Endometrium Kanserinde Sistematik Lenfadenektomi Tarihe mi Karışıyor? Prof. Dr. Samet Topuz İstanbul Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı 16. Ulusal Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi 9-13 Mayıs 2018 Antalya

Endometrium Kanserinde Standart Tedavi Ekstafasial histerektomi Laparatomik, vaginal, endoskopik BSO Salpenjektomi standart, ooforektomi? Peritoneral sitoloji Omentektomi (seröz histoloji) Bilateral pelvik, paraortik lenfadenektomi ?? Pecorelli S. Int J Gynaecol Obstet 2009

Sorular Lenfadenektominin komplikasyonları nelerdir? Lenf nodu (LN) tutulum oranları nelerdir? LN tutulumu ön gören kriterler nelerdir? Görüntüleme yöntemleri LN tutulumunu gösterir mi? Pelvik mi? Pelvik paraaortik mi? Lenf örneklemesi mi komplet lenfadenektomi mi? Histolojik tipin önemi var mı? İntraopereatif gros inceleme, frozen inceleme yardımcı olur mu? Sentinel lenf nodun biyopsisinin rolü nedir ?

Sistematik Lenfadenektomi Komplikasyonları Operasyon süresinde uzama Sinir ve damar yaralanması Daha çok kan kaybı Postoperatif morbidite Lenfokist, lenfödem SC. Dowdy. Gynecol Oncol 2012 K.J. Yost. Obstet Gynecol 2014

Evre I Endometrium Kanserinde Lenf Nodu tutulum oranları Tüm evrelerde %10, MI %50 altı olduğunda %5 grade 1 olduğunda dahada düşük ama MI %50 den fzla olduğunda ve hastalık grade 3 ise bu oran %34 lere kadar pelvikte %24 paraortikte çıkıyor Grade 1 yüzeyel invazyonda %3’ten , derin invazyon grade 3 tümörlerde %34 leri bulabilir.

Lenf nodu tulumunu belirleyen parametreler Histoloji Grade Myometrial invazyon Tümör boyutu Tümörün yerleşimi Lenfovasküler alan tutulumu RİSKİ Seröz, berrak hücreli veya grade 3 MI>%50 Büyük tümör (x> 2cm veya tüm kavitenin dolması) İstmik , servikal tutulum

Tümör boyutu, myometrial invazyon, LVAT, lenf nodu tutulumunu göstermede silahlarımız Görüntüleme (USG, BT, MR, PET) İntraoperatif gros kesi Frozen inceleme Sentinel lenf nodu biyopsisi

Endometrium Kanserinde Görüntüleme Endometrium kanserinde kontrastlı MR myometrial invazyon, servikal tutulum ve BT,USG ve PET den daha yararlı MR başarısı Myometrial invayonu göstermede %80-90 (57-100) Servikal invazyon (56-100) Lenf nodu tutulumu MR ve PET eşit Sentivite %91 vs %89 Spesifite %33 vs %50 Beddy P. Radiology 2002 Park JY. Gynecol Oncol 2008 Kitajima K. Eur Radiol 2009

Endometrium Kanserinde MR Myometrial invazyon Servikal tutulum Nodal tutulum %75-90 oranında tanı kesinliği

MI: İntraoperatif Gros İnceleme 2547 hastayı içeren 16 çalışmanın incelendiği metanalizde MI saptamada doğruluk oranı %87, sensitivitesi %75, spesifite %92 bulunmuş Endıometrium kansernde histerektomi sonrası piyesin açılıp incelenmesi önerilen bir şey biz rutin yapıyoruz.

Frozen İnceleme Çalışmalar özellikle düşük risk grubundaki hastalarda birbiriyle çok uyumlu değil (Egle D, Gynecol Oncol 2008, Kwon SI, Obstet Gynecol 2007) Uyumsuzluk incelemeyi yapan patologun genel patolog mu, jnekopatolog mu olmasına da bağlı 482 olguluk grade 1 endometrial karsinomda final patoloji %15 oranında grade 2, %1 oranında grade 3 ve üstü gelmiş. (Leitao MM, Gynecol Oncol 2008) 784 olguluk başka bir çalışmada bu uyumsuzluk sadece %1.3 saptanmış (Kumar S, Gynecol Oncol 2012)

Çıkarılan lenf nodu sayısı sağkalım ilişkisi 11.443 olgu Evre 1 %78, Evre 2 %10.3, Evre 3 %11 Çıkarılan lenf nodu sayısı ile sağ kalım kıyaslanmış Düşük risk grubunda (eski evre 1A, 1B, grade 1-2) Sağkalım farkı yok Orta ve yüksek risk grubunda 5 YSK farkı anlamlı LN: 1 %75 LN:6-10 %84 LN>20 %86

Paraortik Lenf Nodlarının Değerlendirilmesi Sepal 2010 Orta ve yüksek risk grubunda paraortik lenfadenektominin sağkalım katkısını gösteren çalışmalar var 671 olguluk tüm evreleri içeren hasta grubu, 325 PLND vs 346 PPALND kıyaslanmış 8 yıllık hastalıksız sağkalım (Pel+Pa vs Pel) Orta ve yüksek riskli grupta (%84 vs % 69 Düşük riskli grupta (%94 vs %93)

Düşük risk Yüksek risk OS Düşük risk Yüksek risk DFS

Pelvik negatif iken Para-aortik Pozitifliği MSK 2009 1942 endometrium kanseri, 847’sine pelvik paraaortik LA yapılmış 12 hastada (%1.2) pelvik negatif iken paraaortik pozitif bulunmuş Burada tüm hastalar var sadece grade 1 değil sadece grade 1 ele alındığındada izole paraortik metastza % 1 bulunmuş

İzole Para-aortik Rekürrens MSK 2008 1453 olguluk 13 yıllık retrospektif bir çalışma 310 grade 1 (%20), 578 grade 2 (%40), 481 grade 3 (%33) 154 (%11) hastada rekürrens 10 hastada (%6) izole paraaortik rekürrens Grade 1:0, grade 2:1, grade 3: 9 rekürrens

Örnekleme vs Komplet lenfadenektomi Komplet lenfadenektomi yapılanlar lenf örneklemesi yapılanlara veya hiç yapılmayanlara göre daha iyi sağkalıma sahip (Kilgore LC, Gynecol Oncol 1995) Bazı otörler grade 1-2 erken evre tümörlerde histerektomi BSO ya ilaveten lenf nodlarının palpasyonunu ve büyümüş olanların örneklemesini savunuyorlar (ASTEC lancet 2009 Chung JK, Gynecol Oncol 2007) Bu hastalarda sadece histerektomi BSO yapılsa bile 5 YSK’ın %90 üstünde olduğu ifade ediliyor Ancak palpasyon veya inspeksiyon pozitif nodu yakalamada hassas bir yöntem değil Pozitif lenf nodlarının sadece %10’u büyük lenf nodları (Creasman WT. Cancer 1987)

Prospektif randomize Panici 2008 10 yıllık data (1996-2006) 514 evre I hasta 264 P LND (+) vs 250 LND (-) randomize edilmiş Ortalama çıkarılan lenf nodu sayısı 30 Median takip 49 ay Lenfadenektomi grubunda erken ve geç komplikasyonlar daha sık (81 vs 34) 5 yıllık hastalıksız ve toplam sağkalım sağkalım her iki grupta aynı (DFS: %81 vs %81.7, OS: %90 vs %85)

DFS OS

Prospektif randomize Lancet 2009 ASTEC Prospektif randomize Lancet 2009 4 ülke, 85 merkezi 1408 hasta, 704 LND (-) vs 704 LND (+) randomize 37 ay median takip süresi Evre I hastalarda beş yıllık hastalıksız sağ kalım, toplam sağkalım ve ölüm oranlarında anlamlı fark yok Randomize kontrollü prtospektif bir çalışma . İngiltere, polonya, yeni Zelanda ve güney afrikada yapılıyor n. Lenfadenbektominin katkısın olmadığını gösteren prospektif randomize bir çalışma

os Ölüm oranı RFS

ASTEC ve Panici çalışmasına Yönelik Eleştiriler Preoperatif dönemde MR ve BT de şüpheli lenf nodları randomizasyondan çıkarılmış Lenfadenektomi yapılan grupta standardizasyon yok Çıkarılan lenf nodu sayısı yeterli değil %50 LN grubunda LN sayısı <=9 Pelvik LA sistematik, örnekleme karışık Paraaortik LA cerrahın tercihine bırakılmış Yüksek riskli grupta ve adjuvan tedavilerde gruplar arasında dengesiz dağılım mevcut

Sentinel lenf Nodu Biyopsisi Endometrium kanseri yönetiminde her geçen gün kullanımı artmakta ancak rutindeki yeri henüz net saptanmış değil NCCN sentinel lenf nodu uygulamalarının klinik olarak uterus ile sınırlı metastazı olmayan hastalarda düşünülebileceğini belirtiyor https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp (Accessed on June 01, 2017).

Amerika’da 500 den fazla hastanenin verileri 2017 Amerika’da 500 den fazla hastanenin verileri 2011-2015 arası 28.000 kadın endometrium ca tanısı ile opere olmuş %32.9 LA yapılmamış, %62.3 LA yapılmış %4.8 sentinel lenf nodu biyopsisi yapılmış AH %1.3, L/S H %3.4, Rob. H %7.5 2011 den 2015 sentinel lenf nodu biyopsisi kullanımı artıyor en belirgin artış robotik histerektomi grubunda Amerikadaki 500 farklı hastaneden toplamışlar verileri

2011 26 çalışmalık meta-analizlerde sentinel lenf nodu yakalama oranı %89-93 arasında, Sentinel lenf nodu biyopsisi ile lenfadenektomiyi kıyaslayan prospektif randomize çalışma yok

Endometrium kanserinde SLN alternatif bir yöntem olarak düşünülebilir 2017 55 çalışma 4915 hasta Sentinel LN saptamada toplam oranı %81, Bilateral pelvik LN saptama oranı %50 Paraortik LN saptama oranı %17 LN saptama oranı ile VKİ, tümör grade ve histoloji arasında ilişki bulunmamış İndosiyanin yeşil mavi boya ile kıyaslandığında bilateral saptama oranını artmış Servikal enjeksiyon diğer bölgelerle kıyaslandığında bilateral yakalama oranı artarken para-aortik yakalama oranını azalmış Sentinel LNM ile metstazları saptama duyarlılığı %96, ultrastaging bu duyarlılığı artırmamış Lenfadenektomi yapılanlar SNL uygulaması yapılanlarla kıyaslandığında daha çok adjuvan tedavi almışlar Endometrium kanserinde SLN alternatif bir yöntem olarak düşünülebilir İndosiyanin ile servikal uygulama daha başarılı

Düşük risk grubunda sadece SLNM Yüksek risk grubunda SLNM ve full LA 2018 İsveç 188 hastalık prospektif çalışma, servikal indosiyanin enjeksiyonu ve robotik cerrahi Düşük risk grubunda sadece SLNM Yüksek risk grubunda SLNM ve full LA Sentinel LNM bilateral yakalama oranı %96 SLN grubunda hiç komplikasyon olmamış SLN grubunda operasyon sürsi 91 dk daha kısa

Mayo Klinik lenf nodu oranları

Mayo Klinik Yaklaşım Histerektomi sonrası frozen inceleme Tümör çapı Grade Histolojik alt tip Myometrial invazyon Gros ekstrauterin yayılım

Frozen yapılamıyor ise Mayo önerisi Op öncesi histoloji, grade, Op esnasında tümör çapını değerlendir Grade 3 LN metastaz oranı %27 Grade 1-2 Tm> 2 cm ise LN (+) %11 Tm<2 cm ise LN (+) <%1 (LND yapılmayabilir)

Mayo2014 Amaç: Prospektif olarak pelvik, paraaortik ve ima üstü lenf nodu tutulum oranlarını saptamak (2004-2008) 742 hasta, %30 (228) hastaya LA yapılmamış (tm<2 cm MI<%50, grade 1-2) %70 (514) hastaya pelvik paraortik LA yapılmış Ortalama LN sayısı: pelvik 36, paraaortik 18 %17 pelvik, %12 paraaortik metastaz saptanmış Pelvik metastaz varlığında paraaortik metastaz oranı %51 Paraaortik pozitiflerin %88’nde ima üstü, %35’inde sadece ima üstü pozitif Pelvik negatif, paraortik pozitif oranı %3, bunların 2/3 ima üstü (bu grup yüksek grade ve MI>%50 olan grup) Prpspektif 4 yılı içeren bir mayo klinik çalışması

MSK ve MAYO 2016 MI<%50 grupta SLN vs selektif lenfadenektomi ( grade 3 veya tm>2 cm) toplam 1135 olgu MSK (2006-13) Mayo(2004-8) SLN PPALND n 642 (%57) 493 (%43) Pelvik LND(%) 93 58 P<00.1 Paraaortik LND (%) 14.5 50 P<0.001 Median Pelvik LN sayısı 6 34 Median Paraaortik LN sayısı 5 16 + Pelvik LN (%) 5.1 2.6 P:0.03 + Paraaortik LN (%) 0.8 1 P:0.75 3 y DFS (%) 94.6 96.8 Burada tüm gradeler var sadec MI küçük %50 olması yeterli

MSK vs Mayo MSK daha çok pelvik LN diseksiyonu oranı , daha az lenf nodu sayısı saptanmış MAYO daha çok paraaortik LND oranı, daha çok paraaortik LN sayısı Pelvik LN pozitifliğini saptamada SLN daha başarılı, paraaortikte iki yöntem biribirine eşit SLN uygulması onkolojik sonuçları olumsuz etkilememiş Endometroid, MI<%50 hastalarda SLN uygulaması sistematik lenfadenektomi yerine uygulanabilir Grade 1-2, MI<%50 ,2 cm altı tümörler net saptanabilirse herhangi bir nodal değerlendrimeye gerek yok

Mayo Historical LND cohort 2004-2008 MSK Mayo 2017 Mayo Historical LND cohort 2004-2008 MSK SLN 2006-2013 Hasta sayısı 210 202 Orta risk grubunda Evre IIIC oranı 30/107 (%28) 29/82 (%35.4) P=0.28 Yüksek risk grubunda IIIC oranı 20/103 (%19.4) 26/124 (%21.7) P=0.68 Orta risk grubunda paraaortik LN(+) 20/96 (%20.8) 3/28 (%10.7) P=0.23 Yüksek risk grubu Paraaortik LN (+) 13/82 (%15.9) 10/56 (%17.9) P=0.76 Orta risk endometrioid histoloji any grade mı>%50 Yüksek risk grubu nonendometroid

Evre I olduğu düşünülen endometrium kanserinde lenfadenektominin ölüm ya da rekürrens riskini azalttığına dair kanıt yok

Avrupa Medikal onkoloj, radyayon okolojsi ve jinekolojik onkoloji derneklerin,n ortak önerisi endometrium kanseri konusunda 40 lider uzmanın11-14 aralık 2014 te milanoda aldıları ortak konsensüs kararı. 12 soru sorulmuş. Sorulardan birsi endometrium kanserinde lenfadenektominin yeri ve genişliği ne olmalıdır sorusu imiş.

ESMO,ESGO, ESTRO Kılavuz Klinik evre 1 grade 1-2 tümörlerde lenf nodu diseksiyonu değerlendirilecekse şu üç seçenekten en az biri kullanılmalıdır. Tecrübeli birisi tarafından yapılan ultrasonografi, MR veya intraoperatif patolojik değerlendirme (öneri A, kanıt IV) Diğer görüntüleme yöntemleri (torasik, abdominal pelvik BT, MR, PET veya usg) ovaryen, nodal peritoneal veya metastatik hastalığın değerlendirilmesinde düşünülmelidir (öneri C, kanıt IV) Lenfadeneketomi yapılacaksa pelvik ve renal ven düzeyine kadar paraortik lenf nodlarının sistematik diseksiyonu düşünülmelidir (Öneri B, kanıt IV)

Sentinel lenf nodu diseksiyonu hala deneysel olup geniş seriler bunun uygun olabileceğini önermektedir. SLND küçük metastatik lenf nodlarının ve izole tümör hücrelerinin tespitini artırmaktadır. Yinede bu bulguların önemi net değildir. (öneri D kanıt IV) Lenfadenektomi evrelemenin bir parçasıdır ve adjuvan tedavi seçimini belirler (kanıt B, Öneri III) Daha önce tam bir evreleme yapılmamış yüksek riskli hastalarda adjuvan tedaviyi belirlemek için lenfadenektomi yapılmalıdır (Öneri C, kanıt V)

DÜŞÜK RİSK ORTA RİSK YÜKSEK RİSK Endometrioid, grade 1-2, MI<%50 LND önerilmiyor ORTA RİSK MI>%50 veya grade 3, MI<%50 Surviye katkısı? LND düşünülebilir YÜKSEK RİSK Mı>%50 Ve grade 3 LND yapılmalıdır

Türk Jinekolojk Onkoloji Derneği Kılavuzu (2018) Endometroid grade 1-2 hastalarda, piyesin frozen incelemeye gönderilmesi ve ekstrauterin yayılım için risk faktörlerine göre lenf nodu yapılıp yapılmamasına karar verilmesi SLN uygulaması eksplorasyonda gros ekstrauterin hastalığı olmayanlarda kullanılabilir. Tedavi algoritması olarak son zamanlarda öne çıkmakla beraber kurumsal tecrübesi olan merkezlerde uygulanmalıdır. Non endometroid ve grade 3 hastalarda komplet pelvik paraortik lenfadenektomi yapılmalıdır

Özet Düşük riskli grupta, endometroid histoloji, grade 1-2, MI<%50 olduğunda lenfadenektomi yapılmasına gerek yoktur (frozen uyumu yüksek merkezlerde) Sentinel lenf nodu uygulaması ekstrauterin hastalığı olmayan deneyimli merkezlerde yapılabilir Orta riskli grupta grade 3 veya MI>%50 LND diseksiyonu yapılmasında yarar vardır Yüksek riskli grupta, non endometroid, grade 3, MI>%50 hastalarda komplet pelvik paraortik lenfadenektomi yapılmalıdır Paraortik lenfadenektomi yapılacaksa sınır renal ven hizasına kadar olmalıdır

İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ BÖLÜNEMEZ