sekresyon veya etkisinde yetersizlikle karakterizedir. Başlıca belirtiler: - Poliüri (10-12 L/gün kadar artabilir) - Polidipsi 1. Hipotalamik DI(Nörojenik DI = Kraniyal DI): ADH sentezinde yetersizliğe bağlıdır. Tümor, enfeksiyon, otoimmün, kafa travması, cerrahi sonrası, vasküler bozukluklar nedeniyle ortaya çıkabilirken %30 idyopatiktir. 2. Herediter DI (Nefrojenik DI): Böbrekte ADH reseptör bozukluğuna bağlıdır. Kalıtsal, ilaçlar (lityum), metabolik bozukluklar (hipokalemi, hiperkalsemi) ve böbrek hastalıklarına bağlı gelişebilir. 3. Psikojenik Polidipsi: Devamlı ve aşırı su alımına bağlı ADH salınımı baskılanır.

Uygunsuz ADH Sendromu ADH sekresyonunda artış ile karakterizedir. Tümör, Kafa travması Tüberküloz İlaçlar gibi nedenlerle ortaya çıkar. Başlıca belirtiler: Böbrekte aşırı su tutulması Plazma osmolaritesinde azalma İdrar hacminde azalma ve hipertonik idrar Dilüsyonel hiponatremi

ADH:- Etki yeri - DİSTAL Tübül (DCT) Su ADH distal tübüllerden su reabsorbsiyonunu stimüle eder.

Akson Arka hipofiz ADH Salınımı İdrar miktarı

DEHİDRASYONDA ADH ETKİSİ Doku su seviyesi Hipotalamik uyarım İdrar Hacmi azalır Vücutta sıvı birikimi Arka hipofizde ADH sekresyonu Distal tübüllerde daha fazla su tutulumu

Ön Hipofiz Hormonları Proopiyomelanokortin (POMC) ailesi Kortikotropin (ACTH) Melanosit stimüle edici hormon (MSH) -endorfin Glikoprotein ailesi Tirotropin (TSH) Gonadotropinler Luteinizan hormon (LH) Follikül stimüle edici hormon (FSH) Somatomammotropin ailesi Somatotrophormon (Büyüme hormonu, GH) Prolaktin (PRL)

1. Nöronlar hormon salgılar 2. Nörohormonlar ön hipofize ulaşır Anterior Pituitary 1. Nöronlar hormon salgılar 2. Nörohormonlar ön hipofize ulaşır Blood Posterior pituitary 3. Ön hipofiz kana hormon salınımını uyarır

Proopiomelanokortin Ailesi (POMC) 285 aa’lik prokürsör protein halde sentezlenirler. POMC geni ön hipofizde ve ara lobda bulunur. Türler arası farklılık gösteren kısımlar; ACTH bölümü, NH2 ve β-Endorfin kısmıdır. POMC protein oluşumu ön lobda ara lobdan farklıdır. Ara lob erişkinlerde rudimenter olmasına rağmen fetusta ve gebeliğin son dönemlerinde aktiftir

Proopiomelanokortin Ailesi 1. Kortikotropin = ACTH 39 aa’li tek zincirli polipeptiddir. Biyolojik aktivitesi için NH2 kısmındaki 24 aa gereklidir. Adrenal kortekste; Büyüme fonksiyonunu düzenler. Kolesterolün pregnanolona dönüşümünü arttırarak steroid yapımını uyarır. Plazma membranındaki reseptöre bağlanarak adenil siklaz aktivitesi ve cAMP yapımını arttırır. Aşırı salınımında Cushing Sendromuna yol açar. Zayıf MSH aktivitesi ile hiperpigmentasyona yol açar.

Proopiomelanokortin Ailesi 2. Melanosit stimüle edici hormon (MSH) İnsanlardaki formu γ MSH’dır. Fetal hayat ve gebelikte bulunduğu ileri sürülür. Melanogenezisi stimüle ederek deride koyulaşamaya yol açar. Glukokortikoid üretiminin az olduğu hastalarda fazla salgılanır ve hiperpigmentasyona yol açar.

Proopiomelanokortin Ailesi 3. - Lipotropin (LPH) 91 aa’lik polipeptiddir. Sadece hipofizde bulunur diğer dokularda -endorfine ve γ-LPH’ a çevrilir. Lipolize ve yağ mobilizasyonuna yol açar fakat fizyolojik önemi çok azdır.

Proopiomelanokortin Ailesi 4. -endorfin LPH’ın COOH terminal kısmının 31 aa’den oluşur. Hipofizde asetile ve inaktif formda bulunur. SSS’de nörotransmitter ve nöromodülatör olarak rol oynar. Opiatlarla aynı reseptörlere bağlanır, ağrı ile ilişkilidir. Morfinden daha fazla analjezik etkiye sahiptirler. Beslenme ve seksüel davranışların yanı sıra öğrenme olayını etkilediği öne sürülmektedir.

Glikoprotein ailesi ön hipofiz hormonları Benzer yapıya sahip olmalarına rağmen oldukça farklı işlevleri olan hormon grubudur. % 13-15 KH dan oluşmaktadır. Hücre yüzeyindeki reseptörleri uyararak hücre içi cAMP artışına neden olurlar. Her bir hormon nonkovalen bağla birleşen 2 (α ve β) subunit içerir. Her hormon α subunitinde 2, β subunitinde 1 veya 2 asparajin bağlı oligosakkarid içerir. Bu glikolizasyonun α / β etkileşiminde rol oynadığı düşünülmektedir. α subuniti tür içinde tüm hormonlarda aynıdır, türler arasında da benzerlik gösterir. β subuniti her hormonda farklıdır ve biyolojik aktiviteden sorumludur.

Glikoprotein ailesi ön hipofiz hormonları 1. Tiroid Stimülan Hormon 26.6 kDa, tirotropik hücrelerden salgılanır. Tiroid bezinin büyümesi ve tiroid hormonlarının sentezinin tüm aşamalarında etki gösterir. Plazma iyodunun tiroid tarafından alınıp tutulması İyodun organifikasyonu, Mono ve diiyodotirozinlerin eşleşmesi, Tiroglobulinin endositoz ve proteolizi T3 ve T4 salgılanmasını etkiler

Glikoprotein ailesi ön hipofiz hormonları 2 Glikoprotein ailesi ön hipofiz hormonları 2. Follikül Stimülan Hormon (FSH) 30 kDa ağırlığındadır, gonadotropik hücrelerden salgılanır. Gonad fonksiyonlarını kontrol ettiği için LH ile birlikte gonadotropinler olarak adlandırılırlar. GnRH tarafından salınımı arttırılır. Ovaryumda folikül hücreleri ve testisde sertoli hücrelerinin plazma membranındaki spesifik reseptörüne bağlanarak etki gösterir. Spermatogenezisi uyarır Ovaryum folikül hücrelerinin gelişimini uyarır. Olgunlaşmış folikül hücrelerinden östrojen salınımını uyarır. Sertoli hücrelerinde androjen binding protein sentezini arttırır ve bu protein testosteronu bağlar. Seminifer tübüllere salınımı ile birlikte sperm gelişimi için yeterli testoteron sağlanmış olur.

Glikoprotein ailesi ön hipofiz hormonları 3. Luteinizan Hormon (LH) 32 kDa ağırlığındadır, gonadotropik hücrelerden salgılanır. GnRH tarafından salınımı arttırılır. Kadınlarda sıcaklık artışı ve östrus ile ilişkilidir, Ovulasyonu stimüle eder. Over folliküllerinin olgunlaşma, çatlaması ve C. luteuma dönüşümlerini sağlamaktadır. Erkeklerde testiste leydig hücrelerinden testosteron salınımını uyarır.

Glikoprotein ailesi ön hipofiz hormonları 4 Glikoprotein ailesi ön hipofiz hormonları 4. Koryonik gonadotropin (hCG) Plasentada sinsityotrofoblastlardan sentez edilir, Hamileliğin ilk 4-6 haftasında korpus luteumun devamlılığından sorumludur. İmplantasyondan gün sonra anne kanında, daha sonra da idrarında saptanabilir. Normal gebeliklerde düzeyi her iki günde iki katına çıkar. Plazma β HCG düzeyleri 1000 U/L den yüksek bulunduğu halde USG ile fetus gözlenemiyorsa ektopik gebelik düşünülmelidir. Ayrıca iki günlük artış oranları daha az olarak gözlenir.

Somatomammotropin ailesi ön hipofiz hormonları 1. Büyüme Hormonu Somatotrop hormon (GH, büyüme hormonu), Asidofilik hücre grubu olan somatotrop hücrelerce sentezlenir. 22 kDA, tek polipeptid, 191 aa içerir. Hipotalamustan GHRH sekresyonu ile salınımı uyarılır. Hedef dokuda GH reseptörü aracılığı ile etki gösterir. GH reseptörü 70 kDa, GH bağlanması ile dimerize olur. Tirozin kinaz yolu aktive olur. Yine IP3 ve PKC yolları da aktivasyona uğrar. İskelet büyüme hızı ve vücut ağırlığındaki artışı kontrol eder. Normal büyüme için gereklidir. Büyümeye olan etkilerine insülin benzeri büyüme faktörleri ailesinden (somatomedinler) özellikle IGF-1 aracılık eder.

Somatomammotropin ailesi ön hipofiz hormonları 1. Büyüme Hormonu Protein sentezi; Kas hücrelerine aa transferi ve protein sentezi, RNA ve DNA sentezini arttırır. KH Metabolizması; İnsüline antagonist etki gösterir. Periferik glukoz kullanımı ve glukoneogenezisde artış. Uzun süreli kullanımında DM gelişebilir. Lipid Metabolizması; Yağ dokusundan gliserol ve ya salınımını arttırır. KC’de ya oxidasyonunu arttırır. Prolaktin benzeri etki; Süt salınımını uyarır. Mineral Metabolizması; Pozitif Ca, Mg ve P dengesi oluşturur. Na, K, Cl retansiyonu sağlar.

Somatomammotropin ailesi ön hipofiz hormonları 1. Büyüme Hormonu GİGANTİZM: Hipofiz adenomunun puberte öncesinde kemik büyümesi tamamlanmadan gelişmesine bağlı olarak uzun kemiklerde aşırı büyüme görülmesine gigantizm (devlik) adı verilmektedir. AKROMEGALİ: İskelet büyümesinin tamamlanmasından sonra görülen adenohipofiz adenomunda, GH sentezinin artışı akromegaliye yol açar. Ellerde ve ayaklarda, yüzde özellikle burunda, kafatasının bazı alanları ile iç organlarda büyüme görülür. DWARFİZM: Büyüme hormonunun yetersiz salıverilmesi Dwarfizm (cücelik) ile sonlanır.

Somatomammotropin ailesi ön hipofiz hormonları 2. PROLAKTİN Asidofilik Laktotrop hücrelerce salgılanır. Yapı ve fonksiyon olarak koryonik somatomamotropin ve GH’a benzer. GH reseptörüne benzer yapıda reseptörü ve hücre içi sinyal ileti sistemi vardır. Gebelik boyunca laktotrop hücrelerinde artış görülür ve prolaktin hamilelikte meme dokusunda kendine özgü reseptörlerine bağlanarak laktalbümin dahil bazı süt proteinlerinin sentezini uyarır. Laktasyonun başlaması ve devamlılığı için gereklidir. Erkeklerde fizyolojik dozlarda normal testosteron üretiminin devamlılığına katkıda bulunur, sperm motilitesini ve fertiliteyi etkiler.

Somatomammotropin ailesi ön hipofiz hormonları 2. PROLAKTİN Hipofizin prolaktin salgılayan tümörüne (prolaktinoma) bağlı olarak hiperprolaktinemi ve sonuçta; Kadınlarda menstrüel düzensizlik (özellikle amenore) meme bezlerinden süt gelmesi (galaktore), Erkeklerde Jinekomasti İmpotansa yol açar.

Koryonik Somatomammotropin (CS = plasental laktojen = hPL) Somatomammotropin ailesi ön hipofiz hormonları 3. Koryonik Somatomammotropin Koryonik Somatomammotropin (CS = plasental laktojen = hPL) GH ve PRL gibi somatomammotropin ailesinden bir hormondur. Plasentadan salgılanır. Laktojenik ve luteotropik etkilidir. Somatotrop hormona (GH) benzer etkiler gösterir.

Hipofiz Hormon Sentezleri Hücre tipi Hipofizde % LH Gonadotrop 5 - 10 FSH Prolaktin Laktotrop 10 - 25 TSH Tirotrop 5 - 15 GH Somatotrop 35 - 45 ACTH Kortikotrop 1 - 2

Hipotalamus-ön hipofiz arası sap hasarında hangisinin salınımı etkilenmez? ACTH Oksitosin Testosteron Estradiol Tiroksin