AKCİĞER KANSERLERİNDE YENİ MOLEKÜLER YAKLAŞIMLAR Dr. Serap Akyürek Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilimdalı TROD Radyoimmunoterapi kursu, ekim 2018

KHDAK de Tedavi Evre I-II Primer tedavi cerrahi± Adjuvan KT Medikal inop hastalarda RT Evre III İndüks KT±RT + cerrahi KRT Evre IV Sistemik tedavi ± Palyatif RT

Evre III KHDAK Heterojen bir hastalık grubu, optimal tedavi? Agresif tedavilere rağmen halen sağkalım sınırlı ¾ hasta da lokal nüks ve uzak metastaz LK artırmak ve mikromet yok etmek

Ancak sitotoksik kemoterapiler ile terapötik platoya ulaşıldı KHDAK de Tedavi KT platin bazlı ikili kombinasyon: Cisplatin-etoposid Paklitaxel-karboplatin (cisplatin kontraendike ise) Pemetrexed-cisplatin ≈ cisplatin + etoposid (nonskuamoz hist) Ancak sitotoksik kemoterapiler ile terapötik platoya ulaşıldı İmmunoterapi Hedefe yönelik tdv

KHDAK’de kullanılan hedefe yönelik ajanlar ROS1 ALK VEGF EGFR Monoklonal antikor: Cetuximab, Panitumumab EGFR TKI: Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osmertinib Crizotinib Ceritinib, Alectinib Crizotinib Bevacizumab Ramicurimaeb Nintedanib

EGFR ve Radyoterapi EGFR, ErbB ailesinden bir membran glikoproteini EGFR yapısal olarak Ekstrasellüler İntrasellüler….TK aktivitesi içermekte EGFR Hücre proliferasyonu Differansiasyon Migrasyon

EGFR ve Radyoterapi EGFR blokajı KHDAK’nde EGFR ekspresyonu %40-80 Monoklonal ab (cetuximab) …. Ekstraselüler bölgesine bağlanarak blokaj TK inhibisyonu (erlotinib, gefitinib, afatinib, osmertinib)….. İntrasellüler TK blokajı KHDAK’nde EGFR ekspresyonu %40-80 KHDAK’de EGFR yolağı hem RT hem de KT’ye rezistans ile ilişkili EGFR ekspresyonu kötü prognozla ilişkili?

Cetuximab RT’nin anti-tümöral etkisini↑ Preklinik verilere göre cetuximab radyosensitizör etkisi var ve kemoterapiye yanıtı ↑ Cetuximab RT’nin anti-tümöral etkisini↑ Hücre siklusunda distribüsyona etki eder DNA hasarına cevabı azaltır Akselere repopülasyonu inhibe eder Radyasyona bağlı apoptozisi arttırır Milas et al., Clin Cancer Resarch, 2000

Blumenschein, JCO, 2011 Cetuximab 2. hft KRT (2-8 hft) 63 Gy/35 fx + Carbo+Taxol/hft Konsolidasyon tedavi Cetuximab (9-11 hft) Carbo+Taxol (3 hft’de bir 6 hafta)/cetuximab (12-17 hft) Cetuximab yükleme dozu (400 mg/m2) Ardından haftalık tedavi bitene kadar cetuximab 250 mg/m2 N=93 Evre III inop KHDAK SONUÇ: Medyan sağ kalım 22.7 ay Tedaviye yanıt oranı %62 1 yıl GS: %49.3 %8 grad 3 özefajit %7 grad3-4 pnömoni %20 grad 4 hematolojik tox. 5 grad 5 olay Kabul edilebilir toksite ile sonuçlar UYGULANABİLİR bulunuyor. Bonnerin faz III çalışmasında H&N SCC’de cetuixmab ile hem lokal-bölgesel sağ kalımın henm de genel sağ kalımın artması cetuximabın radyo/kemosentizitör etkisi ve metastatik KHDAK’de cetuximabın etkin ve tolerabl olduğunun gösterilmesi neticesinde…. Cetuximab KRT’den 30-60 dk önce veriliyor Tedavi toplam 17 hafta İlk hafta cetuximab 2-7 hafta KRT 9-11 konsolidasyon cetuximab 12-17 cetuximab+KT Blumenschein, JCO, 2011

RTOG 0617-cetuximab -evre III KHDAK- faz III 2x2 faktoryel Faz III çalışma geliyor std doz vs yüksek doz RT eşzamanlı KT ve cetuximab ve konsolidasyon KT ve veya cetuksimab Bradley et al., Lancet Oncol, 2015

RTOG 0617-cetuximab -evre III KHDAK-faz III Sonuç: RT dozu 60Gy standart yaklaşım. Cetuximab’ın OS katkısı yok!!! Bradley et al., IJROBP, 2017

Cetuximab ile OS avantaj yok! ≥Grad 3 toksisite cetuximab ile anlamlı olarak↑ Yüksek doz KRT+cetuximab kollarında tedaviye bağlı ölüm oranları daha ↑ Diğer Faz 2 çalışmalarıda eklediğimizde bu sayfa toksite nedeni ile kapanıyor

TKI ve Radyoterapi

Konsolidasyon gefitinib etkinliği araştırılmakta Kelly, JCO, 2008

CALGB-CALEB-30106 faz II sonuç olumlu Çalışma 63 hasta alındıktan sonra SWOG S0023 idame Gefitinib çalışmasının inferior sonuçları nedeni ile erken kapatılmış

Gefitinib ile ilgili idame-eşzamanlı, indüksiyon Tdv sonuçları var toksite oranları yüksek!!!!

Martinez, Onco Target, 2016

Toksisite ↑: %27.5 hastada tedaviye ara RT+Erlotinib : TY oranı↑ CSS ↑ OS→, PFS→ Toksisite ↑: %27.5 hastada tedaviye ara Encok kutanöz toksite, EGFR durumuna bakılmamış SONUÇ: Kombine tedavide toksite fazlaöz le kütanöz Gelecekteki çalışmalarda EGFR durumuna bakılarak verilmeli Martinez, Onco Target, 2016

Faz II datalara baktığımızda daha cok eşzamanlı kullanımar var Faz II datalara baktığımızda daha cok eşzamanlı kullanımar var. 1 çalışma dışında GS ıetkilemiş görünmüyor

RT+EGRF TKI sonuç Faz I ve II çalışmalar mevcut Etkinlik ? Ciddi pnömoni ↑ Ancak çalışmalarda EGFR mutasyonuna göre seçim yapılmamış EGFR mut (+) RD ↑ EGFR mutasyonu bakılan hasta popülasyonunda yeni çalışmalara gereksinim var…. RD radyoduyarlaştırıcı etki

Anaplastik lenfoma kinaz (ALK) ve RT EML4 gen ve ALK geni arasında kromozomal translokasyon yeni fusıon onkogen EML4-ALK oluşturuyor KHDAK de %3-10 Adeno ca Genç yaş Sigara içmeyen veya <10 pk/yıl Crizotinib selektif bir ALK inhibitör değil, cMET, ROS1 de inh ediyor İn vivo ve invitro çalışmalarda crizotinib selektif olarak RT nin antiproliferatif, antianjiyojenik ve proapoptotik etkilerini artırmakta

Crizotinib RT’nin anti-proliferatif ve pro-apoptotik etkilerini ↑ Preklinik verilere göre Crizotinibin ALK + hücre dizilerinde RD etkisi (+) Crizotinib RT’nin anti-proliferatif ve pro-apoptotik etkilerini ↑ Ancak Evre III KHDAK’de eş zamanlı kullanımını inceleyen çalışma Ø Alliance çalışmasında indüksiyon crizotinib somnrası eşzamanlı KT-RT vs KT-RT

Individualized Combined Modality Therapy for Stage III Non- small Cell Lung Cancer (NSCLC) RTOG 1210/Alliance 31101

Antianjiyjenikler ve RT Anjiogenezi hedeflemenin mantığı tümörü oksijen ve besinden mahrum etmek Preklinik çalışmalarda anjiogenezin inhibisyonu ile tümör damarlanmasının normalize olduğu ve perfüzyonun arttığı gösterilmiş (biyolojik işbirliği mekanizması…) Tümör oksijenasyonu ↑ → RT’ye yanıt ↑ Bevacizumab Ramicurimab Nintedanib Morris et al., JCO, 2014 Carmeliet et al., Nat Rev Drug Discov, 2011

2 hastada TEF gelişti biri ex oldu.Çalışma erken kapatıldı İki ayrı faz II çalışmanın toplam sonucu her ikisinde de TEF gelişti. Spigel, JCO 2010

RT + bevacuzimab sonuç RT + antianjiojenik tedavileri inceleyen çalışmalarda ciddi toksisite oranları ↑ Etkinlik? Trakeaözefageal fistül, pulmoner hemoraji… RT + antianjiojenik tedavi önerilmemekte!!!

Beyin metastazı ve hedefe yönelik tedaviler

KHDAK beyin metastazı 2006-2014 çok merkezli, retrospektif Genetik değişiklikler (+) hst, TKI’nin Beyin met (+) adenoca da sağkalımları incelenmekte 1521 adeno ca , 816 h da gen düzenlemesi biliniyor %26 EGFR (+) %10 ALK (+) %29 KRAS (+) Amaç: Genetik değişiklikler ve TKI nun BM lı ac adeno ca da sağkalımına bakmaka Sperduto, Int J Rad Oncol Biol Phys, 2016

KHDAK-Beyin Met ALK(+) - TKI ile Tedavi Özellikle 2. jenerasyon ilaçların etkinliğ daha fazla KBB daha iyi geçiyorlar

KHDAK-Beyin Met EGFR (+) -TKI ile Tedavi

Osimertinib EGFR (+) -KHDAK Çift kör faz III çalışma 556 hasta Osimertinib vs standart EGFR-TKI Osimertinib 3. jenersyon TKI vs Standart EGFR-TKI: gefitinib, erlotinib, Gr 3 ve üzeri yan etkilerde daha iyi bulunmuş bu çalışma sonrası FDA onay alınmış Soria, NEJM 2018

EGFR (+) KHDAK beyin metastazında RT zamanlaması Çokmerkezli retrospektif data 351 hasta 6 merkez EGFR (+) beyin met hastalarda optimal tedavi?? En iyi sonuç:SRS i takiben TKI kull, en kotu sonuç ta EGFR-TKI kullanıp RT yi geciktirenlerde..!!!!! Retrospektif çalışma semptomatik ve 1cm den büyük met olanlar srs grubunda SRS: 46 months WBRT: 30 months EGFR-TKI: 25 months Magnuson WJ et al, J Clin Oncol 2017;35:1070-1077

Hedefe yönelik tdv ve Oligoprogresyon

ALK (+) KHDAK, crizotinib tdv eCNS (+) oligoprogresif hst (≤4 met) Lokal ablatif tedavi (14/38h) SBRT (12-54Gy/1-3 fr) Hipofraksiyone ERT (30-40Gy/10fr) Gan, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014

Gan, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014 >25Gy RT ile 6, 12 ay LK %100 vs %60 RT dozu LK %100 vs %60 <25Gy 6,12 ay LK SBRT ile %100, %100 HFRT ile %89, %58 SFED: single fraction equivalan doz toksite ve etkinlik açısından SBRT iyi Gan, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014

Evre IV KHDAK EGFR-mut/ALK-mut (+)anti-EGFR TKI/anti-ALK: Medyan DFS: 6-28ay! Oligoprogresif hastalıktatedaviye yanıt vermeyen KT rezistan klon (3-5 met) lokal ablatif RT ilesağkalım ↑ KT veya diğer sistemik tedavilere geçiş geciktiriliyor ve toksisite azalıyor

İmmunoterapi-RT

RT’nin immun sistemde etkisi Talking Points Radiotherapy induces multiple immunomodulatory changes in the tumor microenvironment that may influence the effectiveness of immunotherapy1,2 Exposure to radiation increases antigen release from dying tumor cells (antigen storm), which may stimulate the immune response to remaining cancer cells Radiation upregulates the immune checkpoint factor PD-L1 cell surface marker Radiation also upregulates immunogenic cell surface markers (ie, MHC-1, ICAM-1, Fas) Radiation-related changes to the tumor microenvironment may enhance the immune antitumor response1,3 These observations provide a rationale for combining radiotherapy with immune-mediated treatment strategies References Daly ME, Monjazeb AM, Kelly K. Clinical trials integrating immunotherapy and radiation for non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1685-1693. Kaur P, Asea A. Radiation-induced effects and the immune system in cancer. Front Oncol. 2012;2:191. Deng L, Liang H, Burnette B, et al. Irradiation and anti-PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice. J Clin Invest. 2014;124(2):687-695.

Tümör bölgesinde immüntolerans Anti-PD-1: Nivolumab Pembrolizumab Anti-PD-L1: Atezolizumab Durvalumab

PASIFIC çalışması IASLC 2018, Plenary

LUN 14-179

Bu sonuçlar günlük pratiğimizi değiştirdi

Konsolidasyon IT

İmmunterapi süresi?

IT: RT tekniği?

Daha önce RT alıp pembro alan hastalar 2012-2014, 98 hasta, retrospektif Lokal ileri KHDAK Daha önce RT alıp pembro alan hastalar Daha önce RT alıp Pembro alan hastalarda toksiteyi değerlendiren çalışma, sonuçta ileri evre KHDAK de daha önce RT alan hastalarda IT ile daha iyi GS ve PFS toksitede artmamış görünmekte Shaverdian N, NEJM 2017

CTCAE version 4 ile toksite değerlendirme Faz 1/2 data 3 merkez IT + SBRT (50Gy/4fr veya 60Gy/10fr) IT + 45Gy/15 fr ( geniş alan RT ile eşzamanlı) IT + 45Gy bid (geniş alan RT ile eşzamanlı) Median takip 6.9 ay (0.5-30ay) CTCAE version 4 ile toksite değerlendirme Torasik RT ve İT kullanımın güvenilirliği değerlendiren bir çalışma Verma, Int J Rad Oncol Biol Phys, 2018

SBRT ve geniş alan torasik RT ile IT eşzamanlı kullanımda güvenli görünmekte

Sonuç Hedefe yönelik tedaviler ve RT İmmunuterapi ve RT Günümüzde KHDAK’de RT ile birlikte kullanıldığında kabul edilebilir bir toksisite ile etkinliği kanıtlanmış hedefe yönelik ajan bilinmemektedir Ancak EGFR (+), ALK (+) beyin met ve oligo progresif hastlalıkta lokal ablatif RT ile LK ve GS artış sağlamaktadır İmmunuterapi ve RT Lokal ileri KHDAK de KT-RT sonrası konsolidasyon durvalumab standart yaklaşımdır Retrospektif, faz1/2 dataların erken sonuçlarına göre RT ve IT güvenli görünmektedir İmmunterapi RT Zamanlaması RT teknik IT süresi ile ilgili çalışmalar beklenmekte

TEŞEKKÜRLER

Faz2, MD Anderson 48 h evre III KHDAK Eszamanlı KT-RT-erlotinib

5 Arms Ac ve kc met eşzamanlı veya ardışık uygulamanın etkinlik ve toksitesini ve optimal rt hedef, rt zaman ve etkinliği değerlendirmek Welsh, ASTRO 2017

Grade 3 ve üzeri yan etkiler tüm grupta iyi tolere edilebilmiş, ardışık uygulama azcık daha iyi

Sequential Lung vs Liver Ardışık uygulamada AC KC e göre daha iyi PFS ve OS göstermiş Ancak Ac vs KC eş zamanlı uygulamada fark yok Welsh, ASTRO 2017

Prevalence of mutations in patients with adenocarcinoma 1. Chan, Hughes. Transl Lung Cancer Res 2014;4:36-54; 2. Cutz et al. J Thorac Oncol 2014;9:1255-63

AURA 3 trial and the risk of CNS progression We need to be rethinking our ideas about brain metastases and clinical trial entry Wu YL, JCO 2018

FLAURA trial

Luo, Oncotarget, 2015

AC ve KC metastazlarında ipi ve SBRT yi değerlendiren faz II bir çalışma

5 Arms Ac ve kc met eşzamanlı veya ardışık uygulamanın toksitesini ve optimal rt hedef, rt zaman ve etkinliği değerlendirmek

Phase I/II Trial of Ipilimumab and Hypofractionated Stereotactic Radiation Therapy in Patients with Advanced Solid Malignancies Eşzamanlı kolda 1. kür 2. günü SRS, ardışık da 2. kürden 1 hafta sonra SRS

İmmun related yanıt oranlarına bakıldığında, ac met İmmun related yanıt oranlarına bakıldığında, ac met. Larında hem eşzamanlı hemde ardışık uygulamada kc e göre daha iyiyanıt oranları elde edilmiş

Çalışmada dikkat çeken şeylerden birtanesi düşük RT dozunda kalan lezyonların kaybolması

Sonuç KC ve AC metastazlarına SBRT ile hem eşzamanlı hem de ardışık İpilumumab uygulaması kabul ediebilir toksite oranları göstermiştir AC metastazlarında SBRT ve İpilumumab, KC e göre daha etkin görünmekte! Düşük doz RT alan lezyonlarda bile yüksek yanıt oranı, ölçülebilir tüm lezyonları düşük doz RT ile tedavi etmeli miyiz?