OBSTETRİK VE JİNEKOLOJİDE von WİLLEBRAND HASTALIĞI Prof.Dr.Bülent ZÜLFİKAR İstanbul Üniversitesi HMM ve TrHD Başkanı

GLOBAL KANAMA SORUNU

Kadınlarda Kanama Sorunu DSÖ şu anda 18 million kadında menoraji sorunu olduğunu hesaplamaktadır. Kadınların enaz %10-15’i hayatları boyunca menoraji sorunu yaşamıştır. Menorajisi olan kadınların %20’sinde (2-3 milyon) altta bir kanama bozukluğunun yattığı düşünülmektedir. Bunlardan sadece %15’i Kadın-Doğum uzmanlarına ulaşabilmekte ve 300,000 kadın (kanamaları nedeniyle) histerektomiye maruz kalmaktadır. Menoraji sorunuyla kliniğe baş vuran her 6 kızdan 1’inin von Willebrand Hastalığı olduğu düşünülmektedir. Khan KS. Lancet. 2006;367:1066. AAP and ACOG. Pediatrics. 2006;118:2245. Dünyada her yıl 2 milyon kız çocuğu <15 yaşta doğum yapmaktadır (WHO 2010) Dünyada her yıl 2 milyon kız çocuğu <15 yaşta doğum yapmaktadır (WHO 2010) *

Kadınlarda Kanama Sorunu Anormal Uterus Kanaması (AUB) Menstrüel kanamanın fazlalığı = Menoraji & İntermenstrüel kanama = Metroraji Ovulasyonda kanama fazlalığı = Hemoperitoneum & Gebelikte = retroplesental hematom / vaginal kanama / düşük & Peripartum kanama = doğumda ve psotpartum kanama Normal Menstüreal Siklus 11-14 yaş aralığında başlar 21-45 günde bir olur; Adet süresi <7 gün Günde 3-6 ped veya tampon kullanılır Ortalama 5 gün sürede 25-80 ml kan kaybı olur Ağır Menstüreal Kanama (Menoraji): Pıhtıların çapı >2,5cm Düşük Ferritin değeri Saat başı ped veya tampon değiştirme «Sular-Seller gibi" Menstüreal siklüste kan kaybının >80ml. ve süresinin >7gün olması halidir. Munro MG, et al. Int J Gynaecol Obstet. 2011;113(1): 3-13. James AH. Ob Gyn Clin North Am. 2009;36:153. ACOG Committee Opinion No. 349. Ob Gynecol. 2006;108:1323

Anormal Uterus Kanamalarının (Menoraji ve Metroraji) Nedenleri Organik nedenler – PALM Polip (AUB-P) Adenomyosis (AUB-A) Leiomyoma (AUB-L) Submukozal Myoma (AUB-LSM) Diğer Myomlar (AUB-LO) Malignite veya Hiperplazi (AUB-M) Organik olmayan nedenler – COEIN Coagulopati (AUB-C) Ovulatuar Disfonksiyon (AUB-O) Endometrial (AUB-E) Iatrojenik (AUB-I) Non klasifiye (AUB-N) Munro MG, Critchley HOD, Broder MS, Fraser IS, :FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age International Journal of Gynecology and Obstetrics 2011, 113:3–13

Kadınlarda Kalıtsal Kanama Diyatez Çeşitleri von Willebrand Hastalığı (vWB) Hemofili Taşıyıcılığı Trombosit Fonksiyon Bozuklukları (TFB) Glanzman Trombastenisi Bernard Soulier Sendromu Diğer Nadir Faktör Eksiklikleri (NFE) Fibrinojen (Faktör I), F II, V, VII, X, XI, XIII, Kombine Faktör Eksiklikleri Herediter Hemorrajik Telanjiektazi Ehlers Danlos Sendromu

Menoraji olan Kadın / Ergenlerde Kanama Bozukluklarının Prevalansı Çeşitli Bozukluklarda Ağır Menstrüel Kanamanın Yaygınlığı Hastalık Kadın Adolesan vWB %5-20 %5-36 TFB <%1-50 %2-44 Faktör XI eksikliği <%1-4 Hemofili taşıyıcıları %8 NFE <%1 Trombositopeni %13-20 Tanı konulamayanlar %17 vWB %32-100 TFB - Bernard-Soulier Sendromu %51 - Glanzman Trombastenisi %13-98 Faktör XI eksikliği %59 Hemofili taşıyıcıları %10-57 Faktör XIII eksikliği %35-64 NFE %35-70 1. James A. Haemophilia. 2005; 11:295-307. Peyvandi F. JTH2011;9:236 Kadir, et al Lancet 1998; JTH 2013 Krause, et al. Thromb and Haemost 2001 Dilley, et al. Obstet and Gynecol 2001 Woo, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2002 Jayasinghe Y et al. 2006 5. Goodman-Gruen, et al. J Women's Health Gend Based Med 2001 6. Edlund M et al. Am J Hematol. 1996; 53:234 7. James, et al. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:449 8.Philipp et al. 2003, 2005 9. Mills HL et al. Haemophilia . 2013

Dünyada Kanama Bozuklukları WFH Annual Global Survey. Ekim 2017

Türkiye’de Kanama Bozuklukları (HemophiLINE 2015) Hemofili A & Hemofili B NFE ve TFB vWB Nüfus 4.860 878 N. % 5.738 (62,8) 2.290 (25) 1119 (12,2) 80.336.904 Hemofili A/B olgularımızın Yaş dağılımı 0-13 yaş 14-19 yaş >19 yaş N (%) 1.513 (26,4) 740 (12,9) 3.485 (60,7) NFE: nadir faktör eksikliği. TFB: kalıtsal trombosit fonksiyon bozuklukları. vWH: von Willebrand Hastalığı

● ● ● ● ●Hemofili M.Merkezi Hemofili Mükemeliyet Merkezleri (CCCs) ve Hemofili Tedavi Merkezleri (HTCs) ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● The third point in the hemophilia care is the presence of hemophilia treatment centers In Turkey, Hemophilia care has been given by the hemotology units of the hospitals, but now we have two Hemophilia centers one in Istanbul and the other is in Izmir ● ● ●Hemofili M.Merkezi ● : Hemofili Ünitesi

● ● ● ● ●: Hemofili Merkezi Hemofili Mükemeliyet Merkezleri (CCCs) ve Hemofili Tedavi Merkezleri (HTCs) ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● The third point in the hemophilia care is the presence of hemophilia treatment centers In Turkey, Hemophilia care has been given by the hemotology units of the hospitals, but now we have two Hemophilia centers one in Istanbul and the other is in Izmir ● ● ● ●: Hemofili Merkezi ● : Hemofili Ünitesi

Prof.Dr.Bülent Zülfikar’a ÖDÜL 12 EKİM 2017

Anormal Uterus Kanama Nedenlerinin Yaşa Göre Dağılımı Yeni Doğan Menarş Öncesi Menarş Sonrası Erken Dönem Ovulasyon Bozuklukları Kanama Diyatezi (Kuagülopati) Stress (Egersiz,Psikolojik,vs.) Gebelik İnfeksiyon Üreme Çağı Ovulasyon Bozuklukları Gebelik Polip, Myom, Adenomyozis, Sineşi Enfeksiyon Endokrin Disfonksiyon (PRL,Tiroid) Kanama Diyatezi (Kuagülopati) İlaçlara Bağlı Kanser Perimenopoz Anovulasyon Polip, Myom, Adenomyozis Post Menopoz

Kanamaya Bağlı Bulgu ve Sonuçlar Adet boyunca ağrı, Menoraji Akut veya Kronik Anemi: Demir Eksikliği Gebelik (Abortus) ve Doğum Komplikasyonları Hastanelik olma / Anne ölümü Günlük faaliyetlerinin kısıtlanması İşten / okuldan ayrı kalma, Devamsızlık Psiko-sosyal etkilenme QoL azalması. Çocuk yaştakiler üzerinde olumsuz etki Gerekmeyen girişimlere maruz kalma: Histerektomi, Endometrial ablasyon Byams VR. JWH. 2007;16:1240. Kouides, et al. ASH 2007. Pawar A. Haemophilia. 2008

Kanama Bozukluğu Şüphesinde Yapılması Gerekenler Kendisinin ve ailesinin kanama bulgularına ilişkin anamnez almak İlaç kullanımını sorgulama: kontraseptifler, antikuagülan ve antiagreganlar, troid ilaçları, demir tedavisi Klinik ve Jinekolojik muayene (travma, solukluk saptanması) Kanamaları değerlendirme cetvelleri (BAT), PBAC Laboratuvar tetkikler:

Kanama Bozukluğu Şüphesinde Yapılması Gerekenler Laboratuvar tetkikler: Tam Kan Sayımı, Ferritin, Kan Grubu, Troid fonksiyonları PT, aPTT, Fibrinojen miktarı VWF: Aktivitesi, VWF:Ag, FVIII düzeyi Trombosit Fonksiyon Testleri Bernard Soulier (CD 42a/42b), Glanzman tromboastenisi (CD 41/61 ) FV, VII, IX, XI, XIII, II (gebelikte VII, VIII, X, VWF and fibrinogen ) Tromboelastogram, Trombin jenerasyon testleri?

1.Basamak Testler 2.Basamak Testler vWF:RiCof = Kanma potansiyelini gösterir vWF:Ag = vWF düzeyini gösterir vWF:C = Aile hikayesini ölçer 2.Basamak Testler vWF = Multimerik analiz vWF:CB = kollajen bağlama yeteneği vWF:FVIIIB vWF:RIPA = ristocetin induced platelet aglutination vWF:Intraplatelet contents

vWF düzeyini etkileyenler faktörler ABO kan gruplar Sekresyon durumu Yaş (düzey yaşla artar) Irk Zorlanarak kan alma Fizik aktivite - Eksersiz Mental stres Östrojen kullanımı Menstüreal siklus Gebelik Sistemik Hastalıklar Maliniteler İnfeksiyonlar İnflamasyonlar Pre-Eklampsi Postop. Surumlar Hipotroidi Diabetes mellitus Dıştan verilen Faktörler Hormonlar Cinsiyet (kızlar dş) Fenotipik test sonuçlarını pekçok şey etkilemektedir

von Willebrand Faktör nedir? vWF; Yaralanan damarın subendoteyal dokusundaki kollajene ve GPIb reseptörüne bağlanarak trombositlerin damar duvarına yapışmasını (adezyon) ve kümeleşmesini (agregasyon) sağlar. Damar yaralanmasını izleyen normal hemostatik yanıtta, bir taraftan kuagülasyon aktive olup fibrin oluşmaya başlarken, diğer taraftan yara yerinde vWF aracılığı ile trombositlerin birikmesi sağlanır. Primer Hemostaz bozulur

von Willebrand Hastalığı - vWB vWF’ün eksikliği veya fonksiyon bozukluklarına bağlıdır. En sık görülen herediter kanama diyatezidir. Toplumdaki insidansı %0,1 - %1 arasında değişmektedir. Otozomal dominant / ressesiv (genetik) geçişlidir. Trombosit adezyon ve agregasyon bozukluğu nedeniyle, Yara yerinde trombüs oluşamadığından, deri ve mukoza kanamaları, ameliyat ve minor travmaları izleyen kanamalar görülür. vWF molekülündeki bozukluğun tipine göre klinik ve laboratuvar özellikleri değişir. Her birinin genetik geçişi birbirinden farklıdır. Farklı tiplerinin ayırt edilmesi; genetik danışma ve farklı tedavi gereksinimi açısından önemlidir.

von Willebrand Hastalığı; Tanı; Anamnez, Aile öyküsünün alınması, Kanama öyküsünün sorgulanması ve vWF, Faktör VIII veya her ikisindeki anormalliklerin laboratuvarda saptanması ile konur. vWF:Ag ve RiCoF azalmıştır. Fenotipik özelliklere göre vWH’nın alt tipleri ayırt edilebilir. Kantitatif bozukluk sonucu; Tip 1 ve Tip 3 Kalitatif bozukluk sonucu; Tip 2 görülür.

vWH Tipleri Tip Genetik geçiş Sıklık % FVIII % VWF RiCof Tip 1. parsiyel kantitatif defekt vWF’ün fonx.aktivitesi azalmıştır Otozomal Dominant 60-70 Azalmış Tip 3. tüm vWF; hem plazmada, hemde trombositlerde eksiktir Otozomal Resesif 5-25 3-5 IU <%10 Ölçülebilir düzeyin altında <%1 Ölçülebilir düzeyin altında <%1 Tip 2A Otozomal Dominant (ekseri) 10-15 Azalmış/ Normal Çok azalmış Tip 2B Otozomal Dominant 2 Azalmış/ Normal Çoğunluka azalmış Tip 2M Değişken azalma Tip 2N Psödo-vWH Ender

Bulgular Kanamanın şiddetin belirlenmesi Belirtiler Deride kolay ekimoz oluşması Burun kanaması Diş eti kanaması Menoraji Postpartum kanamalar Yüzeysel kesiklerden sonra (yara yeri) uzun süren kanamalar GIS kanamaları Hematomlar Kanamanın şiddetin belirlenmesi vWF’ün düzeyine ve fonksiyon bozukluğu olup olmadığına göre farklılık gösterir. Düzeyin çok düşük veya fonksiyonların ciddi ölçüde bozuk olduğu hastalarda kanama semptomları daha ciddidir. Bunlar erken çocukluk çağında başlarken, hafif tipler ancak travmatik girişimler (tonsillektomi, diş çekimi, küretaj) sonrası mukoza kanamalarıyla veya menarşta kendini belli ederler. Hemofililerde nasıl hedef eklemler varsa, vWH’da da hedef alanlar (GIS, Vagen, Uterus…) vardır

vWH tiplerine göre Kanamanın Fenotipi ve Kanamaların Türü Kadınlardaki kanamayı belirleyemezsek; Hayat kaliteleri belirgin ölçüde düşer ve Cerrahi girişimlerde gelişen kanamaları kontrol altına alamayız.

Proje: von Willebrand Hastalığında Semptomlar Projede; 30 vWH kadına ulaşıldı Özellikle menorraji ve Diğer ilişkili Semptomlar toplandı Amaç; Menorajili bir kadından vWH olarak şüphelenilmesi gereken sorunları bulmaktı. Bunda hastalarımızın yaşadığı ek belirtiler bize rehber oldu. İnt.Dr.S.M.GÜL BAÜ-Tıp Fakültesi Öğrencisi Dr. S.B.KOÇ ŞENOL Dr. O.B.ZÜLFİKAR

METOD Laboratuvar testleri  Hastaların dosyalarından demografik bilgiler toplandı.  Hastalarımızın menoraji semptomlarını incelendi. Menorajiyi netleştirmek için PBAC (Resimli Kan Ölçüm Tablosu) puanlama sistemi ve hazırladığımız 10 soruluk anket kullanıldı. Sorulardan bazıları: 1- Adetler esnasında kaç ped kullanıyorsunuz? 2- Ne sıklıkta bezinizi değiştiriyorsunuz? 3- Çocuk ped, süper ped, ultra ped… hangisini kullanıyorsunuz? 4- Kanama yüzünden işe gidemediğiniz oldu mu? 5- Kanamanız kaç gün sürüyor?

Laboratuvar Bulguları vWF % F VIII PT aPTT Kan grubu vWF Rcof TİP %24 %50 12.6 27.9 0 Rh+ %44 1 %28 %1.8 15.4 48.4 A Rh+ %9.5 3 %39.7 %29.7 12.7 35.1 %10 2 %27.2 %34.8   42.8 %21.9 %5.78 10.9 61.6 %13.76 %42 %22 11.3 101.8 %43 %50.5 12.8 54.2 %78 %4 11.2 38.5 B Rh+ %75 %2 %1.3 11.4 56.6 %10.8 %2.8 %3.9 16.2 31.5 AB Rh+ %23.9 %64.5 %54 14.4 48.1 %33.6 %64 %60 15 31 %60.5 %92.3 22.7 41 %79.9 %36 17.3 37.2 %64.2 %0.03 %0.8 %14.3 %123 %19 13.5 36.4 %68 28.3 0 Rh- %31.8 %0.3 %9.9 10.4 45.2 %11.9 %31.9 %41.5 46.3 %33.3 %79 %76 12.3 26.6 %74 %55.7 %45.9 73 %40.5 %72 26.8 %12.4 %29.2 %73.4 %5.2 %26.3 %46.8 36.9 %13.9 %27.5 %29 31.9 %10.5 %56 %99 6 %42.8 %15 %37.6 %12.7 %35.6 %7.7 11 36 %46 17 42 %30 %37 13 35.6 %63 Laboratuvar Bulguları

Klinik Bulgular Menoraji : 24 /30 vWH (80%) Diğer Semptomlar: Ekimoz: 17 (%70) Anemi: 15 (%62) Gingivoraji: 15 (%62) Epitaksis: 14 (%58) Kesi yeri kanamalarının uzun sürmesi: 11 (%45) 8’i doğum yapmış ve 4’ünde aşırı kanama olmuş

SONUÇ vWH'da menoraji sık görülen bir semptomdur. Menoraji nedeniyle Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniklerine gelenlerde vWH olabileceği akla gelmeli ve araştırılmalıdır. Bulgularımıza göre, hastalara vWB diğer semptomları hatırlatılmalı ve bunları kaçırmamalarını söylemek oldukça anlamlıdır. Bu hastalığın teşhis edilmesi zor ve gözden kaçırılması kolaydır ama, uygun tedavi ile hastaların yaşam kalitesi dramatik bir şekilde artacağı kanıtlanmıştır.

Tedavi vWH’nın tedavisinde; Lokal hemostatikler, DDAVP, Antifibrinolitikler, vWF düzeyini artıran ilaçlar, Hormonal tedaviler ve Yerine koyma tedavileri hastalığın tipine, kanamanın yerine ve şiddetine göre değişmek üzere tekli veya çeşitli kombinasyonlarda kullanılır. Eksik faktörün yerine konulması dışındaki tedavi araçlarının bilinçli tercihi tedavi maliyetini önemli ölçüde düşürür

vWB - Tedavisi Hasta bakımında 3 unsur çok önemlidir Hastanın ilk vWF ve FVIII düzeyi Klinik durum. Kanama mı? Cerrahi mi? Desmopressin testi (3 gün kullanılır, sonra 4 gün ara verilir)

Tedavi için gereken faktör ve ilaçların tarihçesi TURKEY TÜRKİYE 1936 Plazma 1960+ 1950 1965 Kriyopresipitat 1970+ 1987 (-10 yrs) 1970 Plazma kaynaklı faktör 1993 (- 23yrs) DDAVP 1977 1979 İnhibitör tedavisi 2000 (- 21 yrs) Rekombinan Faktör VIII 2008 (- 16 yrs) 1992 1997 Rekombinan Faktör IX 2014 (- 17 yrs) 2011 Gen Nakli – Hemofili B Yarı ömrü Uzun Faktörler 2014 Faktör dışı Hemostatikler 33

vWF:RCoF 30-40 IU/dl ise (bunların çoğu Tip.1’dir) tedavi gerekmez Faktör; DDAVP’ye cevapsız Tip.2, Tip.3 ve ağır Tip.1’lere verilir Ancak cevaplı olsada çoğu hematolog doğumlarda ve cerrahi girişimlerde faktör vermektedir. 3 etken önemlidir Tip ve Ağırlık Klinik durum (akut kanama?, cerrahi kanama?, profilaksi?) vWF konsantresi Cerrahi protokol; venöz tromboz riski olanlara Clexan profilaktik verilir İlk 36 saatte; 50-60 IU/kg/gün dozda vWF verilir ve bu sürede FVIII:C ve RiCoF 80-100 IU/ml arasında olmalı. Daha sonra, yara iyileşene kadar >50 IU/ml olması yeterlidir (5-10 gün) Bu olguların her 12 saatte bir FVIII:C ve RiCoF düzeyi izlenmelidir.

vWH – Profilaksinin en yararlı olduğu durumlar 1. Menoraji 2. Hemartroz 3. Epistaksis 4. GIS Kanama %100 şikayetler azalmaktadır %87 oranında kanamalar azalmaktadır %44 (enaz) oranında azalmaktadır. Bu olgularda anjiodisplazi oranı yüksektir, başarızı kalınmaktadır. Tanısı da zordur.

NFE’de Replasman Tedavisi. Bolton-Maggs NFE’de Replasman Tedavisi. Bolton-Maggs. Pediatr Blood Cancer 2013:60:S37 Eksiklik Hemostatik düzey (IU/dl Fibrinojen hariç ) Verilen faktörlerin yarı ömürleri Afibrinojenemi 0.5 g/l 2–4 gün Prothrombin (F II) 20–30 3–4 gün Faktör V 15–20 36 hours Faktör V + VIII Her biri için ayrı ayrı NA   Faktör VII 4–6 saat Faktör X 40–60 saat Faktör XI 15–30 40–70 saat Faktör XII Faktör XIII Tam bilinmemektedir 11–14 gün

Hamilelere Yapılacaklar Hamilelik boyunca Pıhtılaşma faktör düzeylerini izlemek Gerektiğinde profilaksiye başlamak Doğum esnasında C/S (planlanmış) doğum daha güvenlidir Postpartum döneminde Kanamaları önlemek Hemostazı sağlamak; doğum sonrası 3-5 gün Antifibrinolitik, Faktör konsantreleri, DDAVP kullanmak

Hamilelere Yapılacaklar – Doğum esnasında Fetusun kafa derisine elektrot uygulanmamalı ve kan alınmamalıdır. Yardımlı doğumlar (vakum ve Forseps), İntrakranyal Kanama riskini artıracağından yapılmamalıdır Mümkün olduğunda kordon kanından faktör ölçümü yapılmalıdır. Planlanmış C/S doğum tercih edilmelidir

Doğum Rehberi Doğum hematolog ve doğum uzmanı tarafından birlikte yönetilmelidir Komplike vakalar uzmanların olduğu merkeze yönlendirilmeli Vakum veya forsepsle yardımcı olmaktan kaçınılmalıdır C/S yapılacaksa, planlı olması tercih edilmelidir Kafa derisine fetal elektrot koymak veya buradan kan örneği almak gibi invazif izlemlerden kaçınılmalıdır Hemofilik tüm bebeklere doğum sonrası K vitamini yapmak gerekir Uzak yerlerde yaşayan Kanama Diyatezi olanlara erişmek için yeni olanaklar geliştirmek (Teletıp…)

Pospartum kanama tedavisi İlk 24 saat içinde = Primer Hastaneden çıktıktan sonra = Sekonder Kalıtsal kanama bozuklukları araştırılmalıdır Traneksamik asit yararlı olur vWF düzeyi doğumdan sonraki 6 saat içinde hızla düşer

SONUÇ Multidisipliner yaklaşım (Kadın-Doğum ve Hemofili uzmanlarının yakın iletişimi olmalı) Hemofili teşhisini mümkün olduğunca erken yapmak. Hemofilik bebekler, 0-2 yaş arasında kanayacaklardır. Bu durumlarda gerekli faktör konsantresini kullanmak Bu durumda, erken profilaksi başlatılmalıdır Uzun dönemde gelişecek sekelleri önlemek için, kanamaların farkında olmak – tanımlamak – önlenmek çok önemlidir Prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulan hususlar. En iyi doğum şekli Semptomatik ve asemptomatik IKK'yı atlamamak – belirlemek Doğumdan başlayarak uzun süreli profilaksi yapmanın fayda / zarar dengesi

TEŞEKKÜRLER