İnhalasyon Anestezikleri Farmakokinetik&Farmakodinamik Dr. Bülent Serhan Yurtlu ZKÜ Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD

HAZIRLIK Anesthesia (Miller) s. 15-377 Clinical Anesthesia (Barash) Clinical Anesthesiology (Morgan) s. 127-178 Anesthesic Physiology and Pharmacology (McCaughey) s. 101-207 The Pharmacology of Inhaled Anesthetics (Eger II) s. 21-205

HAZIRLIK Ted Eger Edmond I. Eger II

Farmakokinetik Farmakodinamik Doz kan konsantrasyonu reseptör nokta konsantrasyonu Farmakodinamik Reseptör nokta konsantrasyonu farmakolojik yanıt klinik yanıt, terapötik sonuç

Kısaca.. Farmakokinetik, hastanın ilaç üzerindeki etkisi Farmakodinamik, ilacın hasta üzerine olan etkileri

Neden farmakokinetik bilelim? Cerrahi için doğru konsantrasyon “yeterli fakat aşırı olmayan” anestezikle sağlanır Modern anestezi yöntemleriyle beyinde cerrahi uyaran için yeterli anestetik ilaç konsantrasyonunu oluşturan ve idameyi sağlayan, ancak hızla düzelmeye olanak veren anestetik ajanlar ve teknikler halen geliştirilmekte Hastaya verilen Beyin, kalp, kas dokularında oluşan konsantrasyon “arasındaki ilişkiyi etkileyen faktörler”i bilmek optimal anestezinin sürdürülmesini sağlar

İnhalasyon ajanlarının yolculuğu

Farmakokinetik İlacın alınım dağılım eliminasyon İntravenöz ve sublingual uygulanan tüm ilaçlar gibi inhalasyon anestezikleri de ilk-geçiş eliminasyonuna uğramaz

Alınım Bir inhalasyon anesteziğinin uygulanan ve beyin parsiyel basıncı arasındaki ilişkiyi belirleyen en önemli faktörler İnspire edilen konsantrasyon (Fi) Alveolar konsantrasyon (Fa) Fa tüm dokulardaki konsantrasyonu etkiler

Alınım Ventilasyonun Etkisi

Alınım Ventilasyonun Etkisi Anestezik ilaçların çözünürlüğü oksijenin çözünürlüğünden çok daha fazladır Anestezik ilaçların çözünürlüğü oksijenin çözünürlüğünden çok daha fazladır İnhalasyon anesteziğinin akciğerden alınımı Fa-Fi eşitlenmesini geciktirir

Alınım, Fa/Fi oranı Anesteziğin ventilasyonla uygulanması ve alınımla uzaklaştırılması Fa/Fi oranını belirler Örneğin; Eğer anestezik moleküllerin 1/3 ‘ü alınırsa Fa/Fi oranı 0.67 olur

Formül sevenlere: (λ) çözünürlük (Q) kardiyak output Anestezik Alınım = [(λ) × (Q) × (PA − PV)] (λ) çözünürlük (Q) kardiyak output (PA - PV) alveoler-venöz parsiyel basınç farkı Yani; Bir anestezik gazın alınımı o gazın çözünürlüğü, kardiyak output ve alvelo-venöz basınç gradiyenti ile doğru orantılıdır

Klinik Yansıma Anestezik Alınım = [(λ) × (Q) × (PA − PV)] Çözünürlüğü düşük olan ilaçta Fa/Fi oranı hızlı yükselir ve indüksiyon hızlanır (Q) Kardiyak outputu düşük olanda indüksiyon yavaş olur (PA − PV) Fark küçük ise (anestezi idamesi) alınım azdır

Partisyon katsayıları

Kan-gaz partisyon katsayısı Yüksek kan-gaz partisyon katsayısı olan ilaç kana daha çok geçer, Fa/Fi oranı düşer ve dolayısıyla Fa/Fi oranı ile kan, diğer dokular (beyin) denge oluşumu gecikir, indüksiyon yavaşlar Tersi durumda denge daha hızlı oluşur (Desfluran; anestezik dozun klinik gereksinimlere göre hızlı adaptasyon) Bu farklılığın önemi ilaçlar farklı konsantrasyonlarda uyguladığında azalır [örneğin % 8 sevofluran (4.3 MAK), % 5 halotanla (6.7 MAK) aynı hızda indüksiyon sağlar]

Alınım Kardiyak Output’un Etkisi Kardiyak outputun iki katına çıkması alınımı ve dokularda basınçların eşitlenme hızını da iki katına çıkarır Ancak anestezi indüksiyonu 2 kat hızlanmaz, çünkü Fa/Fi oranı azalır

Alınım (PA-PV) Alveolo-venöz gradiyentin etkisi Anesteziğin venöz basıncını belirleyen faktörler Doku çözünürlüğü (doku-kan partisyon katsayısı) Dokunun kan akımı Anesteziğin arteryel/doku parsiyel basınç farkı

Alınım hızı Ventilasyon, çözünürlük ve lokal kan akımına bağlıdır. Diğer faktörler sabit olduğunda anestetik ilacın çözünürlüğü alınım hızını belirler

N2O Konsantrasyon ve 2. Gaz etkisi

Dağılım

Dağılım

Alınım-dağılım Doku Grupları: Üç doku grubu vücutta anestezikleri depolar Damardan zengin grup : Beyin kalp karaciğer böbrek endokrin organlar vb 4-8 dk içinde doygunluğa ulaşır Kas grubu : Kas ve cilt 2-4 saatte doygunluğa ulaşır Yağ grubu : N2O için 70-80 dk, Sevofloran için 30 saat Damardan fakir grup : kemik, kartilaj, ligamanlar vb. alım yok

Alınım-dağılım-eliminasyon Alveolar gazın artış ve düşüşü hızı diğer dokulardan önce tamamlanır

Alınım hızı Ventilasyon, çözünürlük ve lokal kan akımına bağlıdır. Diğer faktörler sabit olduğunda anestetik ilacın çözünürlüğü alınım hızını belirler

Alınımı etkileyen diğer faktör: irritasyon

Opioid premedikasyonu irritasyonu azaltır

Çözünürlük eliminasyon hızını belirler

Klinik yansıma: Günübirlik anestezi

Klinik yansıma: Uzun anestezi süresi

Klinik yansıma: Obesite cerrahisi

Klinik yansıma: Obes hasta

Düşük akımlı anestezi

İnhalasyon anestezikleri: Farmakodinamik İlk anestezi deneyiminden 150 yıl geçti… Halen pek fazla bilmiyoruz... En iyisi size bildiklerimizi söyleyelim…

Eter anestezisi, klinik işaretler

İnhalasyon anestezikleri Ortak farmakodinamik özellikler Başlangıçta bir eksitasyon dönemi Daha yüksek dozlarda bilinç kaybı Daha da yüksek dozda ağrılı uyarana yanıtın baskılanması Doz arttıkça miyokardiyal depresyon, vasodilatasyon Kan basıncında düşüş Çok yüksek dozlarda ventilasyonun baskılanması

MAK Anestezik potensi gösteren çok yaygın bir ölçüt “Hastaların %50’sinde ağrılı uyarana amaçlı bir yanıtı önleyen durağan/sabit halde ekspire edilen gaz konsantrasyonu” Steven Schafer

ED50, ED95 1 MAK = ED50 1.2-1.3 MAK = ED95 1 MAK sevofloran + 0.5 MAK N2O = ?

İnhalasyon anestezikleri Ortak farmakodinamik özellikleri Increasing Anesthetic Depth MAC Fraction

İmmobilizasyon spinal bir etkidir Anestetik etkinin “yerini” biliyoruz ancak “nasıl” olduğunu bilmiyoruz

Moleküler düzeyde etki noktası bilinmemektedir

Farklı anestezikler farklı reseptörleri etkiler Ted Eger

Etki Mekanizması Lipid Teorisi Kritik volüm teorisi Protein Teorisi 5 Angström Teorisi Reseptör Teorisi Additif etki teorisi

Lipid teorisi Overton-Meyer Hipotezi (1901) Bir anesteziğin potensi yağda erirliliği ile doğru orantılıdır O halde anestezik etki noktası lipid membranlar üzerinden olmalıdır

Kritik volüm teorisi Nöron membranlarında hidrofobik sahalar mevcuttur. Bu noktalara anestezik ajanın bağlanması membran volümünün kritik bir noktayı aşarak membran fonksiyonlarının değişmesine neden olur….

Protein teorisi Tüm anestezik maddeler lipofilik değildir, hidrofilik afinite gösteren anestezik maddelerde mevcuttur. Anestezik maddeler nöronların lipid yapısında gömülü olan proteinlerin konfigürasyonunu değiştir, iyon kanalları aktive olur ….

Additif etkileşimler Ted Eger

Sonuç Yıllarca anestezik etkinin protein bazlı mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştiği düşünüldü ve iyon kanalları üzerine odaklanıldı Tek başına hiçbir iyon kanalı inhalasyon anesteziklerinin etkisini açıklayamamakta Proteinler üzerinde birden çok ve karmaşık etkilerin anestezik etkiden sorumlu olabileceği öne sürülmekte Anestetik ajanlar arasındaki GÜÇLÜ ADDİTİF ETKİ inhalasyon anesteziklerinin etkisinin tek bir noktadan olduğunu düşünmemize neden olmaktadır