IUI ne zaman yapılmalı ne zaman son bulmalı ? Prof. Dr. İptisam İpek Müderris Erciyes Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

İUİ AVANTAJLARI By-pass (Vaginal asidite ve servikal mukus problemleri) Seçilmiş spermleri oositlere mümkün olduğunca yaklaştırır (Kısa mesafe). Non-invaziv ? Ucuz (IVF’e göre) Fizyolojik

İUİ ENDİKASYONLARI Açıklanamayan infertilite Koital problemlerde Psikolojik ya da organik empotans Ağır hipospadias, retrograd ejekulasyon Vaginismus Semen anormallikleri Oligospermia Astenospermia Teratospermia Minimal/mild endometriozis Servikal faktör Anti sperm antikorlar Unilateral tubal oklüzyonda Geçici anovulasyon Kanser tedavisi öncesi saklanmış sperm varlığında

HASTA SEÇİM KRİTERLERİ İUİ için geçerli bir endikasyon Son 3 ya da 6 ay içerisinde yapılmış ve normal veya hafif düzeyde anormallik gösteren semen parametreleri Son 1 yıl içerisinde çekilmiş olan normal sınırlarda HSG (veya laparoskopi) Kadın yaşı <40? (Yaş >37 ise 3. gün FSH <10-15mIU/ml)

Açıklanamayan infertiliteNeden IUI? Fertilizasyon adayı sperm sayısını artırmak Normal morfolojili ve hareketli sperm konsantrasyonu artırmak Servikal faktörü ekarte etmek

Açıklanamayan infertilite Neden OI? Oosit sayısını artırarak fertilizasyon ihtimalini artırmak Ovulasyon zamanını ayarlayabilmek Luteal faz defektlerini düzeltmek Folikül maturasyon defektleri Fertilizasyon defektleri Endometrial kalitenin iyileştirilmesi

Açıklanamayan infertilite Sadece IUI, TI’agöre gebelik oranlarında hafif artış sağlar ama canlı doğum oranları benzerdir. Oİ+IUI en etkili tedavi modalitesidir Oİ+IUI sikluslarındacanlı doğum oranı sadece IUI’agöre 2 kat fazladır Çoğul gebelikten kaçınılmalı

Erkek Faktör Anormal sperm parametreleri Oligozoospermia < 15 milyon/ml Asthenozoospermia < 32% motil spermatozoa Teratozoospermia < 4% normal form

Endometriozis Minimal-mild endometriosis Ovulatuar disfonksiyon Endometrial reseptivitenin azalması Sperm fonksiyonu ve transportunun bozulması İnflamatuar durumun gamet ve embriyo üzerine toksik etkisi

Endometriozis IUI Oİ+IUI vs. Beklentisel Gebelik x5.6 artar Oİ+IUI vs. Sadece Oİ Gebelik x2 artar Oİ+IUI vs. Sadece IUI Gebelik x5.3 artar

PKOS’ta IUI’ın yeri var mı? Anovulasyon/PCOS Tedavi sadece Ovulasyon indüksiyonu (ASRM/ESHRE 2007 Consensus) Neden IUI? Eşlik eden erkek faktörü varlığında Başarılı Oİ’na rağmen gebelik gerçekleşmezse denenmeli???

KOH + IUI Multifoliküler gelişim sağlayan ovulasyon indüksiyonu ile oosit sayısını artırmak Motilitesi yüksek fazla miktarda spermi optimal zamanda fertilizasyon bölgesinde yakınlaştırmak, Seminal PG, lenfokinler, sitokinler ve enfeksiyöz ajanları uzaklaştırmak, serbest oksijen radikallerinin sayısını azaltmak Steroid yapımı  (implantasyon şansı ) LUF gibi rutin tanısal testlerle ortaya konamayan gizli ovulatuar problemler

KOH + IUI OHSS Çoğul gebelik

IUI Zamanlaması ve Sayısı IUI zamanlamasında U/S+hCG ile idrarda LH takip protokolleri arasında fark yok. (Zreik, 1999) Çift IUI’ın tek uygulamaya üstünlüğü yok. (Cochrane 2003, Cantineau 2003, Zeyneloğlu 2004) US eşliğinde IUI uygulaması, kör uygulamadan daha iyi değildir. (Ramon 2009)

NICE 2013 6 siklus IUI sonrası gebelik oluşmazsa fertilite testleri öner normalsa 6 siklus IUI daha önerebilirsin veya IVF

NICE 2013 40 YAŞ ÜSTÜ IUI önerme

Çalışmalar ve öneriler FASST çalışması: CC + IUI 3 siklus kime öner Açıklanamayan infertilite < 3 yıl, TMSS > 5 milyon, 38 yaş >. FASST ve FORT-T sonuçlarına göre FSH 10-15 ve E2 > 40 pg/ml IUI yapma 3 CC + IUI gebelik oluşmazsa IVF (ASRM 2009) SO + IUI 3 siklus öner gebelik oranı % 16.4 TSRM rehberi açıklanamayan infertilite < 32 YAŞ 6 ay bekle, 3-6 siklus KOH + IUI gebelik oluşmazsa IVF Fertility and Sterility, 2014

ASRM: Evre 1-2 endometriozis 6 siklus KOH +IUI gebelik oluşmazsa IVF eğer male F veya tubal F varsa direk IVF ASRM: Evre 3-4 direk IVF veya L/S kistektomi ve adezyolizis sonrası Bekleme önerilir. KOH + IUI önerilmez.

2017 TUI çalışmasına göre (Farquhar et al 2017 TUI çalışmasına göre (Farquhar et al., 2017a, 2017b) 231 RCT 3 yıl Açıklanamayan infertilitede Canlı doğum oranları IUI’da % 31 vs. % 9 bekleme yöntemi Danhof et al., 2017, Hollanda’daki RCT ise CC+IUI ilk seçenek

IUI Sayısı Gebeliklerin çoğu erken sikluslarda olmaktadır, % 88.8’i ilk ÜÇ siklusta % 95.5’u ilk DÖRT siklusta olmaktadır. Morshedi, 2003

IUI, Başarıyı Artıran Faktörler Vajinal misoprostol (işlem sırasında 200-400 ug) kullanımı IUI’da gebelik şansını artırmaktadır. ( Brown 2001; Barroso 2001) IUI’dan 12-18 saat sonra koit, düşük sayıdaki sperm örnekli hastalarda gebelik şansını artırmaktadır. (Huang, 1998) Kortikosteroid tedavisinin faydası yoktur. (Grigoriou, 1996)

IUI, Başarıyı Artıran Faktörler Luteal destek, Oİ+IUI sikluslarında gebelik oranlarını artırmaktadır. (Erdem 2008)

SONUÇLAR IUI bazı endikasyonlarda net başarılıdır. Uygulama sayısı maksimum 4-6 (?) olmalıdır. Erkek faktörü ve nedeni açıklanamayan infertilitede IUI, koitden daha başarılıdır. KOH+IUI (gonadotropinler ile) başarıyı ve masrafı birlikte artırır. Sperm parametrelerinden motilite ve TMSS en önemli prognostik faktörlerdir.

IUI SİKLUSLARINDA BAŞARIYI ARTTIRMAK İÇİN NE YAPABİLİRİZ ? Doğru tanı Over (ovulasyon) Uterus (endometrium) Tuba uterinalar (açıklığı) Erkek faktör (spermatozoa) Uygun teknik ve zamanlama (bilgi ve deneyim)

IUI BAŞARISINI ETKİLEYEN FAKTÖRLER Kadın yaşı İnfertilite süresi İnfertilite tipi Ovarian stimulasyon Prematur LH önlenmesi Matür folikül sayısı HCG gününde E2 konsantrasyonu Optimal Zamanlama Sperm kalitesi Semen hazırlama Kateter tipi ve transfer zorluğu İnseminasyon sayısı Luteal Faz Desteği

IUI BAŞARISINI ETKİLEYEN FAKTÖRLER 3,371 çifte yapılan 14,968 KOH-IUI siklusunda gebelik oranı % 8.2 Olumsuz beklenti faktörleri; Maternal yaşın artışı İnfertilite süresinin uzaması Erkek faktör subfertilitesi varlığı Tek tarafta tubal patoloji varlığı Endometriosis varlığı Uterin anomali varlığı Siklus sayısının artışı Olumlu beklenti faktörleri; Servikal faktör varlığı Over hiperstimulasyonu kullanımı

KADIN YAŞI 811 IUI siklusu Gebelik oranları 9963 IUI siklusu 42 yaş üzerinde başarılı gebelik yok. 9963 IUI siklusu Gebelik oranları <26 yaş %18.9 26-30 yaş % 13.9 31-35 yaş % 12.4 36-40 yaş % 11.1 41-45 yaş % 4.7 >45 yaş % 0.5 Hum Reprod 1999;14:698–703. Obstet Gynecol 1999;180:1522–64 Hangi tedavi yöntemi kullanılırsa kullanılsın, her infertilite tipinde en önemli belirleyici faktör kadın yaşıdır. Lancet 2000;355:13–7.

KOH-İUİ İÇİN YAŞ SINIRI? 40-42 yaş canlı doğum/inseminasyon % 9.8 Haebe J. Fertil Steril, Vol 78, No 1, July 2002 Multifaktoriyel infertilitede < 40 yaş ve TMSC > 10 milyon ise KOH-IUI ilk seçenek

ANTRAL FOLİKÜL SAYISI Açıklanamayan infertilite olgularında bazal AFC (sınır 7.5) IUI’da gebelik oranlarını etkilemektedir. Fertility and Sterility 2008, 90 (2), 360-366

İNFERTİLİTE SÜRESİ IUI’da başarıyı etkilediğine dair tartışmalı veriler vardır. İnfertilite süresi gebelik oranlarını anlamlı olarak etkilemekte Gebelik oranı; < 6 yıl % 14.2 > 6 yıl % 6.1 Başka çalışmalarda anlamlı farklılık gösterilemedi. Literatür görüşü ; >4 yıl infertilite süresinde IVF tercih edilir. Hum Reprod 1999;14:698–703. Lancet 2000;355:13–7. Merviel. Pregnancy and IUI. Fertil Steril 2008.

TEDAVİ ENDİKASYONU KADIN FAKTÖRÜ SERVİKAL FAKTÖR IUI’da en iyi sonuçlar servikal faktörde alınır. Kadın yaşından bağımsız çift başına gebelik oranı % 55.6 Ovulasyon indüksiyonu yapılmadan kümülatif gebelik oranı % 43 35 yaş altında, pure servikal faktörde spontan siklus IUI önerilir. Contracept Fertil Sex 1995;23:115–21. Fertil Steril 2005;84:S54 GynecolObstet 2004;32:898–903. Merviel. Pregnancy and IUI. Fertil Steril 2008.

TEDAVİ ENDİKASYONU KADIN FAKTÖRÜ ANOVULASYON Anovulasyonda gebelik oranı % 47.4/çift Başka bir geniş serili araştırma sonucuna göre gebelik oranları; Anovulasyonda % 46 Servikal faktör/erkek faktörü /açıklanamayan infertilitede % 38 Endometriozisde % 34 Tubal patolojide % 26 Fertil Steril 2002;78:1088–95. Merviel. Pregnancy and IUI. Fertil Steril 2008.

TEDAVİ ENDİKASYONU ERKEK FAKTÖRÜ FEKUNDİTE ORANI; İnfertil eşlerin spermleri kullanılarak IUI yapıldığında % 3-10 arasında değişmektedir. Donör spermi kullanıldığında bu oran yaklaşık 3 kat daha yüksektir (% 9-30). Miller DC et al Urology 2002 van der Westerlaken LA Repro Gen 1998 Guzick DS et al New Engl j Med 1999 Pittrof RU et al Reprod Gen 1996 Ferrara I et al Hum Reprod 2002

TEDAVİ ENDİKASYONU: ERKEK FAKTÖRÜ : Konsantrasyon Mild Erkek infertilitesi olgularında IUI’da gebelik oranı % 41.7/çift 1662 IUI siklus; konsantrasyon > 5 milyon -- % 30.3 < 5 milyon -- %18.8. Sperm konsantrasyonu >20 milyon – % 17 <10 milyon – %12.5 İstatistiksel anlamlı sonuçlar olmamakla beraber konsantrasyon gebelik oranlarını etkileyebilir. Contracept Fertil Sex 1999;27:616–21. Merviel. Fertil Steril 2008. Fertil Steril 2005;84:248–9.

TEDAVİ ENDİKASYONU ERKEK FAKTÖRÜ MOTİLİTE İlk incelemede immotilite oranı % 70 ise gebelik oranı % 49’dan % 19’a düşer. 1662 IUI siklus; motilitede % 20 artış gebelik oranlarını % 17’den % 30’a çıkarır. (p=0.06) Fertil Steril 2005;84:248–9. Merviel. Pregnancy and IUI. Fertil Steril 2008.

TEDAVİ ENDİKASYONU ERKEK FAKTÖRÜ MORFOLOJİ Teratozoospermi oranı % 90’a çıkınca gebelik oranı % 18.2’den % 4.3’e iner. 2654 IUI siklus; 5 milyon üzeri sperm varlığında morfoloji başarıyı etkilemez. Teratozoospermi oranı % 70’in üzerinde ise gebelik oranı % 41’den % 22’ye düşer (p<0.05). Fertil Steril 1996;65:127–32. Merviel. Pregnancy and IUI. Fertil Steril 2008. Hum Reprod 2004;19:2060–5.

TEDAVİ ENDİKASYONU ERKEK FAKTÖRÜ MORFOLOJİ IUI başarısı: ≥ %14 en yüksek % 4-14 orta seviyede < % 4 başarı oldukça düşük , IVF veya ICSI önerilmeli Lee RK et al Int J Androl 2002

Normal Morfoloji < % 14 > % 14 Fertilizasyon Oranı/Oosit % 37.0 % 82.5

TEDAVİ ENDİKASYONU ERKEK FAKTÖRÜ YIKAMA ÖNCESİ TMS TMSS 10 milyon/ml eşik değerini geçince başarı yüksek Fertil Steril 1999;71:684–9. Fertil Steril 1989;52:288–94. Fertil Steril 2001;75:661–8.

TEDAVİ ENDİKASYONU ERKEK FAKTÖRÜ YIKAMA ÖNCESİ TMS TMS sayısına göre gebelik oranları; > 20 milyon % 12.4/siklus 10-20 milyon % 7.4/siklus < 5 milyon iken gebelik oranı % 28.5/çift > 5 milyon iken gebelik oranı % 44.3/çift Urology 2002;60:497–501 Merviel. Pregnancy and IUI. Fertil Steril 2008.

TEDAVİ ENDİKASYONU ERKEK FAKTÖRÜ YIKAMA SONRASI TMS YS TMS sayısına göre gebelik oranları (p<0.05) > 1 milyon iken % 14 < 1 milyon % 6.4 Bir başka çalışmada gebelik oranı; < 1 milyon % 2.9 1-10 milyon % 15-18 Merviel. Pregnancy and IUI. Fertil Steril 2008. Contracept Fertil Sex 1999;27:616–21.

TEDAVİ ENDİKASYONU ERKEK FAKTÖRÜ Hafif ve orta semen defektlerinde KOH-İUİ (total motil sperm sayısı > 10 million) Semen abnormalilerinin şiddeti arttıkça IUI’nun etkisi en fazla KOH’ un etkisi en az Şiddetli semen defektlerinde Doğal siklus-İUİ (Yıkama sonrası > 1 million motil sperm & sperm defekti yok) Cochrane library, 2002

TEDAVİ ENDİKASYONU ERKEK FAKTÖRÜ Hafif erkek infertilitesi veya açıklanamayan infertilitesi ve yıkama sonrası > 1 milyon progresif motil spermi olan 285 çift; Gebelik oranı/siklus Maliyet ($) IUI % 7.4 4000 IUI+KOH % 8.7 5000 IVF % 12.2 13000 Anlamlı fark yok IUI, IVF’in 1/3 fiyatına IVF kadar etkin Goverde AJ. Lancet 2000:355;13-18

TEDAVİ ENDİKASYONU: AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTE KOH + IUI Açıklanamayan infertilitede ilk seçenek Aİ’de KOH + IUI, zamanlı koitusa göre başarı Açıklanamayan infertilitede IUI başarısı % 30–38/çift Gonadotropin KOH+IUI’ daha etkin. 3 siklus IUI sonrası gebe kalamayan olgularda IVF tercih edilir. Fertil Steril 1998;70:207–13. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000360. Cochrane Database Syst Rev 2007 Fertil Steril 2001;75:88–91.

TEDAVİ ENDİKASYONU: AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTE Aboulghar MA. Arch Gynecol Obstet 2003 22 RCT da 5214 siklusta gebelik; FSH veya IUI ile 2 kat KOH-IUI ~ 5 kat artıyor Hughes EG. Hum Reprod 1997;12:1865-1872

TEKNİK FAKTÖRLER: PREOVULATUAR FOLİKÜL SAYISI hCG enjeksiyonu zamanında gebelik oranı ; Tek preovulatuar folikül % 9.8 İki folikül olduğunda %14.3 3 veya daha fazla %17.7 Hacettepe; Folikül sayısı arttıkça gebelik hızları da artmaktadır. IUI başarısını belirlemede en etkin parametredir. Guven S, Gunalp GS, Tekin Y. J Reprod Med. 2008 Bazı çalışmalara göre 2-5 preovulatuar folikül varlığında; gebelik oranlarında fark yok çoğul gebelik oranı % 24.2’ye çıkmakta ve bunların % 4.4’ünün de üçüz olduğu rapor edilmektedir . Dickey RP ve ark (2002) Chaffkin LM, (1991). Fertil Steril. 55:252-7. Goldfarb JM, (1997). J Assist Reprod Genet. 14:88-91.

TEKNİK FAKTÖRLER: PREOVULATUAR FOLİKÜL SAYISI Siklus fekunditesi 1-2 folikül % 6.5 3-4 folikül % 25.9 > 5 folikül % 8.1 Kaplan PF. J Reprod Med 2002 Homburg R. Hum Reprod Update 2002;8:449-462

TEDAVİ ENDİKASYONU: AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTE KOH + IUI Açıklanamayan infertilitede ilk seçenek Aİ’de KOH + IUI, zamanlı koitusa göre başarı Açıklanamayan infertilitede IUI başarısı % 30–38/çift Gonadotropin KOH+IUI’ daha etkin. 3 siklus IUI sonrası gebe kalamayan olgularda IVF tercih edilir. Fertil Steril 1998;70:207–13. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000360. Cochrane Database Syst Rev 2007 Fertil Steril 2001;75:88–91.

TEKNİK FAKTÖRLER: PREOVULATUAR FOLİKÜL SAYISI hCG enjeksiyonu zamanında gebelik oranı ; Tek preovulatuar folikül % 9.8 İki folikül olduğunda %14.3 3 veya daha fazla %17.7 Hacettepe; Folikül sayısı arttıkça gebelik hızları da artmaktadır. IUI başarısını belirlemede en etkin parametredir. Guven S, Gunalp GS, Tekin Y. J Reprod Med. 2008 Bazı çalışmalara göre 2-5 preovulatuar folikül varlığında; gebelik oranlarında fark yok çoğul gebelik oranı % 24.2’ye çıkmakta ve bunların % 4.4’ünün de üçüz olduğu rapor edilmektedir . Dickey RP ve ark (2002) Chaffkin LM, (1991). Fertil Steril. 55:252-7. Goldfarb JM, (1997). J Assist Reprod Genet. 14:88-91.

TEKNİK FAKTÖRLER ENDOMETRİAL KALINLIK Optimal endometrium kalınlığı 8-15 mm (CC) gebe olgularda endometrium kalınlığı 7.7 iken gebe kalamayan olgularda 8.1 olarak saptanmıştır. İnce endometriumda (<7 mm) gebelik var iken, kalın endometriumda (>13 mm) gebelik elde edilemedi. Merviel. Pregnancy and IUI. Fertil Steril 2008. / Fertil Steril 1994;62:1004–10. / Hum Reprod 1999;14:1255–8.J Gynecol Obstet Biol Reprod 2004;33:S18–20. Reprod Biomed Online 2004;8:115–8 Merviel. Pregnancy and IUI. Fertil Steril 2008.

TEKNİK FAKTÖRLER KATETER TİPİ Güncel çalışmada yumuşak kateter ile gebelik oranı %15 iken sert kateterde %7 Yumuşak kateter ile endometrial hasarlanma daha az olduğu için tercih edilir. Her iki kateter tipinin gebelik sonucunu etkilemediğine dair yayınlar da mevcuttur. Merviel. Pregnancy and IUI. Fertil Steril 2008. Fertil Steril 2005;83:1544–6.

KAÇ SİKLUS İUİ ? Gebeliklerin; % 88’i ilk 3 siklusta (Marshedi M at al, 2003) 3-4 negatif uygulama sonrası başarı değişmez.

KAÇ SİKLUS İUİ ? Gebeliklerin % 80’i ilk 3 siklusta elde edilmiştir. 1112 IUI siklusunda; İlk 3 siklusta kümülatif gebelik oranı % 39.2 İlk 6 siklus sonunda kümülatif gebelik oranı % 48.5 Genel kanı ilk üç siklus sonrası gebe kalamayan olgularda IVF önerilmesidir. Merviel. Pregnancy and IUI. Fertil Steril 2008. Fertil Steril 2001;75:88–91.

SONUÇ IUI’da iyi gebelik sonucu için; Kadın yaşı < 40 Servikal faktör veya anovulatuar infertilite TMS >5 milyon İdeal stimülasyon profili En az 2 folikül >16 mm HCG gününde E2>500 Yumuşak kateter YS konsantrasyon >1 milyon

TEŞEKÜRLER