SBRT ve SRC Uygulamalarının Radyobiyolojik Temelleri Prof. Dr. Gökhan Özyiğit Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı

SBRT/SRC; 1911’de olsa idi? Tümör (Target)=Tek seansta da sanat hayatına son verebilir miydik? Normal Doku=Koçun skrotal derisini koruyabilir miydik? Fraksinasyonun Temelleri

Radyoterapide 4R

Klasik Teori DNA direkt hedef (Radford, 1986, Ward 1988) Çift sarmal kırıkları letal lezyonlardır Onarılmayan ve yanlış onarılan hasarlar Mitotik ölüm (reprodüktif ölüm, postmitotik ölüm) P53-indüklenmiş apoptoz Subletal hasarlar

Klasik LQ Model Lineer-Quadratik Model

Karşıt Körüş: LQ vs modifiye-LQ modeller Kirkpatrick, Semin Radiat Oncol 2008

Evrensel Sağkalım Eğrisi

Evrensel Sağkalım Eğrisi (‘USC’) LQ modeli ‘overestimation’ yapar. LQ eğrisinin sorunlu son kısmını düzeltir. Ek parametreler gelir.

USC: Klinik Örnekler/KHDAK SBRT/SABR

Tümör Vasküler Endotel Hasar Teorisi

SBRT-Vasküler Hasar Teorisi (Fuks ve Kolesnick)

ASMase (-); =apoptozis direnci)=RT Direnç

Radyoterapinin Hücre Membranı Üzerine Etkisi

Tek Fraksiyon Yüksek Doz RT sonrası Sfingomyelin-Seramid-Apoptozis Yolağı

>17 Gy Ceramid Sentaz ve ATM (Ataxia-Telangiektazi Mutant Kinaz) Balagamwala EH, 2012 <17 Gy ASMase >17 Gy Ceramid Sentaz ve ATM (Ataxia-Telangiektazi Mutant Kinaz) ATM kinaz Ceramid sentazı suprese eder (Normal). ATM kinaz susturulduğunda radyoduyarlılık x4 Balagamwala EH, 2012

İmmünite Teorisi

İmmünite Teorisi

İmmünite Teorisi Yüksek doz RT sonrası APC sayısı tümörün drene olduğu lenf nodlarında artar Yüksek doz RT sonrası Tümör etrafına tümör-Ag spesifik T hücre trafiği artar.

İmmünite Teorisi Yüksek doz RT sonrası Tümör İnfiltre eden lenfosit (TIL) sayısı artar Tümörün drene olduğu lenf nodlarında lenfosit artışı

İmmünite Teorisi: Klinik Dayanak İpilimumab alan bir MM olgusunda; 3X9.5 Gy paraspinal kitleye palyatif uygulanıyor. Yaklaşık 4 ay sonra hiler LAP ve splenik lezyonları da regrese oluyor (bu dönemde ilaç kullanımı devam ediyor).

Karşıt Körüş: LQ vs modifiye-LQ modeller Brenner, Semin Radiat Oncol 2008

SBRT/SRC Radyobiyolojisi Brenner, IJRBOP 2014

Yüksek Fraksiyon Doz Hipotezleri; Gelişen teknoloji sayesinde normal dokuları çok iyi koruyabildiğimiz için artık çok yüksek dozlara çıkabiliyoruz. DOĞRU LQ özellikle düşük α/β oranlı tümör ve normal dokularda dozu fazla abartıyor. DOĞRU Yüksek fraksiyon dozu immüniteyi indüklüyor ve vasküler hasara yol açıyor. Çoğu tümör hipoksik değil. Yüksek dozlu şemalarda reoksijenizasyonun katkısı yok.

Yüksek Dozlarda LQ Model Deneysel olarak LQ modeli 10 Gy üzeri dozlarda da (~16 Gy (ve hatta 20 Gy’e kadar)) uygundur. Bu veriler in vivo ve in vitro tümör modellerinde kanıtlanmıştır. DT kullanmak yerine basitçe α/β oranını yüksek alabiliriz (Fowler, 2010)

Modifiye LQ modeli: Yüksek Dozlar için α/β

Vasküler Hasar Teorisi Endotel hücre apoptoz teorisi diğer bağımsız labaratuvarlar tarafınca konfirme edilmemiştir. Birçok çalışmada vasküler hasar orta düzeydedir. Konfirme edilmeksizin, RT sonrası çok hızlı tümöral endotel hasarı ve buna bağlı tümör hücre ölümü genellenerek SBRT’ye bağlı olmayabilir.

İmmünite Teorisi-Klinik Dayanak TOPLAM: 2 OLGU

Fraksiyone SABR: Reoksijenizasyonun Önemi Tümör hipoksisi SBRT/SABR için beklenenden çok daha önemli olabilir. Tek doz vs fraksiyone SBRT/SRC kıyasında fraksiyon sayısı azaldıkça beyin metastazları ve KHDAK’de etkinlik düşmektedir (Brenner, Basılmamış veri) Hiposik duyarlaştırıcıların kullanımı etkinliği arttırabilir mi? J. Martin Brown, David J. Carlson, David J. Brenner International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 88, Issue 2, 2014, 254–262

ÖZET Direkt DNA hasarı Serbest radikaller Apoptozis İmmünite p53 mediated Seramid mediated Vasküler (endotelial) hasar İmmünite Klasik Postmodern

SONUÇ KLİNİK REALİTE: SBRT/SRC’de LQ modelin kullanılması katastrofik neticelere yol açmadı. Kliniğimizde de tüm hesaplarımız LQ model hesaplarına dayanıyor. USC vb eğriler klinik kullanım için valide edilmeli. Vasküler hasar ve tümör immünitesi için; Preklinik veriler OK. Klinik veriler yetersiz (özellikle immünite açısından).

SONUÇ YIL:2016 Koçun sanat hayatının artık 1 seanslık işi var. Koçun skrotal derisi de sağlam kalır.. AMA; DNA??? Vasküler hasar??? RT sonrası immün yanıt???