HPV Papillomaviridae ailesinin üyesidir Hücre büyümesini destekleyen proteinleri kodlarlar Permissif hücrelerde; litik viral enfeksiyon Nonpermissif hücrelerde; -abortif -persistan -latent -onkojenik dönüşüm

Genel özellikler Hücresel DNA sentezini stimüle eder Sınırlı konak dağılımı ve doku tropizmi vardır Özellikle servikal kanser olmak üzere önemli insan kanseri nedenidir Viral onkoproteinleri hücresel tümör baskılayıcı genler ile etkileşime girer

Viral Yapı L1 genine göre yaklaşık 200 farklı tipi idantifiye edilmiştir Bu tipler A’dan P’ye kadar 16 grup içerisinde sınıflandırılmışlardır HPV tipleri ayrıca duyarlı dokular temelinde -kutanöz HPV (HPV tip 1, 2, 3 ve 4 gibi) ve -mukozal HPV (6, 11, 16 ve 18 gibi) olarak iki gruba ayrılabilir

Mukozal HPV’lar içerisinde servikal kanserle ilişkili olanlar vardır Yüksek riskliler: 16, 18 Orta riskliler: 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58 Düşük riskliler: 6, 11, 42, 43, 44 *Malign transformasyon sadece viral DNA konak hücre genomuna entegre olduğunda gerçekleşir

Viral Yapı 55 nm çapında Zarf: Yok Kapsid: İkozahedral simetrili, 72 kapsomerden oluşur. İki yapısal proteinden meydana gelmektedir (L1 ve L2) Genom: Çift iplikçikli DNA (8000 baz çifti içerir)

HPV genomu Erken (early, E) ve geç (late, L) proteinleri kodlar Virusun erken veya yapısal olmayan proteinleri virusa bağlı olarak 7 ya da 8 (E1’den E8’e) tanedir Geç veya yapısal proteinleri olan L1 ve L2 proteinleri ise majör ve minör kapsid proteinleridir ve replikasyonun geç aşamasında sentezlenirler

Viral proteinlerden E1 proteini, viral DNA replikasyonunu destekler. Helikaz aktivitesine sahiptir E2 proteini DNA’ya bağlıdır. E1’e yardım eder. Viral mRNA sentezini aktive eder E4 hücresel sitokeratinlerle etkileşime girerek HPV ile ilişkili morfolojik değişikliklere (koilositoz, uçurtma hücresi vb) neden olur E5’in invitro olarak hücre bölünmesini etkileyen bir onkogen görevi yaptığı izlenmiştir. Ancak bunun insan kanserlerindeki rolü açık değildir

Hücresel transformasyondan asıl sorumlu iki viral protein ise E6 ve E7’dir E6’nın hücresel tümör baskılayıcı protein p53 ile kompleks oluşturarak yıkımına neden olduğu, E7’nin ise hücre bölünmesi kontrolünde görev alan retinoblastoma benzeri proteinlerden p105 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir

Replikasyon L1 proteini viral attachment proteindir ve hücre yüzeyindeki integrinlere bağlanarak replikasyonu başlatır Virus bazal tabakaya deri üzerindeki çatlaklardan ulaşır Virusun erken genleri hücre büyümesini uyarmakta, bu da hücre bölündüğü sırada konak hücre DNA polimerazı ile viral genomun replikasyonunu kolaylaştırmaktadır

Replikasyon hücre çekirdeğinde olur Virus replikasyonunu; Epitelyum hücresi içerisinde onun farklılaşma döngüsüne uygun olarak tamamlar Deri ve mukozaların farklı tabaka ya da tiplerinde eksprese olan nükleer faktörler, farklı viral genlerin transkripsiyonlarını arttırırlar

Yapısal proteinleri kodlayan geç genler, sadece farklılaşmasını tamamlayan en üst tabakada eksprese olurlar ve nükleusta virus parçaları bir araya gelir (assemble) Enfekte deri hücreleri matürasyonlarını tamamlayıp yüzeye doğru yol alırken, virus maturasyonunu tamamlar ve üst tabakanın ölü hücreleri ile birlikte ayrılır

Virusla indüklenen hücre sayısı artışı bazal hücre tabakası, stratum spinosum ve stratum granulosum’da kalınlaşmaya yol açar (siğil, kondilom ya da papillom oluşumuyla sonuçlanır)

Virusun replikasyon döngüsü oldukça yavaştır İnsanlarda enfeksiyonun oluşması ile belirtilerin görülmesi arasında haftalar-aylar vardır Bir siğilin oluşumu için gereken süre genellikle 3-4 aydır. Viral enfeksiyon lokal olarak kalmaktadır ve genellikle kendiliğinden kaybolabilir ancak tekrarlayabilir

HPV onkojenik potansiyeli olan bir virustur Viral DNA benign ve malign tümörlerde, özellikle de mukozal papillomalarda saptanmıştır HPV 16 ve 18 servikal papillomalara ve displaziye neden olmakta ve servikal kanser gelişimini başlatabilmektedir Servikal karsinomaların en az %85’i entegre HPV DNA içermektedir Malign transformasyon sadece viral DNA konak hücre genomuna entegre olduğunda gerçekleşir

Entegrasyonu kolaylaştırmaya yönelik olarak, sirküler genomun E1 ya da E2 genlerinden kırılması, sıklıkla bu genlerin inaktivasyonuna ve bu da E5-E6-E7 genlerini de içeren diğer HPV genlerinin ekspresyonunu engellemeden, viral replikasyonun durmasına neden olmaktadır Entegrasyon sırasında normalde viral onkogenleri inaktive eden E2 ORF’nin yapısı bozulur ve viral onkoproteinler olan E6 ve E7 aktive olur

HPV 16 ve 18’in E6 ve E7 proteinleri, onkogenler olarak tanımlanmışlardır E6 proteini p53 proteinine bağlanır ve onu parçalanma için hedef haline dönüştürür. E7, p105RB’ye bağlanır ve proteini inaktive eder

. Hücre büyümesi üzerinde bu baskılayıcı unsurlar olmadığında, hücreler mutasyona, kromozomal aberasyonlara, kofaktör mekanizmalarının etkisine daha duyarlı hale gelmekte ve böylece kansere dönüşmektedir

Bulaş Deri ya da mukozadaki çatlaklardan doğrudan temasla (direkt temas veya kontamine eşyalarla temas-eşya yüzeyleri, banyo zeminleri, havlular vb) Cinsel temas Bebeğin doğum kanalından geçişi esnasında kazanılmaktadır HPV inaktivasyona direnç göstermekte ve mobilya yüzeyleri, banyo zeminleri ve havlular gibi cansız nesnelerle bulaşabilmektedir. Asemptomatik taşıyıcılık bulaşı kolaylaştırabilmektedir

HPV enfeksiyonu ve kanser gelişimi için risk faktörleri Çok sayıda cinsel partner (ve partnerinin şimdiki ve geçmişteki partner sayısı) İmmünsupresyon varlığı Sigara içiciliği Servikal kansere ait aile hikayesi

Enfeksiyon deri ve mukozal yüzeylerde: Deri siğilleri Plantar siğiller Anogenital siğiller Genital-oral-konjonktival papillomalar Laringeal papillomalar Servikal kanserler başta olmak üzere; serviks, vulva, penis ve anüs bölgesindeki kanserler ile baş ve boyun kanserleri Siğilin gelişmesi genellikle 3-4 ay sürer. Viral enfeksiyon lokaldir ve genellikle spontan olarak geriler ancak tekrarlayabilir.

Servikal displazi ve neoplaziler: HPV enfeksiyonuna sitolojik değişiklik ile karar veriler Papanicolaou boyalı servikal smear testinde (Pap-smear) koilosit görülmesi ile Yüksek riskli HPV tipleri ile enfekte kadın genital sisteminde intraepitelial servikal neoplazi ve kanser gelişme riski vardır

Servikal displazi ve neoplaziler Işık mikroskobuyla saptanan ilk neoplazik değişiklikler: Displazi Hafif displazilerin yaklaşık %40-70’i spontan geriler İlerieyici hücresel değişiklikler: Hafif (cervical intraepitelial neoplasia-CIN I) ya da orta (CIN II) düzeyde olabilir Sonrasında ciddi neoplazi ve carcinoma in situ aşamaları gelir Tüm aşamalar 1-4 yıl sürer Yıllık rutin pap-smear taraması erken tanı şansı verir

Kanser Servikal kanserler: Genellikle ilerleyinceye kadar semptom vermezler ve çok ciddi kanserler olup tedavisi de zordur Bu nedenle, kadınlarda serviks kanseri için düzenli tarama yapılması önemlidir Tarama testleri sayesinde hastalığa neden olan hücresel değişiklikler erken aşamada saptanarak henüz  kanser gelişmeden erken aşamada tedavi edilebilir

En yaygın görülen HPV enfeksiyonu genitoüriner sistem enfeksiyonlarıdır Servikal kanserlerin %99, anal kanserlerin %80’den fazlası HPV ile ilişkilidir İnvaziv servikal kanserlerin yaklaşık %70’inde HPV tip 16 ya da 18; genital siğillerin ise yaklaşık %90’ında HPV tip 6 ya da 11 izole edilmektedir Orofaringeal kanserler, baş ve boyun squamous hücreleri karsinomaları da özellikle tip 16 olmak üzere HPV ile bağlantılıdır

Klinik ve Epidemiyoloji Erkeklerde HPV genital enfeksiyonları subkliniktir, herhangi bir bulgu vermediğinden taşıyıcı olurlar Anogenital bölge siğilleri genellikle düşük kanser riskli HPV tipleri olan 6 ve 11 ile oluşur Tip 6 ve 11 çocuklarda görülen laringeal papillomaların da nedenidir Klinik ve Epidemiyoloji

Tanı Servikal kanser tanısı için: Papanicolaou (Pap) smear (Dr. Papanicolau tarafından ortaya atılan bu yöntem kısaca Pap smear olarak bilinmektedir) Morfolojisi değişmiş prekanseröz hücresel değişikliklerin saptanmasını sağlayan sitolojik test servikal smear örneklerinin papanikolau boyasıyla boyanmasıyla koilositosis (yuvarlaklaşmış olan ve gruplar oluşturan koilositotik (vakuollü sitoplazma) yassı hücreli epitelyal hücrelerin varlığı) görülmesidir

30 yaş üzerindeki kadınlarda pap smear yapılması ve herhangi bir patoloji tespit edilmeyenlerin ise belli aralıklarla kontrollerinin yapılması tavsiye edilmektedir Ancak duyarlılığı düşük olduğundan kesin tanı için immunolojik veya nükleik asit tanı yöntemleri kullanılmaktadır

HPV mikrobiyolojik tanı Standart hücre kültürü sistemlerinde üretilememektedir. Bu nedenle tanıda hücre kültürlerinin kullanılmasının bir yararı yoktur HPV için serolojik tanı oldukça güçtür (yaklaşık 200 serotip) Doku ve sürüntü örneklerinde antiserumlar kullanılarak kapsit antijeni tespit edilebilmekte fakat; güvenilir değildir

Geçirilmiş veya geçirilmekte olan HPV enfeksiyonunun tanısında güvenilir bir serolojik test olmaması ve virus izolasyonunun yapılamaması nedeni ile kesin tanı HPV DNA’sının örnekte gösterilmesine dayanmaktadır Bu amaçla sıklıkla polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılır

Tedavi, önleme ve kontrol Serviks kanserinden korunma yolları: -HPV aşısı (2 çeşit HPV aşısı geliştirilmiştir) -Servikal sitolojik takip (Papanicolau) -Sigara bırakma -Risk faktörleri konusunda toplumun bilinçlendirilmesi

Günümüzde siğillerin bulaşmasını önlemenin en iyi yolu; enfekte doku ile temastan sakınmaktır Kondom kullanımı gibi uygun önlemler HPV’un cinsel yolla bulaşmasını önleyebilir